(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret

Transkript

1 (12) PATET (19) (11) (13) B1 RGE (51) Int Cl. C07D 231/12 ( ) A61K 31/41 ( ) A61K 31/415 ( ) A61K 31/4164 ( ) A61K 31/4188 ( ) A61K 31/421 ( ) A61K 31/4245 ( ) A61K 31/426 ( ) A61K 31/427 ( ) A61K 31/429 ( ) m flere Patentstyret (21) øknadsnr (86) Int.inng.dag og søknadsnr PCT/EP02/14839 (22) Inng.dag (85) Videreføringsdag (24) Løpedag (30) Prioritet , EP, (41) Alm.tilgj (45) Meddelt (73) Innehaver Tibotec Pharmaceuticals Ltd, Eastgate Village, Little Island CUTY CRK, IE (72) ppfinner Wim Gaston Verschueren, De Wittestraat 5, 2600 BERCEM, BE andrine Marie elene Vendeville, quare Marguerite 14 - Boîte 18, 1000 BRUEL, BE Abdellah Tahri, Rue Maurice Albert Raskin 30, 1070 ADERLECT, BE Montserrat Erra olà, C/Mare de Déu de la alut 2, VIC, E (74) Fullmektig slo Patentkontor A, Postboks 7007 Majorstua, 0306 L (54) Benevnelse Bredspektrede heterocyklisk substituerte fenylinneholdende sulfonamid-ivproteaseinhibitorer (56) Anførte publikasjoner Ingen (57) ammendrag Forbindelser med formel, -oksider, salter, stereoisomere former, racemiske blandinger, prodroger, estere og metabolitter derav, hvor aryl er en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og som valgfritt kan være substituert på (i) ett eller flere karbonatomer med C l-6 -alkyl, halogen, hydroksy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, amino, nitro, cyano, halogen-c 1-6 -alkyl, karboksyl, C 3-7 -cykloalkyl som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, - (R 7a ) n -M-R 7b, et 1 og et 2 ; hvor de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra R 5 og -A-R 6 ; og på (ii) et nitrogenatom, hvis et slikt foreligger, med hydroksy eller -A-R 6. Videre beskrives anvendelse av disse forbindelser som bredspektrede IV-proteaseinhibitorer, fremgangsmåter ved deres fremstilling samt farmasøytiske sammensetninger og diagnostiske sett som inneholder dem. gså beskrevet er kombinasjoner derav med et annet anti-retroviralt middel, og deres anvendelse i assayer som referanseforbindelser eller som

2 1 Foreliggende oppfinnelse vedrører slike heterocykliske substituerte fenylholdige sulfonamider som er angitt i krav 1, hvilke forbindelser er asparaginproteaseinhibitorer, spesielt bredspektrede IV-protease-inhibitorer. Det er også beskrevet farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike forbindelser som angitt i krav 7, 8 og 14. ppfinnelsen vedrører dessuten anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter som er virksomme mot retrovirus som angitt i krav Viruset som forårsaker pådratt immunsviktsyndrom (acquired immunodeficiency syndrom, AID) er kjent under forskjellige navn, omfattende T-lymfocyttvirus III (TLV-III) eller lymfadenopati-assosiert virus (LAV) eller AID-relatert virus (ARV) eller humant immunsviktvirus (IV). Forskjellige familier er blitt identifisert, så som IV-1 og IV-2. I det følgende bruker man begrepet IV til å generisk betegne disse vira. 2 Én av de kritiske baner i en tretroviral livssyklus er prosesseringen av polyproteinforløpere med asparaginprotease. I tilfellet av IV-virus, prosesseres gag-pol-proteinet av IV-protease. Det er nødvendig at asparaginproteaset prosesserer forløperpolyproteinene riktig, for at det skal være mulig å sette sammen smittelige virioner, hvilket gjør asparaginproteaset til et attraktivt mål for antiviral terapi. pesielt for IV-behandling, er IV-protease et attraktivt mål IV-proteaseinhibitorer (PI'er) administreres vanligvis til AID-pasienter i kombinasjon med andre anti-iv-forbindelser så som f.eks. nukleoside revers transkriptase-inhibitorer (RTI'er), ikke-nukleoside revers transkriptase-inhibitorer (RTI'er), nukleotide revers transkriptase-inhibitorer (trti'er) eller andre proteaseinhibitorer. Til tross for at disse antiretrovirale midler er meget nyttige, har de en felles begrensning, nemlig at de tilsiktede enzymer i IV-virus har evnen til å mutere på en slik måte at de

3 2 kjente legemidler blir mindre virksomme, eller helt uvirksomme, mot disse mutante IV-vira. Eller med andre ord skaper IV-virus en stadig økende resistens mot de tilgjengelige legemidler. 1 Retrovirusers, og spesielt IV-virusets, resistens mot inhibitorer er en hovedårsak til terapisvikt. For eksempel reagerer halvparten av pasientene som mottar anti-iv-kombinasjonsterapi, ikke med full styrke på behandlingen, hovedsaklig på grunn av at viruset er resistent mot ett eller flere av legemidlene som brukes. Videre er det blitt vist at resistent virus overføres til nylig smittede individer, hvilket begrenser terapiopsjonene for disse legemiddelnaive individer sterkt. Derfor finnes det et behov innen faget for nye forbindelser for retrovirusterapi, nærmere bestemt for AID-terapi. Behoved innen faget er spesielt akutt for forbindelser som ikke bare er aktive mot villtype IV-virus, men også mot de stadig vanligere resistente IV-vira Kjente antiretrovirale midler, som ofte administreres i en kombinasjonsterapikur, vil etterhvert forårsake resistens slik det ble nevnt ovenfor. Dette kan ofte tvinge legen til å heve plasmanivået av de aktive legemidler for at disse antiretrovirale midler skal kunne gjenvinne sin virksomhet mot de muterte IV-vira. Konsekvensene av dette er en sterkt uønskelig heving av pilleinntaket. eving av plasmanivåene kan også føre til en hevet fare for at pasienten ikke holder seg til den foreskrevne terapi. Dermed er det ikke bare viktig å ha forbindelser som oppviser aktivitet mot et bredt felt av IV-mutanter, men det er også viktig at det er liten eller ingen forskjell i forholdet mellom aktiviteten mot mutant IV-virus og aktiviteten mot villtype IV-virus (også definert som fold-resistens eller FR) over et bredt område av mutante IV-stammer. Dermed kan en pasient holdes på samme kombinasjonsterapikur over et lengre tidsrom ettersom det er større sjanse for at et mutant IV-virus vil være følsomt for de aktive ingredienser.

4 3 Det å finne forbindelser med høy potens mot villtypen og mot et bredt utvalg av mutanter, er også viktig fordi pilleinntaket kan nedsettes hvis de terapeutiske nivåer holdes på et minimum. Én måte å senke dette pilleinntak er å finne anti-iv-forbindelser med god biotilgjengelighet, dvs. en gunstig farmakokinetisk og metabolsk profil, slik at den daglige dose kan minimeres, og dermed også antallet piller som må inntas. Et annet viktig kjennetegn av en god anti-iv-forbindelse er at inhibitorens plasmaproteinbinding har minimal eller ingen virkning på dens potens. 1 Det finnes dermed et sterkt medisinsk behov for proteaseinhibitorer som kan bekjempe et bredt spektrum av mutants av IV-virus, med liten variasjon av fold-resistens, som har god biotilgjengelighet og hvis potens endres lite eller ikke i det hele tatt som en følge av plasmaproteinbinding. Videre finnes det et fortsatt behov for forbindelser som har en forbedret terapeutisk indeks. Frem til nå markedsføres flere proteaseinhibitorer, eller er under utvikling. Én bestemt kjernestruktur (avbildet nedenfor) er blitt beskrevet i et antall publikasjoner, så som W 95/06030, W 96/22287, W 96/28418, W 96/28463, W 96/28464, W 96/28465 og W 97/ Forbindelsene som beskrives der, sies å være retrovirale proteaseinhibitorer. 2 W 99/67254 beskriver 4-substituerte-fenylsulfonamider som har evnen til å inhibere multilegemiddelresistente retrovirale proteaser.

5 4 R JP og W 96/33184 beskriver også substituerte fenylsulfonamider som inhibitorer av IV-protease. verraskende har de heterocykliske substituerte fenylholdige sulfonamider ifølge foreliggende oppfinnelse vist seg å ha en gunstig farmakologisk og farmakokinetisk profil. De er ikke bare aktive mot villtype IV-virus, men de viser også en bredspektret aktivitet mot forskjellige mutante IV-vira som oppviser resistens mot kjente proteaseinhibitorer. Foreliggende oppfinnelse vedrører heterocykliske substituerte fenylholdige IV-protease-inhibitorer med formel R 3 L R 1 R 2 R 4 aryl (I) 1 et -oksid, et salt, en stereoisomer form, eller en racemisk blanding derav hvor R 1 er fenyl eventuelt substituert med C 1 -C 6 -alkyl og halogen, tiazolyl eller heksahydrofurofenyl, R 2 er hydrogen; L er -C(=)-, --C(=)-, -R 8 -C(=)-, --C 1-6 -alkandiyl- C(=)-, -R 8 -C 1-6 -alkandiyl-c(=)-, -(=) 2 - eller --(=) 2 -; R 3 er fenyl-c 1-4 -alkyl;

6 5 R 4 er C 1-6 -alkyl; 1 aryl er en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus valgt blant tiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksadiazolyl, imidazotiazolyl, tetrazolyl, benzodioksolyl, pyridyl, eller triazinyl og som valgfritt kan være substituerte på (i) et karbonatom med: C 1-6 -alkylamino, amino, C 1 -C 6 -alkanoylamino, di-c 1 -C 6 -alkanoylamino-c 1 -C 6 -alkanoylamino, halogen, C 2 -C 7 -alkenylamino, C 1 -C 6 -alkyl, karboksy-c 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksykarbonyl-c 1 -C 6 -alkyl, pyridylamino, pyrrolidinyl- C 1 -C 6 -alkanoylamino, fenylamino (eventuelt substituert med C 1 -C 6 -alkoksy eller halogen), fenyl (eventuelt substituert med C 1 -C 6 -alkoksy, 2, C eller halogen), heksahydrofurofuryl-oksykarbonylamino, furyl, fenyl-c 1 -C 4 -alkoksy-c 1 -C 4 -alkyl, benzodioksolyl, tienyl, isoksazolyl (eventuelt substituert med C 2 -C 7 -alkanoyloksy på alkylkjeden); hvor de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra -A-R 6 ; og på (ii) et nitrogenatom, hvis et slikt foreligger, med hydroksy eller A-R 6 ; A er C 1-6 -alkandiyl; R 6 er hydrogen, C 1-6 -alkoksykarbonyl eller fenyl år begrepet "substituert" brukes for å definere forbindelsene med formel (I), skal dette bety at ett eller flere hydrogenatomer på atomet som det vises til i uttrykket som inneholder "substituert", er erstattet med et element valgt fra den angitte gruppe, forutsatt at det oppgitte atoms normale valens ikke overskris, og at substitusjonen fører til en kjemisk stabil forbindelse, dvs. en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolasjon i en nyttig renhetsgrad fra en reaksjonsblanding, samt formulering til et terapeutisk middel. Anvendt heri er begrepet "halogen" som en gruppe eller en del av en gruppe generisk for fluor, klor, brom eller jod.

7 6 Begrepet "C 1-4 -alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, 2-metyl-propyl og lignende. Begrepet "C 1-6 -alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer så som gruppene som defineres for C 1-4 -alkyl og pentyl, heksyl, 2- metylbutyl, 3-metylpentyl og lignende. 1 Begrepet "C 1-8 -alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 8 karbonatomer, så som de som defineres for C 1-6 -alkyl og heptyl, oktyl, 2-metylhetyl, 3-etylheksyl og lignende. Begrepet "C 1-6 -alkandiyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer så som for eksempel metylen, etan-1,2-diyl, propan- 1,3-diyl, propan-1,2-diyl, butan-1,4-diyl, pentan-1,5-diyl, heksan-1,6-diyl, 2-metylbutan-1,4-diyl, 3-metylpentan-1,5- diyl og lignende. 2 Begrepet "C 1-8 -alkandiyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 8 karbonatomer så som de som defineres for C 1-6 -alkandiyl og 2-etylheksan-1,6-diyl, 3-metylheptan-1,7-diyl og lignende. 30 Begrepet "C 2-6 -alkenyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder minst én dobbeltbinding, så som for eksempel etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende.

8 7 Begrepet "C 2-6 -alkynyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer som inneholder minst én trippeltbinding så som for eksempel etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende. Begrepet "C 3-7 -cykloalkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl Begrepet "aryl" som en gruppe eller en del av en gruppe skal omfatte mono-, bi-, og tricykliske aromatiske karbocykluser så som fenyl og naftyl, som begge valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy, halogen, hydroksy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, amino, nitro, cyano, hydroksy-c 1-6 -alkyl, halogen-c 1-6 -alkyl, karboksyl, C 1-6 -alkoksykarbonyl, C 3-7 -cykloalkyl, et 1 som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, og fenyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra C 1-6 -alkyl, C alkyloksy, halogen, hydroksy som valgfritt kan være monoeller disubstituert, amino, nitro, cyano, halogen-c 1-6 -alkyl, karboksyl, C 1-6 -alkoksykarbonyl, C 3-7 -cykloalkyl, et 1 som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminokarbonyl, metyltio og metylsulfonyl; hvor de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy-a-, et 1 -A-, et 1 -C alkyl, et 1 -C 1-6 -alkyl-a-, et 1 -oksy-a-, et 1 -oksy-c 1-4 -akyl- A-, fenyl-a-, fenyl-oksy-a-, fenyloksy-c 1-4 -alkyl-a-, fenyl- C 1-6 -alkyl-a-, C 1-6 -alkyloksykarbonylamino-a-, amino-a-, amino-c 1-6 -alkyl og amino-c 1-6 -alkyl-a- hvor hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med C 1-4 -alkyl og hvor A er som definert ovenfor. En interessant undergruppe av "aryl" som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter mono-, bi-, og tricykliske aromatiske karbocykluser så som fenyl og naftyl, som begge valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig

9 8 1 valgt fra C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy, halogen, hydroksy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, amino, nitro, cyano, halogen-c 1-6 -alkyl, karboksyl, C 1-6 -alkoksykarbonyl, C 3-7 -cykloalkyl, et 1 som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, og fenyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy, halogen, hydroksy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, amino, nitro, cyano, halogen-c 1-6 -alkyl, karboksyl, C alkoksykarbonyl, C 3-7 -cykloalkyl, et 1 som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminokarbonyl, metyltio og metylsulfonyl; hvor de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy-a-, et 1 -A-, et 1 -C 1-6 -alkyl, et 1 -C 1-6 -alkyl- A-, et 1 -oksy-a-, et 1 -oksy-c 1-4 -akyl-a-, fenyl-a-, fenyloksy-a-, fenyloksy-c 1-4 -alkyl-a-, fenyl-c 1-6 -alkyl-a-, C alkyloksykarbonylamino-a-, amino-a-, amino-c 1-6 -alkyl og amino-c 1-6 -alkyl-a- hvor hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med C 1-4 -alkyl og hvor A er som definert ovenfor. 2 Begrepet "halogen-c 1-6 -alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe defineres som C 1-6 -alkyl som er substituert med ett eller flere halogenatomer, fortrinnsvis klor- eller fluoratomer, mer foretrukket fluoratomer. Foretrukne halogen-c 1-6 -alkylgrupper omfatter f.eks. trifluormetyl og difluormetyl. Begrepet "hydroksy-c 1-6 -alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe defineres som C 1-6 -alkyl som er substituert med ett eller flere hydroksyatomer Begrepet "et 1 " som en gruppe eller en del av en gruppe defineres som en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har fortrinnsvis 3 til 14 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 8 ringelementer og som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra

10 nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt er substituert på ett eller flere karbonatomer med C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy, halogen, hydroksy, okso som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, amino, nitro, cyano, hydroksy-c 1-6 -alkyl, halogen-c 1-6 -alkyl, karboksyl, C 1-6 -alkoksykarbonyl, C 3-7 -cykloalkyl som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl og en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og hvor de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy-a-, et 2 -A-, et 2 -C 1-6 -alkyl, et 2 -C 1-6 -alkyl-a-, et 2 -oksy-a-, et 2 -oksy- C 1-4 -akyl-a-, aryl-a-, aryloksy-a-, aryloksy-c 1-4 -alkyl-a-, aryl-c 1-6 -alkyl-a-, C 1-6 -alkyloksykarbonylamino-a-, amino-a-, amino-c 1-6 -alkyl og amino-c 1-6 -alkyl-a- hvor hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig di-substituert med C 1-4 -alkyl og hvor A er som definert ovenfor. En interessant undergruppe av "et 1 " som en gruppe eller en del av en gruppe defineres som en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har fortrinnsvis 3 til 14 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 8 ringelementer og som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt er substituert på ett eller flere karbonatomer med C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy, halogen, hydroksy, okso som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, amino, nitro, cyano, halogen-c 1-6 -alkyl, karboksyl, C 1-6 -alkoksykarbonyl, C 3-7 -cykloalkyl som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl og en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer og som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og hvor de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy-a-, et 2 -A-,

11 10 et 2 -C 1-6 -alkyl, et 2 -C 1-6 -alkyl-a-, et 2 -oksy-a-, et 2 -oksy- C 1-4 -akyl-a-, aryl-a-, aryloksy-a-, aryloksy-c 1-4 -alkyl-a-, aryl-c 1-6 -alkyl-a-, C 1-6 -alkyloksykarbonylamino-a-, amino-a-, amino-c 1-6 -alkyl og amino-c 1-6 -alkyl-a- hvor hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig di-substituerte med C 1-4 -alkyl og hvor A er som definert ovenfor Begrepet "et 2 " som en gruppe eller en del av en gruppe defineres som en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har fortrinnsvis 3 til 14 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 6 ringelementer og som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt er substituert på ett eller flere karbonatomer med C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy, halogen, hydroksy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, amino, nitro, cyano, hydroksy-c 1-6 -alkyl, halogen- C 1-6 -alkyl, karboksyl, C 1-6 -alkoksykarbonyl, C 3-7 -cykloalkyl som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, et 1 og en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer; hvor de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy-a-, et 1 -A-, et 1 -C 1-6 -alkyl, et 1 - C 1-6 -alkyl-a-, et 1 -oksy-a-, et 1 -oksy-c 1-4 -akyl-a-, aryl-a-, aryloksy-a-, aryloksy-c 1-4 -alkyl-a-, aryl-c 1-6 -alkyl-a-, C alkyloksykarbonylamino-a-, amino-a-, amino-c 1-6 -alkyl og amino-c 1-6 -alkyl-a- hvor hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig di-substituerte med C 1-4 -alkyl og hvor A er som definert ovenfor. En interessant undergruppe av "et 2 " som en gruppe eller en del av en gruppe defineres som en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har fortrinnsvis 3 til 14 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 6 ringelementer og som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt er substituert på ett eller flere karbonatomer med C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy, halogen, hydrok-

12 11 1 sy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, amino, nitro, cyano, halogen-c 1-6 -alkyl, karboksyl, C 1-6 -alkoksykarbonyl, C 3-7 -cykloalkyl som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, et 1 og en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som har 3 til 14 ringelementer; hvor de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyloksy- A-, et 1 -A-, et 1 -C 1-6 -alkyl, et 1 -C 1-6 -alkyl-a-, et 1 -oksy- A-, et 1 -oksy-c 1-4 -akyl-a-, aryl-a-, aryloksy-a-, aryloksy- C 1-4 -alkyl-a-, aryl-c 1-6 -alkyl-a-, C 1-6 -alkyloksykarbonylamino-a-, amino-a-, amino-c 1-6 -alkyl og amino-c 1-6 -alkyl-ahvor hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig di-substituert med C 1-4 -alkyl og hvor A er som definert ovenfor. Anvendt heri danner begrepet (=) en karbonylenhet med karbonatomet som det er bundet til. Begrepet (=) danner et sulfoksid med svovelatomet som det er bundet til. Begrepet (=) 2 danner et sulfonyl med svovelatomet som det er bundet til. Anvendt heri danner begrepet (=) en tiokarbonylenhet med karbonatomet som det er bundet til. 2 Anvendt ovenfor dekker begrepet "én eller flere" eller "ett eller flere" muligheten for at alle de tilgjengelige C- atomer, hvor passende, kan være substituerte, fortrinnsvis ett, to eller tre. år hvilken som helst variabel (f.eks. halogen eller C alkyl) forekommer flere enn én gang i hvilken som helst bestanddel, er hver definisjon uavhengig av de øvrige. 30 For terapeutisk bruk er saltene av forbindelsene med formel (I) slike hvor motionet er farmasøytisk eller fysiologisk akseptabelt. Imidlertid kan også salter som har et farmasøytisk uakseptabelt motion, også finne anvendelse, for ek-

13 12 sempel ved fremstilling eller rensing av en farmasøytisk akseptabel forbindelse med formel (I). Alle salter, være seg de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse. 1 De farmasøytisk akseptable eller fysiologisk tolererbare addisjonssaltformer som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å danne, kan bekvemt fremstilles ved bruk av de egnede syrer, så som for eksempel uorganiske syrer så som hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer så som for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer. mvendt kan disse syreaddisjonssaltformer omdannes til sin frie baseform ved behandling med en egnet base. 2 Forbindelsene med formel (I) som inneholder et surt proton, kan også omdannes til sin ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltform ved behandling med egnede organiske og uorganiske baser. Egnede basesaltforms omfatter for eksempel ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, -metyl-, -D-glukamin-, hydrabaminsalter, og salter med aminosyrer så som for eksempel arginin, lysin og lignende. 30 mvendt kan disse baseaddisjonssaltformer omvandles til sin frie syreform ved behandling med en egnet syre. Begrepet "salter" omfatter også hydratene og løsemiddeladdisjonsformene som forbindelsene ifølge foreliggende opp-

14 13 finnelse har evnen til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende. -oksidformene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal omfatte forbindelser med formel (I) hvor ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte -oksid. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i sine tautomere former. like former skal, selv om de ikke oppgis uttrykkelig i formlene ovenfor, være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse. 1 Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som ble brukt ovenfor, definerer alle mulige forbindelser som er satt sammen av de samme atomer bundet sammen med samme sekvens av bindinger, men som har forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er utskiftbare, som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha. vis intet annet er nevnt eller antydet, omfatter den kjemiske benevnelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan ha. Denne blanding kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer av den grunnleggende molekylære struktur av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, både i ren form og blandet med hverandre, skal omfattes av rammen for foreliggende oppfinnelse Rene stereoisomere former for forbindelsene og mellomprodukter som nevnes heri, defineres som isomerer som i det vesentlige er frie for andre enantiomere eller diastereomere former for den samme grunnleggende molekylære struktur av forbindelsene eller mellomproduktene. pesielt vedrører begrepet "stereoisomerisk ren" forbindelser eller mellomprodukter som har et stereoisomert overskudd på minst 80% (dvs. minst 90% av én isomer og maksimalt 10% av de øvrige mulige isomerer) opptil et stereoisomert overskudd på 100% (dvs. 100% av én isomer og intet av de øvrige), mer spesi-

15 14 elt forbindelser eller mellomprodukter som har et stereoisomert overskudd fra 90% opptil 100%, enda mer spesielt som har et stereoisomert overskudd fra 94% opptil 100% og mest spesielt som har et stereoisomert overskudd fra 97% opptil 100%. Begrepene "enantiomert ren" og "diastereomert ren" skal forstås på lignende måte, men da med hensyn til henholdsvis det enantiomere overskudd eller det diastereomere overskudd i den aktuelle blanding. 1 Rene stereoisomere former for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjent innen faget. F.eks. kan enantiomerer adskilles fra hverandre ved en selektiv krystallisasjon av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer. Alternativt kan enantiomerer adskilles ved bruk av kromatografiske teknikker ved bruk av kirale stasjonære faser. Disse rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen finner sted stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis man ønsker en bestemt stereoisomer, vil forbindelsen syntetiseres ved bruk av stereospesifikke fremstillingsmåter. Disse metoder vil med fordel benytte seg av enantiomerit rene utgangsstoffer. 2 De diastereomere racemater med formel (I) kan erholdes adskilt ved bruk av konvensjonelle metoder. Egnede fysiske separasjonsmetoder som med fordel kan brukes, er f.eks. selektiv krystallisasjon og kromatografi, f.eks. kolonnekromatografi. 30 For fagmannen er det åpenbart at forbindelsene med formel (I) inneholder minst ett asymmetrisk sentrum, og dermed kan foreligge som forskjellige stereoisomere former. Dette asymmetriske sentrum er vist med en stjerne (*) på den følgende figur.

16 15 R 3 L R 1 * R 2 R 4 aryl (I) Den absolutte konfigurasjon av hvert asymmetriske sentrum som måtte foreligge i forbindelsene med formel (I), kan oppgis ved bruk av de stereokjemiske deskriptorer R og, idet denne R- og -benevnelse tilsvarer reglene som beskrives i Pure Appl. Chem. 1976, 45, Karbonatomet som er merket med stjernen (*), har fortrinnsvis R-konfigurasjon. Foreliggende oppfinnelse skal også omfatte alle isotoper av atomer som foreligger på forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Isotoper omfatter slike atomer som har likt atomtall, men forskjellige massetall. om et generelt eksempel og uten å antyde noen begrensning, omfatter isotoper av hydrogen tritium og deuterium. Isotoper av karbon omfatter C-13 og C år begrepet "forbindelser med formel (I)" eller "forbindelsene ifølge oppfinnelsen" eller et lignende begrep brukes i det følgende, skal dette begrep omfatte forbindelsene med den generelle formel (I), deres -oksider, salter, stereoisomere former eller racemiske blandinger derav En annen interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I), hvor aryl-substituenten er en aromatisk mono- eller bicyklisk heterocyklus som har 3 til 8 ringelementer valgt blant de ringelementer som er angitt i krav 1 og (i) hvilket aryl er valgfritt substituert på et karbonatom med halogen som valgfritt kan være monoeller disubstituert med C 1 -C 6 -alkoksy eller halogen, amino, C 1 -C 6 -alkanoylamino, di-c 1 -C 6 -alkanoylamino-c 1 -C 6 -alkanoylamino, halogen, C 2 -C 7 -alkenylamino, C 1 -C 6 -alkyl, karboksy- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoksykarbonyl-c 1 -C 6 -alkyl, pyridylamino, pyrrolidinyl- C 1 -C 6 -alkanoylamino, fenylamino (eventuelt substituert med C 1 -C 6 -alkoksy eller halogen), fenyl (even-

17 16 tuelt substituert med C 1 -C 6 -alkoksy, 2, C eller halogen), heksahydrofurofuryl-oksykarbonylamino, furyl, fenyl-c 1 -C 4 - alkoksy-c 1 -C 4 -alkyl, benzodioksolyl, tienyl, isoksazolyl (eventuelt substituert med C 2 -C 7 -alkanoyloksy på alkylkjeden); hvor de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra -A-R 6 ; og (ii) hvilket aryl er valgfritt substituert på et nitrogenatom med hydroksy eller -A-R 6. En egnet gruppe av forbindelser er forbindelser med formel (I) i saltform, hvor saltet er valgt fra trifluoracetat, fumarat, kloracetat og metansulfonat. 1 En interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) som har en fold-resistens, bestemt i henhold til metodene som beskrives heri, innen området fra 0,01 til 100 mot IV-arter som har minst én mutasjon i IV-proteaset sammenlignet med villtypesekvensen (f.eks. genbank-tilgangsnr M38432, K03455, gi ) i en posisjon valgt fra 10, 71 og 84; spesielt foreligger minst to mutasjoner valgt fra 10, 71 og 84 i IV-proteaset; spesielt har forbindelsene en fold-resistens innen området fra 0,1 til 100, mer spesielt i området fra 0,1 til 50. En interessant gruppe av forbindelser er forbindelsene nr. 1-6, 24, 32-33, 35, 23-24, 38-40, 42-44, 46, 48-52, og 57 som beskrives i foreliggende oppfinnelse. 2 En egnet gruppe av forbindelser er forbindelsene nr. 1-6, 32, 35, 23-24, 38 og 40 som beskrives i foreliggende oppfinnelse. 30 ppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 7 og som består av en fast dispersjon omfattende (a) en forbindelse med formel (I), (b) én eller flere farmasøytisk akseptable vannløselige polymerer, spesielt en forbindelse valgt fra forbindelse nr. 1-6, 32-33, 35, 23-24, 38-40, 42-44, 46, og 57. Med fordel omfat-

18 ter en vannløselig polymer hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon-kopolymer med vinylacetat (PVP-VA). 17 ppfinnelsen vedrører videre en forbindelse med formel (I) eller som eksemplifiseres i tabellene 1 til 6, kjennetegnet ved at forbindelsen syntetiseres i henhold til hvilket som helst av skjemaene 1 til 6. ppfinnelsen vedrører videre mellomprodukter som beskrives i foreliggende oppfinnelse i syntesen av en forbindelse i henhold til formel (I). Interessante mellomprodukter omfatter slike med formel B-1, B-2 eller K. 1 ppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller som eksemplifiseres i tabellene 1 til 6, for fremstilling av et legemiddel for behandling, forebygging eller bekjempning av infeksjon eller sykdom forbundet med retrovirusinfeksjon i et pattedyr, fortrinnsvis et menneske. Forbindelser som har interessante farmakokinetiske egenskaper, er slike forbindelser med formel (I) som inneholder minst én substituent uavhengig valgt fra tiazolyl, imidazolyl og pyridinyl. Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved bruk av prosedyrer som er analoge med prosedyrene som beskrives i W 95/06030, W 96/22287, W 96/28418, W 96/28463, W 96/28464, W 96/28465 og W 97/ Bestemte reaksjonsprosedyrer for å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal beskrives i det følgende. I fremstillingsmåtene som beskrives i det følgende, kan reaksjonsproduktene isoleres fra mediet og, om nødvendig, renses ytterligere i henhold til metoder som er generelt kjent innen faget, så som for eksempel ekstrahering, krystallisasjon, triturering og kromatografi.

19 18 kjema 1 Ra Br + 2 Rb Rc Ra G1 Rb Rc Cl 3 Cl 2 B1 Ra Rb Rc if hvis R a = R a = Br 2, DCM Rb Rc Cl 3 Cl 2 Rb Rc Br Br G2 B2 msetning av et -substituert- -bromacetofenon med tiourea eller substituert tiourea ved hevede temperaturer kan gi et mellomprodukt G1. Med fordel kan denne omsetning utføres under tilbakeløpsbetingelser i nærvær av DMF (dimetylformamid). Dette mellomprodukt (G1) kan omsettes med klorsulfonsyre for å gi sulfonylkloridet B-1. For eksempel kan 2- brompropiofenon omsettes med tiourea for å gi 2-amino-5- metyl-4-fenyltiazol, som kan omvandles videre til 4-(2- amino-5-metyltiazol-4-yl)fenylsulfonylklorid. 1 år man brukte fenylacetylbromid til å gi mellomprodukt G1, ble dette sistnevnte først brombehandlet ved bruk av teknikker som er kjent innen faget, før omsetning med klorsulfonsyre, hvilket for eksempel gir 4-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)fenylsulfonylklorid. R a, R b og R c er hver uavhengig aryl-substituenter.

20 19 kjema 2 PG R 4 + Cl aryl Løsemiddel, solvent, base base PG R 4 aryl A B C R 2 R 4 aryl 2 R 4 aryl E D Mellomprodukt C kan fremstilles ved å omsette mellomprodukt A, erholdt i henhold til fremgangsmåten som beskrives i patent W97/18205, med mellomprodukt B ved lav temperatur i et reaksjons-inert løsemiddel i nærvær av en base. For eksempel kan omsetningen utføres ved ca. 0 C i diklormetan i nærvær av trietylamin (Et 3 ). 1 Den aminoterminale beskyttende gruppe i mellomproduktene kan være en beskyttende gruppe (PG) som er kjent innen faget, så som en tert-butyloksykarbonylgruppe. Denne beskyttende gruppe kan bekvemt erstattes med en annen egnet beskyttende gruppe så som ftalimido, dibenzyl eller benzyloksykarbonyl. Mellomprodukt C kan avbeskyttes ved bruk av en syre, så som trifluoreddiksyre, i et egnet løsemiddel så som diklormetan, hvilket gir et mellomprodukt D. I én utførelse kan et 4-(2-substituert amino-5-bromtiazol-4-yl)- fenylsulfonamid derivat C avbromeres ved f.eks. katalytisk hydrogenering, før fjerning av den beskyttende gruppe. Den aminoterminale gruppe av mellomprodukt D kan deretter substitueres ved bruk av prosedyrer som er kjent innen faget, for å generere E. Alternativt kan mellomprodukter avbeskyttes med en sterk syre så som saltsyre i isopropanol, i et egnet løsemiddel så som en blanding av etanol og dioksan. I

21 20 en foretrukket utførelse kan den beskyttende gruppe velges fra Fmoc, acetyl, tert-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og dibenzyl. kjema 3 PG 1 R 4 + Cl Løsemiddel, solvent, base base PG 1 R 4 A B 1) PG 1 removal 1) PG 1 -fjerning 2) 2) PG PG 2 introduction 2 -innføring R 2 R 4 Br Br 2, DCM PG 2 R 4 K J 1 Mellomprodukt A kan genereres slik det beskrives i yntese 2. A kan omsettes med 4-acetylfenylsulfonylklorid for å generere. Egnede betingelser for denne omsetning omfatter et polart aprotisk løsemiddel så som diklormetan og bruk av en base så som Et 3. Den beskyttende gruppe kan fjernes og erstattes med en annen beskyttende gruppe, og acetylenheten av fenylringen halogenbehandles ved bruk av teknikker som er kjent innen faget, så som Br 2. Utskiftingen av beskyttende gruppe kan forbedre bromeringsreaksjonen. eterocyklusen på fenylenheten kan innføres ved bruk av omsetninger som beskrives i yntese 1. Etter innføringen av denne heterocyklus, kan den aminoterminale gruppe avbeskyttes under betingelser som er kjent innen faget, og den frie aminoenhet kan deretter substitueres ved bruk av prosedyrer som er kjent for fagmannen.

22 21 ynteseskjema 3.1 PG R 4 Br + 2 Rb Ra K Rb Et, Et, tilbakeløp reflux PG R 4 Ra Eksempler på denne omsetning omfatter de fenylsubstituerte tiazoler. Tiourea eller valgfritt substituert tiourea kan omsettes med mellomprodukt K for å generere 2-amino-substituerte tiazolderivater. msetningen kan utføres i organiske løsemidler ved hevede temperaturer. For eksempel kan reaksjonsbetingelsene omfatte etanol under tilbakeløpsbetingelser. R a og R b er hver uavhengig aryl-substituenter. I et annet eksempel kan tioamider omsettes med K for å gi 2-substituerte tiazoler. ynteseskjema 3.2 PG R 4 Br + 2 Ra Rb K PG R 4 Rb Ra 1 ksazoler kan fremstilles utgående fra K, som kan omsettes med urea eller substituerte ureamolekyler for å erholde 2- aminosubstituerte oksazoler. msetningen kan utføres i organiske løsemidler ved hevede temperaturer. For eksempel kan reaksjonsbetingelsene omfatte etanol under tilbakeløps-

23 22 betingelser. R a og R b er hver uavhengig aryl-substituenter. 2-alkyl-substituerte oksazoler fremstilles ved å omsette K med amider med formel R-C(=)- 2, hvor R er en aryl-substituent. ynteseskjema 3.3 PG K R 4 Br + 2 Rb Ra PG R 4 Rb Ra PG R 4 CR PG R 4 R Imidazoler kan fremstilles ved å omsette guanidino-derivater med mellomprodukt K. Denne reaksjonsprosedyre gir 2- aminosubstituerte imidazolderivater. I en annen fremgangsmåte kan K omsettes med amidiner for å generere 2-substituerte imidazoler. msetningen kan utføres i organiske løsemidler ved hevede temperaturer, for eksempel i nærvær av TF (tetrahydrofuran) under tilbakeløpsbetingelser. 1 I én utførelse kan iminfunksjonen av guanidinderivatet innlemmes i en cyklus, så som 2-aminotiazol. Dette kan gi f.eks. imidazo[2,1-b]tiazol. I én utførelse kan mellomproduktet K omsettes med salter av alkylkarboksylsyrer for å gi acetyloksykarbonylsubstituenter. Denne omsetning kan utføres ved hevede temperaturer i organiske løsemidler, for eksempel ved ca. 60 C i DMF (dimetylformamid). Det dannede mellomprodukt kan omsettes ytterligere med ammoniakkacetat for å gi 2-substituerte imidazoler. R, R a og R b er hver uavhengig aryl-substituenter.

24 23 ynteseskjema 3.4 PG R 4 + toluen, tilbakeløp toluene, reflux 2 R PG PG R 4 R 4 R R PG R 4 Mellomprodukt kan omsettes med,-dimetylformamiddimetylacetal, i et organisk løsemiddel så som toluen. Denne omsetning kan utføres ved hevede temperaturer, for å gi et mellomprodukt som en blanding av cis- og trans-isomerer. Dette sistnevnte mellomprodukt kan omsettes ytterligere med hydrazin eller substituert hydrazin. msetningen kan utføres ved hevede temperaturer i et organisk løsemiddel i nærvær av en base. For eksempel kan omsetningen utføres i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, med etanol som løsemiddel, under tilbakeløpsbetingelser. Det erholdte produkt er en blanding av isomerer. R er en aryl-substituent.

25 24 ynteseskjema 4 PG A R 4 + Cl C PG K-5 R 4 C PG R 4 R PG R R Cl L A kan omsettes med 4-cyanofenylsulfonylklorid for å gi mellomprodukt K-5. msetningen kan utføres ved lavere temperaturer i organiske løsemidler under alkaliske betingelser. For eksempel kan reagensmidlene blandes ved ca. 0 C i diklormetan (DCM) i nærvær av trietylamin. Temperaturen kan deretter få stige til ca. romtemperatur. Mellomprodukt K-5 kan omsettes ytterligere med hydroksylamin for å danne mellomprodukt L. For eksempel kan mellomprodukt K-5 omsettes med hydroksylamin i etanol i nærvær av en base så som kaliumkarbonat ved hevede temperaturer. Tilbakeløpsbetingelser kan brukes. 1 (5-R-ksadiazol-3-yl)fenylsulfonamidderivater kan erholdes etter omsetning av mellomprodukt L med et acylklorid med formel RC(=)Cl. I én utførelse kan den sistnevnte omsetning utføres med pyridin som løsemiddel ved hevede temperaturer, for eksempel ved ca. 110 C. R er en aryl-substituent. Den aminobeskyttende gruppe kan fjernes etter genereringen av heterocyklus-fenylenheten ved bruk av betingelser som er kjent innen faget. Deretter kan aminoenheten substitueres med andre grupper ved bruk av betingelser som er kjent in-

26 25 nen faget. En foretrukket aminosubstituent kan være en bis- TF-esterenhet. ynteseskjema 5 PG 1 A R 4 + Cl Br PG 1 M R 4 Br i) Removal Fjerning PG av 1 PG 1 ii) ii) Introduction Innføring av PG PG 2 2 PG 2 R 4 R PG 2 Br + R n R 4 1 Mellomprodukt A kan omsettes med 4-bromfenylsulfonylklorid for å gi mellomprodukt M. msetningen kan utføres ved lavere temperaturer i organiske løsemidler under alkaliske betingelser. For eksempel kan reagensmidlene blandes ved ca. 0 C i diklormetan i nærvær av trietylamin. Temperaturen kan deretter få stige til ca. romtemperatur. Den beskyttende gruppe av mellomprodukt M kan erstattes med en annen beskyttende gruppe. For eksempel er PG 1 en boc-gruppe og PG 2 er en bis-tetrahydrofurangruppe. Mellomprodukt M kan omsettes ytterligere med et tributyltinnderivat med formel Rn(nBu) 3, i organiske løsemidler i nærvær av en base og katalysator ved hevet temperatur. For eksempel kan omsetningen utføres i dioksan, i nærvær av en base så som trietylamin, og en katalysator så som [1,1 -bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(ii)diklormetan-addukt, ved ca. 85 C. R er aryl som er valgfritt substituert slik det ble definert ovenfor. I én utførelse kan den beskyttende gruppe erstattes med en annen, fortrinnsvis en bis-tf-ester, før omsetningen med et tributyltinnderivat.

27 26 kjema 6 PG + 2 R 4 F PG A R 4 Mellomprodukt A kan fremstilles ved å omsette forbindelse F med et amin, i et egnet løsemiddel så som isopropanol. Ut fra skjema 6 fremgår det at stereokjemien av mellomprodukt F bestemmer stereokjemien av mellomprodukt A. 1 Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende -oksidformer ved å følge fremgangsmåter som er kjent innen faget for å omvandle et treverdig nitrogen til sin -oksidform. Denne -oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette utgangsstoffet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter for eksempel hydrogenperoksid, alkalimetall eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som for eksempel benzenkarboperoksysyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksysyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksysyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tertbutylhydroperoksid. Egnede løsemidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsemidler. 2 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan dermed brukes i dyr, fortrinnsvis i pattedyr, og spesielt i mennesker som farmasøytika per se, i blandinger med hverandre eller i form av farmasøytiske preparater.

28 27 1 Videre vedrører foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som, som aktive bestanddeler, inneholder en virksom dose av minst én av forbindelsene med formel (I) i tillegg til vanlige farmasøytisk uskadelige tilleggsstoffer og hjelpestoffer. De farmasøytiske preparater utgjøres normalt til fra 0,1 til 90 vekt% av en forbindelse med formel (I). De farmasøytiske preparater kan fremstilles på en måte som i og for seg er kjent for fagmannen. For dette formål bringes minst én forbindelse med formel (I), sammen med ett eller flere faste eller flytende farmasøytiske tilleggstoffer og/eller hjelpestoffer og, om ønsket, en kombinasjon av andre farmasøytisk aktive forbindelser, sammen til en egnet administrasjonsform eller doseringsform som deretter kan brukes som farmasøytisk middel innen humanmedisinen eller veterinærmedisinen. Farmasøytika som inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, kan administreres oralt, parenteralt, f.eks. intravenøst, rektalt, ved inhalasjon eller topisk, idet den foretrukne administrasjonsmåte er avhengig av enkelttilfellet, f.eks. det bestemte forløp av forstyrrelsen som skal behandles. ral administrasjon foretrekkes Fagmannen er på grunnlag av sin ekspertise kjent med hjelpestoffer som er egnet for den ønskede farmasøytiske formulering. Foruten løsemidler, geldannende midler, suppositoriebaser, tabletteringshjelpestoffer og andre aktive forbindelser, er også bærerstoffer, antioksidanter, dispersjonsmidler, emulgeringsmidler, skumhemmende midler, smakskorrigerende midler, konserveringsstoffer, løseliggjørende midler, midler for å oppnå en depoteffekt, buffersubstanser eller fargestoffer nyttige. 3 På grunn av deres gunstige farmakologiske egenskaper, spesielt deres aktivitet mot multi-legemiddel-resistente IVproteaseenzymer, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige ved behandling av individer som er smittet med IV, og for forebyggelse hos disse individer. Generelt

29 28 1 kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være nyttige ved behandling av varmblodige dyr som er smittet med vira hvis eksistens medieres av, eller er avhengig av, proteaseenzym. Tilstander som kan forebygges eller behandles med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, spesielt tilstander forbundet med IV og andre patogene retrovira, omfatter AID, AID-relatert kompleks (ARC), progressiv generalisert lymfadenopati (PGL), Kaposi s syndrom, trombocytopenia purpura samt kroniske C-sykdommer som forårsakes av retrovira, så som for eksempel IV-mediert demens og multippel sklerose. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige i tilfellet av faktisk eller potensiell utsettelse for IV, tropisk parapese, og also anti-iv-antistoff-positive og IV-positive tilstander, omfattende tilstander så som i asymptomatiske pasienter. 2 Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller hvilken som helst undergruppe derav kan derfor brukes som legemiddel mot de ovennevnte tilstander. Denne bruk som legemiddel eller behandlingsmåte, omfatter en systemisk administrasjon til IV-infiserte individer av en virksom mengde for å bekjempe tilstandene forbundet med IV og andre patogene retrovira, så som IV-1. Dermed kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes ved fremstilling av et legemiddel som er nyttig for behandling av tilstander forbundet med IV og andre patogene retrovira, spesielt legemidler som er nyttige for behandling av pasienter som er smittet med multi-legemiddel-resistente IV-vira Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes på konvensjonell måte for behandling av vira, så som IV og TLV, som avhenger av aspartyl proteaser for obligatoriske hendelser i sin livssyklus. elv om foreliggende oppfinnelse fokuserer på bruk av de heri beskrevne forbindelser for forebygging og behandling av IV-infeksjon, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også brukes som inhiberende midler for andre vira som avhenger av lignende aspartyl proteaser for obligatoriske hendelser i sin livs-

30 29 syklus. Disse vira omfatter andre AID-lignende sykdommer som forårsakes av retrovira, så som menneskeape-immunsviktvirusene TLV-I og TLV-II. I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også brukes til å inhibere andre aspartylproteaser, og spesielt andre humane aspartyl proteaser, bl.a. renin og aspartyl proteaser som prosesserer endotelin-forløpere. 1 I én utførelse vedrører oppfinnelsen bruk av en forbindelse med formel (I) eller hvilken som helst undergruppe derav ved fremstilling av et legemiddel for behandling, forebygging eller bekjempning av infeksjon eller sykdom forbundet med multilegemiddelresistent retrovirusinfeksjon i et pattedyr, så som IV-1-infeksjon. Forebygging eller forhindring skal omfatte profylakse av IV-infeksjon og profylakse av at IV-infeksjon utvikles til AID. I en annen utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av formel (I) ved fremstilling av et legemiddel for å inhibere et multi-legemiddel-resistent retrovirus i et pattedyr som er smittet med dette retrovirus, spesielt IV-1-retrovirus. I en annen utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av formel (I) ved fremstilling av et legemiddel for å inhibere multi-legemiddel-resistent retroviral replikasjon, spesielt IV-1-replikasjon Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også finne anvendelse forå inhibere ex vivo-prøver som inneholder IV eller forventes å ha blitt utsatt for IV. Dermed kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukes til å inhibere IV som foreligger i en prøve av kroppsvæske som inneholder eller mistenkes å inneholde eller ha blitt utsatt for IV. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med en antiretroviral forbindelse som legemiddel. Et

31 slikt produkt kan inneholde (a) en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og (b) en annen antiretroviral forbindelse, som et kombinasjonspreparat for samtidig, adskilt eller sekvensiell bruk ved forebyggelse eller behandling av retrovirale infeksjoner, spesielt ved behandling av infeksjoner med multilegemiddelresistente retrovira. For å bekjempe, forebygge eller behandle IV-infeksjoner, eller infeksjonen og sykdommen forbundet med IV-infeksjoner, så som pådratt immunsviktsyndrom (AID) eller AID-relatert kompleks (ARC), kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse således ko-administreres i kombinasjon med f.eks. bindingsinhibitorer, så som for eksempel dekstransulfat, suramin, polyanioner, løselig CD4, PR-542, BM-806; fusjonsinhibitorer så som for eksempel T20, T1249, RPR , YK-F312, IC 9564, 5-spiral, D-peptid AD-J1; ko-receptorbindingsinhibitorer, så som for eksempel AMD 3100, AMD- 3465, AMD7049, AMD3451 (bicyklamer), TAK 779, T-22, ALX40-4C; C-C (C351125), C-D, PR-140, RPR103611; RT-inhibitorer så som for eksempel foscarnet og prodroger; nukleosid-rti'er så som for eksempel AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD (Amdoksovir), dtc (BC-10652), fozivudine, DPC 817; nukleotid-rti'er så som for eksempel PMEA, PMPA (tenofovir); RTI'er så som for eksempel nevirapin, delavirdin, efavirenz, 8- og 9-Cl TIB (tivirapin), lovirid, TMC-125, dapivirin, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirin, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, TMC-125, calanolid A, J-3366, TA, 4"-deaminert TA, MV150, MV026048, PU ; RAse -inhibitorer så som for eksempel P1093V, PD126338; TAT-inhibitorer så som for eksempel R , K12, K37; integraseinhibitorer så som for eksempel L , L , -1360; proteaseinhibitorer så som for eksempel amprenavir og prodroge GW908 (fosamprenavir), ritonavir, nelfinavir, sakinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BM , atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, G3333, KI-413, KI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PU , TMC- 114, maslinsyre, U ; glykosylasjonsinhibitorer så som