(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 40/12 (06.01) A61K 31/404 (06.01) A61P 3/00 (06.01) A61P 2/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, P , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Vertex Pharmaceuticals Incorporated, 0 Northern Avenue, Boston, MA 022, US- USA (72) Oppfinner RUAH, Sara, S., Hadida, 236 Torrey Pines Road 16, La JollaCA 937, US-USA GROOTENHUIS, Peter, D., J., 4801 Riding Ridge Road, San DiegoCA 921, US- USA VAN GOOR, Fredrick, 832 Ormond Court, San DiegoCA 929, US-USA MILLER, Mark, T., 07 La Jolla Blvd. 9, San Diego, CA 929, US-USA MCCARTNEY, Jason, Apt Carol View Drive, Cardiff by the Sea, CA 907, US-USA ZHOU, Jinglan, 4466 Shorepointe Way, San DiegoCA 921, US-USA BEAR, Brian, 8 Spencer Ct., OceansideCA 97, US-USA NUMA, Mehdi, Michel, Djamel, 36 Jemez Drive, San Diego, CA 92117, US-USA (74) Fullmektig Oslo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua, 06 OSLO, Norge (4) Benevnelse Modulatorer av ATP-bindingskassett-transportører (6) Anførte publikasjoner WO-A-07/11771

2 1 TEKNISK OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN [0001] Foreliggende oppfinnelse vedrører modulatorer av ATP-bindingskassett ("ABC")- transportører eller fragmenter derav, medregnet cystisk fibrose-transmembran ledeevneregulator ("CFTR"), sammensetninger derav og metoder med dem. Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremgangsmåter for behandling av ABC-transportør-medierte sykdommer ved bruk av slike modulatorer. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN [0002] ABC-transportører er en familie av membrantransportproteiner som regulerer tansporten av et bredt utvalg av farmakologiske midler, potensielt toksiske legemidler og xenobiotika samt anioner. ABC-transportører er homologe membranproteiner som binder og benytter cellulært adenosintrifosfat (ATP) for sin spesifikke aktivitet. Noen av disse transportører ble oppdaget som multilegemiddelresistensproteiner (så som MDR1-P-glykoprotein eller multilegemiddelresistensproteinet MRP1), hvorved de forsvarer ondartede kreftceller mot kjemoterapeutiske midler. Per i dag har man identifisert 48 ABC-transportører og gruppert dem i 7 familier basert på deres sekvensidentitet og funksjon. [0003] ABC-transportører regulerer diverse viktige fysiologiske roller i kroppen og forsvarer mot skadelige forbindelser i miljøet. På grunn av dette utgjr de viktige potensielle legemiddelmål for behandling av sykdommer forbundet med defekter i transportøren, forebyggelse av legemiddeltransport ut av målcellen, og intervensjon i andre sykdommer hvor en modulasjon av ABC-transportøraktiviteten kan være gunstig. [0004] Ett medlem av ABC-transportørfamilien som ofte assosieres med sykdom, er camp/atp-mediert anionkanal, CFTR. CFTR uttrykkes i diverse celletyper, medregnet absorptive og utsondrende epitelceller, hvor den regulerer anionstrømmen gjennom membranen samt aktiviteten av andre ionkanaler og proteiner. I epitelceller er en normal funksjon av CFTR vesentlig for å bevare elektrolyttransporten gjennom kroppen, medregnet respiratorisk og fordøyelsesvev. CFTR er satt sammen av omtrent 1480 aminosyrer som koder for et protein satt sammen av en tandemgjentakelse av transmembrane domener, som hver inneholder seks transmembrane spiraler og et nukleotidbindingsdomene. De to transmembrane domener er forbundet via et stort, polart, regulatorisk (R)-domene med flere fosforylasjonsseter som regulerer kanalaktiviteten og celletrafikken. [000] Genet som koder for CFTR, er blitt identifisert og sekvensiert (jfr Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347: ; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:38-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 24:66-73). En defekt i dette gen forårsaker mutasjoner i CFTR som fører til cystisk fibrose ("CF"), den vanligste dødelige genetiske sykdom i mennesker. Cystisk fibrose rammer omtrent ett av 2.00 barn i U.S.A. I den generelle befolkning i U.S.A. bærer opptil millioner mennesker én enkelt kopi av det defekte gen, uten noen tilsynelatende skadevirkninger. Individer med to kopier av det CF-assosierte gen lider derimot av de ødeleggende og dødelige virkninger av CF, medregnet kronisk lungesykdom. [0006] I pasienter med cystisk fibrose fører mutasjoner i CFTR som uttrykkes endogent i respiratoriske epitler, til en nedsatt utsondring av apiske anioner, hvilket forårsaker en ubalanse i transporten av ioner og væsker. Den resulterende nedsatte aniontransport bidrar til en forsterket oppsamling av slim i lungen og de medfølgende mikrobielle infeksjoner som til slutt forårsaker døden av CF-pasienter. I tillegg til respiratorisk sykdom lider CF-pasienter typisk av mage/tarmproblemer og bukspyttkjertelinsuffisiens som hvis de ikke behandles, fører til død. I tillegg er

3 hovedparten av mennene med cystisk fibrose ufruktbare, og fruktbarheten er nedsatt hos kvinner med cystisk fibrose. I motsetning til de alvorlige virkninger av to kopier av det CF-assosierte gen, oppviser individer med én enkelt kopi av det CF-assosierte gen en økt resistens mot kolera og mot dehydrering ved diaré, hvilket kanskje forklarer den relativt høye hyppighet av CF-genet i befolkningen. [0007] En sekvensanalyse av CFTR-gen av CF-kromosomer har vist diverse sykdomsforårsakende mutasjoner (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346: ; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; og Kerem, B-S. et al. (1989) Science 24:73-80; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: ). Til dags dato har man identifisert over 00 sykdomsforårsakende mutasjoner av CF-gen ( Den hyppigste mutasjonen er en delesjon av fenylalanin i posisjon 08 av CFTR-aminosyresekvensen, og benevnes ofte F08-CFTR. Denne mutasjon forekommer i omtrent 70% av tilfellene med cystisk fibrose, og forbindes med alvorlig sykdom. [0008] Delesjon av residuum 08 i F08-CFTR hindrer det spirende protein i å foldes korrekt. Dette fører til at det muterte protein mangler evne til å tre ut av ER og bevege seg til plasmamembranen. Som et resultat er antallet kanaler som foreligger i membranen, meget lavere enn hva som observeres i celler som uttrykker villtype-cftr. I tillegg til en svekket trafikk, fører mutasjonen til en mangelfull kanalportstyring. Til sammen fører det reduserte antallet kanaler i membranen og den mangelfulle portstyring til en redusert aniontransport over epitel, som fører til en mangelfull transport av ioner og væsker (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: ). Studier har imidlertid vist at det reduserte antallet F08-CFTR i membranen er funksjonelle, om enn mindre funksjonelle enn villtype-cftr (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 34: 26-28; Denning et al., supra; Pasyk og Foskett (199), J. Cell. Biochem. 270: ). I tillegg til F08-CFTR, kunne også andre sykdomsforårsakende mutasjoner i CFTR som fører til en mangelfull trafikk, syntese og/eller kanalportstyring, opp- eller nedreguleres for å endre utsondringen av anioner og modifisere sykdommens progresjon og/eller alvor. [0009] Selv om CFTR transportørerr diverse molekyler i tillegg til anioner, er det klart at denne rolle (transport av anioner) representerer ett element i en viktig mekanisme med å transportører ioner og vann over epitel. De øvrige elementer omfatter epitel-na + -kanal, ENaC, Na + /2Cl - /K + -kotransportør, Na + -K + -ATPase-pumpe og de basolaterale membran-k + -kanaler som er ansvarlige for kloridopptaket inn i cellen. [00] Disse elementer bidrar sammen til å oppnå rettet transport over epitel via sin selektive ekspresjon og plassering i cellen. Kloridabsorpsjon finner sted ved en koordinert aktivitet av ENaC og CFTR som foreligger på apisk membran, og Na + -K + -ATPase-pumpe og Cl - -kanalene som uttrykkes på basolateral overflate av cellen. En sekundær aktiv transport av klorid fra luminal side fører til en opphopning av intracellulært klorid, som deretter kan forlate cellen passivt via Cl - - kanaler, hvilket fører til en vektoriell transport. Plassering av Na + /2Cl - /K + -kotransportør, Na + -K + - ATPase-pumpe og basolateralmembran-k + -kanaler på basolateral flate og CFTR på luminal side koordinerer utsondringen av klorid via CFTR på luminal side. Ettersom vann i og for seg sannsynligvis aldrig transportørers aktivt, avhenger dets strøm over epitel av små transepiteliale osmotiske gradienter som genereres av den store strøm av natrium og klorid. [0011] I tillegg til cystisk fibrose, kan en modulasjon av CFTR-aktiviteten være gunstig for andre sykdommer som ikke direkte forårsakes av mutasjoner i CFTR, så som sekretoriske sykdommer og andre proteinfoldingssykdommer som medieres av CFTR. Disse omfatter, men er ikke begrenset til, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD), tørre øyne-sykdom og Sjögrens syndrom.

4 [0012] COPD kjennetegnes ved en luftstrømbegrensning som er progressiv og ikke fullstendig reversibel. Luftstrømbegrensningen skyldes overutsondring av slim, emfysem og bronkiolitt. Aktivatorer av mutant eller villtype-cftr byr på en potensiell behandling av hyperutsondring av slim og svekket mukosillær klaring som er vanlig i COPD. Nærmere bestemt kan det å heve anionutsondringen gjennom CFTR forenkle væsketransporten inn i luftveienes overflatevæske for å fukte slimet og optimere periciliærvæskens visositet. Dette ville føre til en forsterket mukosillær klaring og en reduksjon av symptomene forbundet med COPD. Tørre øynesykdom kjennetegnes ved en nedsatt produksjon av tårevann og abnormal tårefilmlipid-, proteinog mucin-profil. Det finnes mange årsaker til tørre øyne, blant annet alder, Lasik-øyekirurgi, artritt, legemidler, kjemiske/termale forbrenninger, allergier og sykdommer så som cystisk fibrose og Sjögrens syndrom. Det å øke anionutsondringen via CFTR ville forsterke væsketransporten fra korneale endotelceller og utsondringskjertler omkring øyet for å øke befuktningen av hornhinnen. Dette ville hjelpe å lindre symptomene forbundet med tørre øyne-sykdom. Sjögrens syndrom er en autoimmun sykdom hvor immunsystemet angriper fuktighetsproduserende kjertler i hele kroppen, medregnet øyet, munnen, huden respiratorisk vev, lever, vagina og tarm. Symptomer omfatter tørre øyne, tørr munn og vagina samt lungesykdom. Sykdommen forbindes også med rheumatoid artritt, systemisk lupus, systemisk sklerose og polymypositt/dermatomyositt. Defekt proteintrafikk antas å forårsake sykdommen, som har begrenset med behandlingsmuligheter. Modulatorer av CFTR-aktiviteten kan hydrere de forskjellige organer som er rammet av sykdommen, og hjelpe med å oppheve de forbundne symptomer. [0013] Som beskrevet ovenfor, tror man at delesjonen av residuum 08 i F08-CFTR hindrer det gryende protein i å foldes korrekt, hvilket fører til at dette muterte protein mangler evnen til å tre ut av ER og bevege seg til plasmamembranen. Som et resultat foreligger utilstrekkelige mengder modent protein i plasmamembranen, og kloridtransporten i epitelvevene reduseres markant. Faktisk er eet blitt vist at dette cellulære fenomen med mangelfull ERprosessering av ABC-transportører i ER-maskineriet er den underliggende årsak ikke bare til CFsykdom, men til et bredt utvalg av andre isolerte og arvelige sykdommer. De to måter som ERmaskineriet kan svikte på, er enten ved tap av kobling til ER-eksport av proteinene som fører til degradering, eller ved ER-akkumulasjon av disse defekte/feilfoldede proteiner [Aridor M, et al., Nature Med., (7), pp (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (03); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp (02); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp (00); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp (1999)]. Sykdommene forbundet med den første klasse ER-feilfunksjon er cystisk fibrose (grunnet feilfoldet F08-CFTR slik som det ble diskutert ovenfor), arvelig emfysem (grunnet a1-antitrypsin; ikke-piz-varianter), arvelig hemokromatose, koagulasjons/fibrinolyse-svikt, så som Protein C-svikt, Type 1 arvelig angioødem, lipidprosesseringssvikt, så som familial hyperkolesterolemi, Type 1 kylomikronemi, abetalipoproteinemi, lysosomallagringssykdommer så som I-celle-sykdom/Pseudo-Hurler, mukopolysakkaridose (grunnet lysosomalprosesseringsenzymer), Sandhof/Tay-Sachs (grunnet β- heksosaminidase), Crigier-Najjar type II (grunnet UDP-glukuronyl-sialyc-transferase), polyendokrinopati/hyperinsulinemi, diabetes mellitus (grunnet insulinreceptor), Laron-dvergvekst (grunnet veksthormonreceptor), myeloperoksidasesvikt, primær hypoparatyroidisme (grunnet preproparatyroidhormon), melanom (grunnet tyrosinase). Sykdommene forbundet med den sistnevnte klasse ER-feilfunksjon er glykanose CDG type 1, arvelig emfysem (grunnet 1- antitrypsin (PiZ-variant), kongenital hypertyroidisme, osteogenesis imperfecta (grunnet Type I, II, IV-prokollagen), arvelig hypofibrinogenemi (grunnet fibrinogen), ACT-svikt (grunnet 1- antikymotrypsin), diabetes insipidus (DI), neurohypofyseal DI (grunnet vasopvessinhormon/v2- receptor), nefrogen DI (grunnet aquaporin II), Charcot-Marie Tooth-syndrom (grunnet perifert

5 myelinprotein 22), Perlizaeus-Merzbacher-sykdom, neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom (grunnet papp og preseniliner), Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, progressiv supranukleær parese, Picks sykdom, flere polyglutamin-neurologiske forstyrrelser så som Huntington, spinocerebellær ataksi type I, spinal og bulbær muskelatrofi, dentatorubral pallidoluysisk atrofi og myotonisk dystrofi, samt spongiforme encefalopatier, så som arvelig Creutzfeldt-Jakob-sykdom (grunnet Prionproteinprosesseringssvikt), Fabrys sykdom (grunnet lysosomalt -galaktosidase A) og Gerstmann-Sträussler-Scheinker-syndrom (grunnet Prpprosesseringssvikt). [0014] I tillegg til en oppregulering av CFTR-aktiviteten, kan det å redusere anionutsondringen med CFTR modulatorer være gunstig for behandling av sekretorisk diaré, hvor epitelvanntransporten er dramatisk hevet som et resultat av sekretagog-aktivert kloridtransport. Mekanismen omfatter heving av camp og stimulering av CFTR. [001] Selv om det finnes mange årsaker til diaré, er hovedkonsekvensene av diarésykdommer, et resultat av en for sterk kloridtransport, felles for alle, og disse omfatter dehydrering, acidose, svekket vekst og død. [0016] Akutt og kronisk diaré er et stort medisinsk problem i mange områder av verdien. Diaré er både en vesentlig faktor ved feilernæring og hovedårsaken til død ( dødsfall/år) hos barn under fem år. [0017] Sekretorisk diaré er også en farlig tilstand for pasienter med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) og kronisk inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Hvert år utvikler 16 millioner reisende til utviklingsland fra industrialiserte nasjoner diaré, hvor alvoret og antallet tilfeller av diaré varierer avhengig av landet og området som besøkes. [0018] Diaré hos fjøsdyr og husdyr så som kuer, griser og hester, sau, geiter, katter og hunder, også kjent som "scours", er en hoveddødsårsak hos disse dyr. Diaré kan være et resultat av enhver viktig overgang, så som melkeavvenning eller fysisk bevegelse, samt som respons på diverse bakterielle eller virale infeksjoner, og finner generelt sted innen de første par timene av dyrets liv. [0019] Den hyppigste diaré-forårsakende bakterie er enterotoksogen E-coli (ETEC) som har K99-pilusantigen. Vanlige virale årsaker til diaré omfatter rotavirus og koronavirus. Andre smittestoffer omfatter kryptosporidium, giardia lamblia og salmonella, blant andre. [00] Symptomer på rotaviral infeksjon omfatter utskillelse av vandig avføring, dehydrering og svakhet. Koronavirus forårsaker en mer alvorlig sykdom hos de nyfødte dyr, og har høyere dødelighetsrate enn rotaviral infeksjon. Ofte kan imidlertid et ungt dyr være smittet med flere enn ett virus eller med en kombinasjon av virale og bakterielle mikroorganismer samtidig. Dette øker sykdommens alvor dramatisk. [0021] Følgelig finnes det et behov for modulatorer av en ABC-transportørs aktivitet, og sammensetninger derav, som kan brukes til å modulere aktiviteten av ABC-transportøren i cellemembranen av et pattedyr. [0022] Det finnes et behov for fremgangsmåter for behandling av ABC-transportørmedierte sykdommer ved bruk av slike modulatorer av ABC-transportørers aktivitet. [0023] Det finnes et behov for fremgangsmåter for å modulere en ABC-transportørs aktivitet i en ex vivo-cellemembran av et pattedyr. [0024] Det finnes et behov for modulatorer av CFTR-aktivitet som kan brukes til å modulere aktiviteten av CFTR i cellemembranen av et pattedyr. [002] Det finnes et behov for fremgangsmåter for behandling av CFTR-medierte sykdommer ved bruk av slike modulatorer av CFTR-aktiviteten.

6 [0026] Det finnes et behov for fremgangsmåter for å modulere CFTR-aktiviteten i en ex vivo-cellemembran av et pattedyr. SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN [0027] Man har nå funnet at forbindelse 322 ifølge foreliggende oppfinnelse, ytterligere forbindelser som beskrives heri, og farmasøytisk akseptable sammensetninger derav, er nyttige som modulatorer av ABC-transportørers aktivitet, spesielt CTFR-aktiviteten. Disse forbindelser er

7 6 3 og 322 I enkelte utførelser som beskrives heri er forbindelsen I andre utførelser som beskrives heri er forbindelsen I en utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen 1 [0028] Forbindelsene og de farmasøytisk akseptable sammensetninger er nyttige for å behandle eller redusere alvoret av diverse sykdommer, forstyrrelser eller tilstander, medregnet, men ikke begrenset til, cystisk fibrose, arvelig emfysem, arvelig hemokromatose, koagulasjons/fibrinolyse-svikt, så som protein C-svikt, Type 1 arvelig angioødem, lipidprosesseringssvikt, så som familial hyperkolesterolemi, Type 1 kylomikronemi, abetalipoproteinemi, lysosomallagringssykdommer, så som I-cellesykdom/pseudo-Hurler, mukopolysakkaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar type II, polyendokrinopati/hyperinsulinemi, diabetes mellitus, Laron-dvergvekst, myeloperoksidasesvikt, primær

8 7 hypoparatyroidisme, melanom, glykanose CDG type 1, arvelig emfysem, kongenital hypertyroidisme, osteogenesis imperfecta, arvelig hypofibrinogenemi, ACT-svikt, diabetes insipidus (DI), neurohypofyseal DI, nefrogen DI, Charcot-Marie Tooth-syndrom, Perlizaeus-Merzbachersykdom, neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, progressiv supranukleær parese, Picks sykdom, flere polyglutaminneurologiske forstyrrelser så som Huntington, spinocerebellær ataksi type I, spinal og bulbær muskelatrofi, dentatorubral pallidoluysisk atrofi og myotonisk dystrofi, samt spongiforme encefalopatier, så som arvelig Creutzfeldt-Jakob-sykdom, Fabrys sykdom, Gerstmann-Sträussler- Scheinker-syndrom, COPD, tørre øyne-sykdom og Sjögrens sykdom. [0029] Overraskende har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse terapeutisk fordelaktige egenskaper. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN I. DEFINISJONER [00] Heri gjelder de følgende definisjoner, hvis intet annet er nevnt. [0031] Begrepet "ABC-transportør" betyr når det brukes heri et ABC-transportørprotein eller et fragment derav omfattende minst ett bindingsdomene, hvor proteinet eller fragmentet derav foreligger in vivo eller in vitro. Begrepet "bindingsdomene" betyr når det brukes heri et domene på ABC-transportøren som kan bindes til en modulator, jfr, f.eks. Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), [0032] Begrepet "CFTR" betyr når det brukes heri cystisk fibrose-transmembran ledeevneregulator eller en mutasjon derav som har evnen til regulatorisk aktivitet, medregnet, men ikke begrenset til, F08 CFTR og G1D CFTR (jfr f.eks. for CFTR-mutasjoner). [0033] Begrepet "modulating" betyr når det brukes heri å heve eller senke f.eks. aktiviteten, med en målbar andel. Forbindelser som modulerer ABC-transportøraktiviteten, så som CFTR-aktiviteten, ved å heve aktiviteten av ABC-transportøren, f.eks. CFTR-anionkanal, benevnes agonister. Forbindelser som modulerer ABC-transportøraktiviteten, så som CFTR-aktiviteten, ved å redusere aktiviteten av ABC-transportøren, f.eks. CFTR-anionkanal, benevnes antagonister. En agonist vekselvirker med en ABC-transportør, så som CFTR-anionkanal, for å heve evnen av receptoren til å overføre et intracellulært signal som respons på endogen ligandbinding. En antagonist vekselvirker med en ABC-transportør, så som CFTR, og konkurrerer med den eller de endogene ligander eller substrater om bindingssete(r) på receptoren for å redusere evnen av receptoren til å overføre et intracellulært signal som respons på endogen ligandbinding. [0034] Uttrykket "behandle eller redusere alvoret av en ABC-transportør-mediert sykdom" viser både til behandling av sykdommer som er direkte forårsaket av ABC-transportør og/eller CFTR-aktiviteter og til lindring av symptomer av sykdommer som ikke er direkte forårsaket av ABC-transportør og/eller CFTR-anionkanalaktiviteter. Eksempler på sykdommer hvis symptomer kan påvirkes av ABC-transportør og/eller CFTR-aktivitet omfatter, men er ikke begrenset til, cystisk fibrose, arvelig emfysem, arvelig hemokromatose, koagulasjons/fibrinolyse-svikt, så som Protein C-mangel, Type 1 arvelig angioødem, lipidprosesseringssvikt, så som familial hyperkolesterolemi, Type 1 kylomikronemi, abetalipoproteinemi, lysosomallagringssykdommer, så som I- cellesykdom/pseudo-hurler, mukopolysakkaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar type II, polyendokrinopati/hyperinsulinemi, diabetes mellitus, Laron-dvergvekst, myeloperoksidasesvikt, primær hypoparatyroidisme, melanom, glykanose CDG type 1, arvelig emfysem, kongenital hypertyroidisme, osteogenesis imperfecta, arvelig hypofibrinogenemi, ACT-svikt, diabetes insipidus

9 (DI), neurohypofyseal DI, nefrogen DI, Charcot-Marie Tooth-syndrom, Perlizaeus-Merzbachersykdom, neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, progressiv supranukleær parese, Picks sykdom, flere polyglutaminneurologiske forstyrrelser så som Huntington, spinocerebellær ataksi type I, spinal og bulbær muskelatrofi, dentatorubral pallidoluysisk atrofi og myotonisk dystrofi, samt spongiforme encefalopatier, så som arvelig Creutzfeldt-Jakob-sykdom, Fabrys sykdom, Gerstmann-Sträussler- Scheinker-syndrom, COPD, tørre øyne-sykdom, og Sjögrens sykdom. [003] For formålene med foreliggende oppfinnelse identifiseres de kjemiske elementer i henhold til den periodiske tabell over elementene, CAS-versjon, Handbook of Chemistry and Physics, 7. utgave. I tillegg beskrives generelle prinsipper av organisk kjemi i "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, og "March s Advanced Organic Chemistry",. utg., utg.: Smith, M.B. og March, J., John Wiley & Sons, New York: 01, hvis hele innhold innlemmes heri ved henvisning. [0036] Slik som det beskrives heri, kan forbindelser ifølge oppfinnelsen valgfritt være substituert med én eller flere substituenter, slik som dem som ble illustrert ovenfor, eller slik som de eksemplifiseres i bestemte klasser, underklasser og arter ifølge oppfinnelsen. [0037] Slik som uttrykket brukes heri, omfatter "alifatyl" begrepene alkyl, alkenyl, alkynyl, som hver valgfritt kan være substituert slik som det beskrives i det følgende. [0038] Slik som uttrykket brukes heri, viser en "alkyl"gruppe til en mettet alifatyl hydrokarbongruppe som inneholder 1-12 (f.eks. 1-8, 1-6 eller 1-4) karbonatomer. En alkylgruppe kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempler på alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heptyl eller 2- etylheksyl. En alkylgruppe kan være substituert (dvs. valgfritt substituert) med én eller flere substituenter så som halo, fosfo, cykloalifatyl [f.eks. cykloalkyl eller cykloalkenyl], heterocykloalifatyl [f.eks. heterocykloalkyl eller heterocykloalkenyl], aryl, heteroaryl, alkoksy, aroyl, heteroaroyl, acyl [f.eks. (alifatyl)karbonyl, (cykloalifatyl)karbonyl eller (heterocykloalifatyl)- karbonyl], nitro, cyano, amido [f.eks. (cykloalkylalkyl)karbonylamino, arylkarbonylamino, aralkylkarbonylamino, (heterocykloalkyl)karbonylamino, (heterocykloalkylalkyl)karbonylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroaralkylkarbonylamino alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, heterocykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller heteroarylaminokarbonyl], amino [f.eks. alifatylamino, cykloalifatylamino eller heterocykloalifatylamino], sulfonyl [f.eks. alifatyl-so 2 -], sulfinyl, sulfanyl, sulfoksy, urea, tiourea, sulfamoyl, sulfamid, okso, karboksy, karbamoyl, cykloalifatyloksy, heterocykloalifatyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, heteroarylalkoksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy eller hydroksy. Noen eksempler på substituerte alkyler omfatter, uten begrensning, karboksyalkyl (så som HOOC-alkyl, alkoksykarbonylalkyl og alkylkarbonyloksyalkyl), cyanoalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, acylalkyl, aralkyl, (alkoksyaryl)alkyl, (sulfonylamino)alkyl (så som (alkyl-so 2 -amino)- alkyl), aminoalkyl, amidoalkyl, (cykloalifatyl)alkyl eller haloalkyl. [0039] Slik som uttrykket brukes heri, viser en "alkenyl"-gruppe til en alifatisk karbongruppe som inneholder 2-8 (f.eks. 2-12, 2-6 eller 2-4) karbonatomer og minst én dobbeltbinding. Slik som en alkylgruppe, kan en alkenylgruppe være rettkjedet eller forgrenet. Eksempler på en alkenylgruppe omfatter, men er ikke begrenset til, allyl, isoprenyl, 2-butenyl og 2-heksenyl. En alkenylgruppe kan valgfritt være substituert med én eller flere substituenter så som halo, fosfo, cykloalifatyl [f.eks. cykloalkyl eller cykloalkenyl], heterocykloalifatyl [f.eks. heterocykloalkyl eller heterocykloalkenyl], aryl, heteroaryl, alkoksy, aroyl, heteroaroyl, acyl [f.eks. (alifatyl)karbonyl, (cykloalifatyl)karbonyl eller (heterocykloalifatyl)karbonyl], nitro, cyano, amido [f.eks. (cykloalkylalkyl)karbonylamino, arylkarbonylamino, aralkylkarbonylamino,

10 (heterocykloalkyl)karbonylamino, (heterocykloalkylalkyl)karbonylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroaralkylkarbonylaminoalkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, heterocykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller heteroarylaminokarbonyl], amino [f.eks. alifatylamino, cykloalifatylamino, heterocykloalifatylamino eller alifatylsulfonylamino], sulfonyl [f.eks. alkyl-so 2 -, cykloalifatyl-so 2 - eller aryl-so 2 -], sulfinyl, sulfanyl, sulfoksy, urea, tiourea, sulfamoyl, sulfamid, okso, karboksy, karbamoyl, cykloalifatyloksy, heterocykloalifatyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, heteroaralkoksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy eller hydroksy. Noen eksempler på substituerte alkenyler omfatter, uten begrensning, cyanoalkenyl, alkoksyalkenyl, acylalkenyl, hydroksyalkenyl, aralkenyl, (alkoksyaryl)alkenyl, (sulfonylamino)- alkenyl (så som (alkyl-so 2 -amino)alkenyl), aminoalkenyl, amidoalkenyl, (cykloalifatyl)alkenyl eller haloalkenyl. [0040] Slik som uttrykket brukes heri, viser en "alkynyl"-gruppe til en alifatisk karbongruppe som inneholder 2-8 (f.eks. 2-12, 2-6 eller 2-4) karbonatomer og har minst én trippeltbinding. En alkynylgruppe kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempler på en alkynylgruppe omfatter, men er ikke begrenset til, propargyl og butynyl. En alkynylgruppe kan valgfritt være substituert med én eller flere substituenter så som aroyl, heteroaroyl, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocykloalkyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, nitro, karboksy, cyano, halo, hydroksy, sulfo, merkapto, sulfanyl [f.eks. alifatylsulfanyl eller cykloalifatylsulfanyl], sulfinyl [f.eks. alifatylsulfinyl eller cykloalifatylsulfinyl], sulfonyl [f.eks. alifatyl-so 2 -, alifatylamino-so 2 - eller cykloalifatyl-so 2 -], amido [f.eks. aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, cykloalkylaminokarbonyl, heterocykloalkylaminokarbonyl, cykloalkylkarbonylamino, arylaminokarbonyl, arylkarbonylamino, aralkylkarbonylamino, (heterocykloalkyl)karbonylamino, (cykloalkylalkyl)karbonylamino, heteroaralkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino eller heteroarylaminokarbonyl], urea, tiourea, sulfamoyl, sulfamid, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, cykloalifatyl, heterocykloalifatyl, aryl, heteroaryl, acyl [f.eks. (cykloalifatyl)karbonyl eller (heterocykloalifatyl)karbonyl], amino [f.eks. alifatylamino], sulfoksy, okso, karboksy, karbamoyl, (cykloalifatyl)oksy, (heterocykloalifatyl)oksy eller (heteroaryl)alkoksy. [0041] Slik som uttrykket brukes heri, omfatter et "amido" både "aminokarbonyl" og "karbonylamino". Når disse begreper brukes for seg selv eller i sammenheng med en annen gruppe, viser de til en en amidogruppe så som -N(R X )-C(O)-R Y eller -C(O)-N(R X ) 2 når de brukes i enden, og -C(O)-N(R X )- eller -N(R X )-C(O)- når de brukes inne i uttrykket, hvor R X og R Y har nedenfor angitte betydninger. Eksempler på amidogrupper omfatter alkylamido (så som alkylkarbonylamino eller alkylaminokarbonyl), (heterocykloalifatyl)amido, (heteroaralkyl)amido, (heteroaryl)amido, (heterocykloalkyl)alkylamido, arylamido, aralkylamido, (cykloalkyl)alkylamido eller cykloalkylamido. [0042] Slik som uttrykket brukes heri, viser en "amino"-gruppe til -NR X R Y hvor R X og R Y hver uavhengig er hydrogen, alifatyl, cykloalifatyl, (cykloalifatyl)alifatyl, aryl, aralifatyl, heterocykloalifatyl, (heterocykloalifatyl)alifatyl, heteroaryl, karboksy, sulfanyl, sulfinyl, sulfonyl, (alifatyl)karbonyl, (cykloalifatyl)karbonyl, ((cykloalifatyl)alifatyl)karbonyl, arylkarbonyl, (aralifatyl)- karbonyl, (heterocykloalifatyl)karbonyl, ((heterocykloalifatyl)alifatyl)karbonyl, (heteroaryl)karbonyl eller (heteroaralifatyl)karbonyl, som hver er definert heri og valgfritt kan være substituert. Eksempler på aminogrupper omfatter alkylamino, dialkylamino eller arylamino. Når begrepet "amino" ikke er en terminal gruppe (f.eks. alkylkarbonylamino), representeres den ved -NR X -. R X har ovenfor angitte betydning. [0043] Slik som uttrykket brukes heri, viser "aryl"-gruppe når det brukes alene eller som en del av en større enhet slik som i "aralkyl", "aralkoksy" eller "aryloksyalkyl", til monocykliske (f.eks. fenyl); bicykliske (f.eks. indenyl, naftalenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydroindenyl) og

11 tricykliske (f.eks. fluorenyl, tetrahydrofluorenyl eller tetrahydroantracenyl, antracenyl) ringsystemer hvor det monocykliske ringsystem er aromatisk eller minst én av ringene i et bicyklisk eller tricyklisk ringsystem er aromatisk. Bicykliske og tricykliske grupper omfatter benzokondenserte 2- til 3-leddede karbocykliske ringer. For eksempel omfatter en benzokondensert gruppe fenyl kondensert med to eller flere C 4-8 -karbocykliske enheter. Et aryl kan valgfritt være substituert med én eller flere substituenter omfattende alifatyl [f.eks. alkyl, alkenyl eller alkynyl]; cykloalifatyl; (cykloalifatyl)alifatyl; heterocykloalifatyl; (heterocykloalifatyl)alifatyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; (cykloalifatyl)oksy; (heterocykloalifatyl)oksy; aryloksy; heteroaryloksy; (aralifatyl)oksy; (heteroaralifatyl)oksy; aroyl; heteroaroyl; amino; okso (på en ikke-aromatisk karbocyklisk ring av et benzokondensert bicyklisk eller tricyklisk aryl); nitro; karboksy; amido; acyl [f.eks. (alifatyl)karbonyl; (cykloalifatyl)karbonyl; ((cykloalifatyl)alifatyl)karbonyl; (aralifatyl)- karbonyl; (heterocykloalifatyl)karbonyl; ((heterocykloalifatyl)alifatyl)karbonyl eller (heteroaralifatyl)karbonyl]; sulfonyl [f.eks. alifatyl-so 2 - eller amino-so 2 -]; sulfinyl [f.eks. alifatyl- S(O)- eller cykloalifatyl-s(o)-]; sulfanyl [f.eks. alifatyl-s-]; cyano; halo; hydroksy; merkapto; sulfoksy; urea; tiourea; sulfamoyl; sulfamid eller karbamoyl. Alternativt kan et aryl være usubstituert. [0044] Ikke-begrensende eksempler på substituerte aryler omfatter haloaryl [f.eks. mono-, di- (så som p,m-dihaloaryl) og (trihalo)aryl]; (karboksy)aryl [f.eks. (alkoksykarbonyl)aryl, ((aralkyl)karbonyloksy)aryl og (alkoksykarbonyl)aryl]; (amido)aryl [f.eks. (aminokarbonyl)aryl, (((alkylanino)alkyl)aminokarbonyl)aryl, (alkylkarbonyl)aminoaryl, (arylaminokarbonyl)aryl og (((heteroaryl)amino)karbonyl)aryl]; aminoaryl [f.eks. ((alkylsulfonyl)amino)aryl eller ((dialkyl)- amino)aryl]; (cyanoalkyl)aryl; (alkoksy)aryl; (sulfamoyl)aryl [f.eks. (aminosulfonyl)aryl]; (alkylsulfonyl)aryl; (cyano)aryl; (hydroksyalkyl)aryl; ((alkoksy)alkyl)aryl; (hydroksy)aryl, ((karboksy)alkyl)aryl; (((dialkyl)amino)alkyl)aryl; (nitroalkyl)aryl; (((alkylsulfonyl)amino)alkyl)- aryl; ((heterocykloalifatyl)karbonyl)aryl; ((alkylsulfonyl)alkyl)aryl; (cyanoalkyl)aryl; (hydroksyalkyl)aryl; (alkylkarbonyl)aryl; alkylaryl; (trihaloalkyl)aryl; p-amino-malkoksykarbonylaryl; p-amino-m-cyanoaryl; p-halo-m-aminoaryl eller (m-(heterocykloalifatyl)-o- (alkyl))aryl. [004] Slik som uttrykket brukes heri, viser et "aralifatyl" så som en "aralkyl"-gruppe til en alifatylgruppe (f.eks. en C 1-4 -alkylgruppe) som er substituert med en arylgruppe. "Alifatyl," "alkyl" og "aryl" har betydningene angitt heri. Et eksempel på et aralifatyl så som en aralkylgruppe er benzyl. [0046] Slik som uttrykket brukes heri, viser "aralkyl"-gruppe til en alkylgruppe (f.eks. en C 1-4 -alkylgruppe) som er substituert med en arylgruppe. Både "alkyl" og "aryl" er blitt definert ovenfor. Et eksempel på en aralkylgruppe er benzyl. Et aralkyl kan valgfritt være substituert med én eller flere substituenter så som alifatyl [f.eks. alkyl, alkenyl eller alkynyl, medregnet karboksyalkyl, hydroksyalkyl eller haloalkyl så som trifluormetyl], cykloalifatyl [f.eks. cykloalkyl eller cykloalkenyl], (cykloalkyl)alkyl, heterocykloalkyl, (heterocykloalkyl)alkyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocykloalkyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, heteroaralkyloksy, aroyl, heteroaroyl, nitro, karboksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, amido [f.eks. aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, (cykloalkylalkyl)- karbonylamino, arylkarbonylamino, aralkylkarbonylamino, (heterocykloalkyl)karbonylamino, (heterocykloalkylalkyl)karbonylamino, heteroarylkarbonylamino eller heteroaralkylkarbonylamino], cyano, halo, hydroksy, acyl, merkapto, alkylsulfanyl, sulfoksy, urea, tiourea, sulfamoyl, sulfamid, okso eller karbamoyl. [0047] Slik som uttrykket brukes heri, omfatter et "bicyklisk ringsystem" 8- til 12- (f.eks. 9-, - eller 11-) leddede strukturer som danner to ringer, hvor de to ringer har minst ett atom til

12 felles (f.eks. 2 atomer til felles). Bicykliske ringsystemer omfatter bicykloalifatyler (f.eks. bicykloalkyl eller bicykloalkenyl), bicykloheteroalifatyler, bicykliske aryler og bicykliske heteroaryler. [0048] Slik som uttrykket brukes heri, omfatter en "karbocyklus" eller "cykloalifatyl"- gruppe en "cykloalkyl"-gruppe og en "cykloalkenyl".gruppe, som hver valgfritt kan være substituert slik som det skal beskrives i det følgende. [0049] Slik som uttrykket brukes heri, viser "cykloalkyl"-gruppe til en mettet karbocyklisk mono- eller bicyklisk (kondensert eller broforsynt) ring med 3- (f.eks. -) karbonatomer. Eksempler på cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, adamantyl, norbornyl, cubyl, oktahydroindenyl, dekahydro-naftyl, bicyklo[3.2.1]oktyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, bicyklo[3.3.1]nonyl, bicyklo[3.3.2.]decyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, adamantyl eller ((aminokarbonyl)cykloalkyl)cykloalkyl. [000] En "cykloalkenyl"-gruppe, slik som det brukes heri, viser til en ikke-aromatisk karbocyklisk ring med 3- (f.eks. 4-8) karbonatomer som har én eller flere dobbeltbindinger. Eksempler på cykloalkenylgrupper omfatter cyklopentenyl, 1,4-cykloheksadienyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, heksahydroindenyl, oktahydronaftyl, cykloheksenyl, cyklopentenyl, bicyklo[2.2.2]- oktenyl eller bicyklo[3.3.1]nonenyl. [001] En cykloalkyl- eller cykloalkenylgruppe kan algfritt være substituert med én eller flere substituenter så som fosfor, alifatyl [f.eks. alkyl, alkenyl eller alkynyl], cykloalifatyl, (cykloalifatyl) alifatyl, heterocykloalifatyl, (heterocykloalifatyl)alifatyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, (cykloalifatyl)oksy, (heterocykloalifatyl)oksy, aryloksy, heteroaryloksy, (aralifatyl)oksy, (heteroaralifatyl)oksy, aroyl, heteroaroyl, amino, amido [f.eks. (alifatyl)karbonylamino, (cykloalifatyl)karbonylamino, ((cykloalifatyl)alifatyl)karbonylamino, (aryl)karbonylamino, (aralifatyl)karbonylamino, (heterocykloalifatyl)karbonylamino, ((heterocykloalifatyl)alifatyl)- karbonylamino, (heteroaryl)karbonylamino eller (heteroaralifatyl)karbonylamino], nitro, karboksy [f.eks. HOOC-, alkoksykarbonyl eller alkylkarbonyloksy], acyl [f.eks. (cykloalifatyl)karbonyl, ((cykloalifatyl) alifatyl)karbonyl, (aralifatyl)karbonyl, (heterocykloalifatyl)karbonyl, ((heterocykloalifatyl)alifatyl)karbonyl eller (heteroaralifatyl)karbonyl], cyano, halo, hydroksy, merkapto, sulfonyl [f.eks. alkyl-so 2 - og aryl-so 2 -], sulfinyl [f.eks. alkyl-s(o)-], sulfanyl [f.eks. alkyl-s-], sulfoksy, urea, tiourea, sulfamoyl, sulfamid, okso eller karbamoyl. [002] Slik som uttrykket brukes heri, omfatter "heterocyklus" eller "heterocykloalifatyl" en heterocykloalkylgruppe og en heterocykloalkenylgruppe, som hver valgfritt kan være substituert slik som det skal beskrives i det følgende. [003] Slik som uttrykket brukes heri, viser en "heterocykloalkyl".gruppe til en 3- til - leddet mono- eller bicylisk (kondensert eller broforsynt) (f.eks. - til -leddet mono- eller bicyklisk) mettet ringstruktur, hvor én eller flere av ringatomene er et heteroatom (f.eks. N, O, S eller kombinasjoner derav). Eksempler på en heterocykloalkylgruppe omfatter piperidyl, piperazyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, 1,4-dioksolanyl, 1,4-ditianyl, 1,3-dioksolanyl, oksazolidyl, isoksazolidyl, morfolinyl, tiomorfolyl, oktahydrobenzofuryl, oktahydrokromenyl, oktahydrotiokromenyl, oktahydroindolyl, oktahydropyrindinyl, dekahydrokinolinyl, oktahydrobenzo- [b]tiofeneyl, 2-oksabicyklo[2.2.2]oktyl, 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl, 3-azabicyklo[3.2.1]oktyl og 2,6- dioksatricyklo[ ,7 ]nonyl. En monocyklisk heterocykloalkylgruppe kan være konde3nsert med en fenylenhet for å danne strukturer, så som tetrahydroisokinolin, som kunne kategoriseres som heteroaryler. [004] En "heterocykloalkenyl"-gruppe viser slik som uttrykket brukes heri, til en monoeller bicyklisk (f.eks. - til -leddet mono- eller bicyklisk) ikke-aromatisk ringstruktur som har én eller flere dobbeltbindinger, og hvor ett eller flere av ringatomene er et heteroatom (f.eks. N, O

13 eller S). Monocykliske og bicykliske heterocykloalifatyler nummereres i henhold til standard kjemisk nomenklatur. [00] En heterocykloalkyl- eller heterocykloalkenylgruppe kan valgfritt være substituert med én eller flere substituenter så som fosfor, alifatyl [f.eks. alkyl, alkenyl, eller alkynyl], cykloalifatyl, (cykloalifatyl)alifatyl, heterocykloalifatyl, (heterocykloalifatyl)alifatyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, (cykloalifatyl)oksy, (heterocykloalifatyl)oksy, aryloksy, heteroaryloksy, (aralifatyl)oksy, (heteroaralifatyl)oksy, aroyl, heteroaroyl, amino, amido [f.eks. (alifatyl)karbonylamino, (cykloalifatyl)karbonylamino, ((cykloalifatyl)alifatyl)karbonylamino, (aryl)karbonylamino, (aralifatyl)karbonylamino, (heterocykloalifatyl)karbonylamino, ((heterocykloalifatyl)alifatyl)- karbonylamino, (heteroaryl)karbonylamino eller (heteroaralifatyl)karbonylamino], nitro, karboksy [f.eks. HOOC-, alkoksykarbonyl eller alkylkarbonyloksy], acyl [f.eks. (cykloalifatyl)karbonyl, ((cykloalifatyl)alifatyl)karbonyl, (aralifatyl)karbonyl, (heterocykloalifatyl)karbonyl, ((heterocykloalifatyl)alifatyl)karbonyl eller (heteroaralifatyl)karbonyl], nitro, cyano, halo, hydroksy, merkapto, sulfonyl [f.eks. alkylsulfonyl eller arylsulfonyl], sulfinyl [f.eks. alkylsulfinyl], sulfanyl [f.eks. alkylsulfanyl], sulfoksy, urea, tiourea, sulfamoyl, sulfamid, okso eller karbamoyl. [006] En "heteroaryl"-gruppe viser slik som uttrykket brukes heri, til et monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk ringsystem som har 4 til 1 ringatoms, hvor ett eller flere av ringatomene er et heteroatom (f.eks. N, O, S eller kombinasjoner derav) og hvor det monocykliske ringsystem er aromatic eller m,inst én av ringene i det bicykliske eller tricykliske ringsystem er aromatisk. En heteroarylgruppe omfatter et benzokondensert ringsystem som har 2 til 3 ringer. For eksempel omfatter en benzokondensert gruppe benzo kondensert med én eller to 4- til 8-leddede heterocykloalifatylenheter (f.eks. indolizyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo[b]furyl, benzo[b]tiofenyl, kinolinyl eller isokinolinyl). Noen eksempler på heteroaryl er azetidinyl, pyridyl, 1H-indazolyl, furyl, pyrrolyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuryl, isokinolinyl, benztiazolyl, ksanten, tioksanten, fenotiazin, dihydroindol, benzo[1,3]dioksol, benzo- [b]furyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, puryl, cinnolyl, kinolyl, kinazolyl, cinnolyl, ftalazyl, kinazolyl, kinoksalyl, isokinolyl, 4H-kinolizyl, benzo-1,2,-tiadiazolyl eller 1,8- naftyridyl. [007] Monocykliske heteroaryler omfatter uten begrensning furyl, tiofenyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 2Hpyranyl, 4-H-pranyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazolyl, pyrazyl eller 1,3,-triazyl. Monocykliske heteroaryler nummereres i henhold til standard kjemisk nomenklatur. [008] Bicykliske heteroaryler omfatter uten begrensning indolizyl, indolyl, isoindolyl, 3Hindolyl, indolinyl, benzo[b]furyl, benzo[b]tiofenyl, kinolinyl, isokinolinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, benzo[b]furyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benzimidazyl, benztiazolyl, purinyl, 4H-kinolizyl, kinolyl, isokinolyl, cinnolyl, ftalazyl, kinazolyl, kinoksalyl, 1,8-naftyridyl eller pteridyl. Bicykliske heteroaryler nummereres i henhold til standard kjemisk nomenklatur. [009] Et heteroaryl kan valgfritt være substituert med én eller flere substituenter så som alifatyl [f.eks. alkyl, alkenyl eller alkynyl]; cykloalifatyl; (cykloalifatyl)alifatyl; heterocykloalifatyl; (heterocykloalifatyl)alifatyl; aryl; heteroaryl; alkoksy; (cykloalifatyl)oksy; (heterocykloalifatyl)oksy; aryloksy; heteroaryloksy; (aralifatyl)oksy; (heteroaralifatyl)oksy; aroyl; heteroaroyl; amino; okso (på en ikke-aromatisk karbocyklisk eller heterocyklisk ring av et bicyklisk eller tricyklisk heteroaryl); karboksy; amido; acyl [f.eks. alifatylkarbonyl; (cykloalifatyl)karbonyl; ((cykloalifatyl)- alifatyl)karbonyl; (aralifatyl)karbonyl; (heterocykloalifatyl)karbonyl; ((heterocykloalifatyl)alifatyl)- karbonyl eller (heteroaralifatyl)karbonyl]; sulfonyl [f.eks. alifatylsulfonyl eller aminosulfonyl]; sulfinyl [f.eks. alifatylsulfinyl]; sulfanyl [f.eks. alifatylsulfanyl]; nitro; cyano; halo; hydroksy;

14 merkapto; sulfoksy; urea; tiourea; sulfamoyl; sulfamid eller karbamoyl. Alternativt kan et heteroaryl være usubstituert. [0060] Ikke-begrensende eksempler på substituerte heteroaryler omfatter (halo)heteroaryl [f.eks. mono- og di-(halo)heteroaryl]; (karboksy)heteroaryl [f.eks. (alkoksykarbonyl)heteroaryl]; cyanoheteroaryl; aminoheteroaryl [f.eks. ((alkylsulfonyl)amino)heteroaryl og ((dialkyl)amino)- heteroaryl]; (amido)heteroaryl [f.eks. aminokarbonylheteroaryl, ((alkylkarbonyl)amino)heteroaryl, ((((alkyl)amino)alkyl)aminokarbonyl)heteroaryl, (((heteroaryl)amino)karbonyl)heteroaryl, ((heterocykloalifatyl)karbonyl)heteroaryl og ((alkylkarbonyl)amino)heteroaryl]; (cyanoalkyl)- heteroaryl; (alkoksy)heteroaryl; (sulfamoyl)heteroaryl [f.eks. (aminosulfonyl)heteroaryl]; (sulfonyl)heteroaryl [f.eks. (alkylsulfonyl)heteroaryl]; (hydroksyalkyl)heteroaryl; (alkoksyalkyl)- heteroaryl; (hydroksy)heteroaryl; ((karboksy)alkyl)heteroaryl; (((dialkyl)amino)alkyl]heteroaryl; (heterocykloalifatyl)heteroaryl; (cykloalifatyl)heteroaryl; (nitroalkyl)heteroaryl; (((alkylsulfonyl)- amino)alkyl)heteroaryl; ((alkylsulfonyl)alkyl)heteroaryl; (cyanoalkyl)heteroaryl; (acyl)heteroaryl [f.eks. (alkylkarbonyl)heteroaryl]; (alkyl)heteroaryl og (haloalkyl)heteroaryl [f.eks. trihaloalkylheteroaryl]. [0061] Et "heteroaralifatyl" (så som en heteroaralkylgruppe) viser slik som uttrykket brukes heri, til en alifatylgruppe (f.eks. en C 1-4 -alkylgruppe) som er substituert med en heteroarylgruppe. "Alifatyl," "alkyl" og "heteroaryl" ble definert ovenfor. [0062] "Heteroaralkyl"-gruppe viser slik som uttrykket brukes heri, til en alkylgruppe (f.eks. en C 1-4 -alkylgruppe) som er substituert med en heteroarylgruppe. Både "alkyl" og "heteroaryl" er blitt definert ovenfor. Et heteroaralkyl kan valgfritt være substituert med én eller flere substituenter så som alkyl (medregnet karboksyalkyl, hydroksyalkyl og haloalkyl så som trifluormetyl), alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, heterocykloalkyl, (heterocykloalkyl)- alkyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocykloalkyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, heteroaralkyloksy, aroyl, heteroaroyl, nitro, karboksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, (cykloalkylalkyl)- karbonylamino, arylkarbonylamino, aralkylkarbonylamino, (heterocykloalkyl)karbonylamino, (heterocykloalkylalkyl)karbonylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroaralkylkarbonylamino, cyano, halo, hydroksy, acyl, merkapto, alkylsulfanyl, sulfoksy, urea, tiourea, sulfamoyl, sulfamid, okso eller karbamoyl. [0063] Slik som uttrykkene brukes heri, viser "cyklisk enhet" og "cyklisk gruppe" til mono-, bi- og tri-cykliske ringsystemer medregnet cykloalifatyl, heterocykloalifatyl, aryl eller heteroaryl, som hver ble definert ovenfor. [0064], [006] Slik som uttrykket brukes heri, viser "broforsynt bicyklisk ringsystem" til et bicyklisk heterocykloalifatisk ringsystem eller bicyklisk cykloalifatisk ringsystem hvor ringene er broforsynt. Eksempler på broforsynte bicykliske ringsystems omfatter, men er ikke begrenset til, adamantanyl, norbornanyl, bicyklo[3.2.1]oktyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, bicyklo[3.3.1]- nonyl, bicyklo[3.2.3]nonyl, 2-oksabicyklo[2.2.2]oktyl, 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl, 3-azabicyklo- [3.2.1]oktyl og 2,6-dioksa-tricyklo[ ,7 ]nonyl. Et broforsynt bicyklisk ringsystem kan valgfritt være substituert med én eller flere substituenter så som alkyl (medregnet karboksyalkyl, hydroksyalkyl og haloalkyl så som trifluormetyl), alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, heterocykloalkyl, (heterocykloalkyl)alkyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocykloalkyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, heteroaralkyloksy, aroyl, heteroaroyl, nitro, karboksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, (cykloalkylalkyl)karbonylamino, arylkarbonylamino, aralkylkarbonylamino, (heterocykloalkyl)karbonylamino, (heterocykloalkylalkyl)karbonylamino,

15 heteroarylkarbonylamino, heteroaralkylkarbonylamino, cyano, halo, hydroksy, acyl, merkapto, alkylsulfanyl, sulfoksy, urea, tiourea, sulfamoyl, sulfamid, okso eller karbamoyl. [0066] Slik som uttrykket brukes heri, viser "acyl"-gruppe til en formylgruppe eller R X -C- (O)- (så som alkyl-c(o)-, også benevnt "alkylkarbonyl") hvor R X og "alkyl" ble definert ovenfor. Acetyl og pivaloyl er eksempler på acylgrupper. [0067] Slik som uttrykkene brukes heri, viser "aroyl" eller "heteroaroyl" til aryl-c(o)- eller heteroaryl-c(o)-. Aryl- og heteroarylpartiet av aroylet eller heteroaroylet kan valgfritt være substituert som angitt tidligere. [0068] Slik som uttrykket brukes heri, viser "alkoksy"-gruppe til en alkyl-o-gruppe hvor "alkyl" ble definert ovenfor. [0069] Slik som uttrykket brukes heri, viser "karbamoyl"-gruppe til en gruppe som har strukturen -O-CO-NR X R Y eller -NR X -CO-O-R Z, hvor R X og R Y ble definert ovenfor og R Z kan være alifatyl, aryl, aralifatyl, heterocykloalifatyl, heteroaryl eller heteroaralifatyl. [0070] Slik som uttrykket brukes heri, viser "karboksy"-gruppe til -COOH, -COOR X, -OC- (O)H, -OC(O)R X når det brukes som terminal gruppe; eller -OC(O)- eller -C(O) O- når det brukes som intern gruppe. [0071] Slik som uttrykket brukes heri, viser "haloalifatyl"-gruppe til en alifatylgruppe som er substituert med 1-3 halogen. For eksempel omfatter begrepet haloalkyl gruppen -CF 3. [0072] Slik som uttrykket brukes heri, viser "merkapto"-gruppe til -SH. [0073] Slik som uttrykket brukes heri, viser "sulfo"-gruppe til -SO 3 H eller -SO 3 R X når det brukes terminalet, eller -S(O) 3 - når det brukes internt. [0074] Slik som uttrykket brukes heri, viser "sulfamid"-gruppe til strukturen -NR X -S(O) 2 - NR Y R Z når det brukes terminalt og -NR X -S(O) 2 -NR Y - når det brukes internt, hvor R X, R Y og R Z ble definert ovenfor. [007] Slik som uttrykket brukes heri, viser "sulfonamid"-gruppe til strukturen -S(O) 2 - NR X R Y eller -NR X -S(O) 2 -R Z når det brukes terminalt; eller -S(O) 2 -NR X - eller -NR X -S(O) 2 - når det brukes internt, hvor R X, R Y, og R Z ble definert ovenfor. [0076] Slik som uttrykket brukes heri, viser "sulfanyl"-gruppe til -S-R X når det brukes terminalt og -S- når det brukes internt, hvor R X ble definert ovenfor. Eksempler på sulfanyler omfatter alifatyl-s-, cykloalifatyl-s-, aryl-s- eller lignende. [0077] Slik som uttrykketet brukes heri, viser "sulfinyl"-gruppe til -S(O)-R X når det brukes terminalt og -S(O)- når det brukes internt, hvor R X ble definert ovenfor. Eksempler på sulfinylgrupper omfatter alifatyl-s(o)-, aryl-s(o)-, (cykloalifatyl(alifatyl))-s(o)-, cykloalkyl-s(o)-, heterocykloalifatyl-s(o)-, heteroaryl-s(o)- eller lignende. [0078] Slik som uttrykket brukes heri, viser "sulfonyl"-gruppe til -S(O) 2 -R X når det brukes terminalt og -S(O) 2 - når det brukes internt, hvor R X ble definert ovenfor. Eksempler på sulfonylgrupper omfatter alifatyl-s(o) 2 -, aryl-s(o) 2 (cykloalifatyl(alifatyl))-s(o) 2 -, cykloalifatyl- S(O) 2 -, heterocykloalifatyl-s(o) 2 -, heteroaryl-s(o) 2 -, (cykloalifatyl(amido(alifatyl)))-s(o) 2 - eller lignende. [0079] Slik som uttrykket brukes heri, viser "sulfoksy"-gruppe til -O-SO-R X eller -SO-O-R X når det brukes terminalt og -O-S(O)- eller -S(O)-O- når det brukes internt, hvor R X ble definert ovenfor. [0080] Slik som uttrykket brukes heri, viser "halogen"- eller "halo"-gruppe til fluor, klor, brom eller jod. [0081] Slik som uttrykket brukes heri, viser "alkoksykarbonyl," som er omfattet i begrepet karboksy, være seg det brukes alene eller i sammenheng med en annen gruppe, til en gruppe så som alkyl-o-c(o)-.

16 [0082] Slik som uttrykket brukes heri, viser "alkoksyalkyl" til en alkylgruppe så som alkyl- O-alkyl-, hvor alkyl ble definert ovenfor. [0083] Slik som uttrykket brukes heri, viser "karbonyl" til -C(O)-. [0084] Slik som uttrykket brukes heri, viser "okso" til =O. [008] Slik som uttrykket brukes heri, viser begrepet "fosfo" til fosfinater og fosfonater. Eksempler på fosfinater og fosfonater omfatter -P(O)(R P ) 2, hvor R P er alifatyl, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, (cykloalifatyl)oksy, (heterocykloalifatyl)oksy aryl, heteroaryl, cykloalifatyl eller amino. [0086] Slik som uttrykket brukes heri, viser "aminoalkyl" til strukturen (R X ) 2 N-alkyl-. [0087] Slik som uttrykket brukes heri, viser "cyanoalkyl" til strukturen (NC)-alkyl-. [0088] Slik som uttrykket brukes heri, viser "urea"-gruppe til strukturen -NR X -CO-NR Y R Z, og "tiourea"-gruppe viser til strukturen -NR X -CS-NR Y R Z når det brukes terminalt og -NR X -CO-NR Y - eller -NR X -CS-NR Y - når det brukes internt, hvor R X, R Y og R Z ble definert ovenfor. [0089] Slik som uttrykket brukes heri, viser "guanidin" til strukturen -N=C(N(R X R Y ))N- (R X R Y ) eller -NR X -C(=NR X )NR X R Y hvor R X og R Y ble definert ovenfor. [0090] Slik som uttrykket brukes heri, viser "amidino"-gruppe til strukturen -C=(NR X )N- (R X R Y ) hvor R X og R Y ble definert ovenfor. [0091] Generelt viser begrepet "tilstøtende" til plasseringen av substituenter på en gruppe som omfatter to eller flere karbonatomer, hvor substituentene er bundet til hosliggende karbonatomer. [0092] Generelt viser begrepet "geminal" til plasseringen av substituenter på en gruppe som omfatter to eller flere karbonatomer, hvor substituentene er bundet til samme karbonatom. [0093] Begrepene "terminalt" og "internt" viser til plasseringen av en gruppe i en substituent. En gruppe er terminal når gruppen foreligger i enden av substituenten og ikke er bundet til resten av den kjemiske struktur. Karboksyalkyl, dvs. R X O(O)C-alkyl, er et eksempel på en karboksygruppe brukt terminalt. En gruppe er intern når gruppen foreligger i midten av en substituent av den kjemiske struktur. Alkylkarboksy (f.eks. alkyl-c(o)o- eller alkyl-oc(o)-) og alkylkarboksyaryl (f.eks. alkyl-c(o)o-aryl- eller alkyl-o(co)-aryl-) er eksempler på karboksygrupper brukt internt. [0094] Slik som uttrykket brukes heri, viser "alifatisk kjede" eller "alifatylkjede" til en forgrenet eller rettkjedet alifatisk gruppe (f.eks. alkylgrupper, alkenylgrupper eller alkynylgrupper). En rettkjedet alifatisk kjede har strukturen -[CH 2 ] v -, hvor v er En forgrenet alifatisk kjede er en rettkjedet alifatisk kjede som er substituert med én eller flere alifatiske grupper. En forgrenet alifatisk kjede har strukturen -[CQQ] v -, hvor hver Q uavhengig er hydrogen eller en alifatisk gruppe; men imidlertid skal Q være en alifatisk gruppe i minst ett tilfelle. Begrepet alifatisk kjede omfatter alkylkjeder, alkenylkjeder og alkynylkjeder, hvor alkyl, alkenyl og alkynyl ble definert ovenfor. [009] Uttrykket "valgfritt substituert" brukes om hverandre med uttrykket "substituert eller usubstituert." Slik som uttrykket beskrives heri, kan forbindelser ifølge oppfinnelsen valgfritt være substituert med én eller flere substituenter, så som det ble illustrert generelt ovenfor, eller slik som det eksemplifiseres med bestemte klasser, underklasser og arter ifølge oppfinnelsen. Slik som det beskrives heri, omfatter variablene R 1, R 2 og R 3, og andre variabler som forekommer i formlene som beskrives heri, bestemte grupper, så som alkyl og aryl. Hvis intet annet er nevnt, kan hver av de bestemte grupper for variablene R 1, R 2 og R 3, og andre variabler som forekommer deri, valgfritt være substituert med én eller flere substituenter som beskrives heri. Hver substituent av en bestemt gruppe kan videre valgfritt være substituert med 1-3 av halo, cyano, okso, alkoksy, hydroksy, amino, nitro, aryl, cykloalifatyl, heterocykloalifatyl, heteroaryl, haloalkyl og alkyl. For

17 eksempel kan en alkylgruppe være substituert med alkylsulfanyl, og alkylsulfanyl kan valgfritt være substituert med 1-3 av halo, cyano, okso, alkoksy, hydroksy, amino, nitro, aryl, haloalkyl og alkyl. Som et ytterligere eksempel kan cykloalkylpartiet av et (cykloalkyl)karbonylamino valgfritt være substituert med 1-3 av halo, cyano, alkoksy, hydroksy, nitro, haloalkyl og alkyl. Når to alkoksygrupper er bundet til samme atom eller hosliggende atomer, kan de to alkoksygrupper danne en ring sammen med atomet eller atomene som de er bundet til. [0096] Generelt viser begrepet "substituert," være seg begrepet "valgfritt" står foran eller ikke, til en erstatning av hydrogenradikaler i en gitt struktur med radikalet av en angitt substituent. Bestemte substituenter beskrives ovenfor i definisjonene og nedenfor i beskrivelsen av forbindelser og eksempler på dem. Hvis intet annet er nevnt, kan en valgfritt substituert gruppe ha en substituent i hver substituerbare posisjon av gruppen, og når flere enn én posisjon i en gitt struktur kan være substituert med flere enn én substituent valgt fra en bestemt gruppe, kan substituenten være enten lik eller forskjellig i hver posisjon. En ringsubstituent, så som et heterocykloalkyl, kan være bundet til en annen ring, så som et cykloalkyl, for å danne et spirobicyklisk ringsystem, f.eks. har begge ringer ett atom til felles. Slik som en person med vanlige kunnskaper innen faget vil innse, er kombinasjoner av substituenter som man ser for seg ifølge foreliggende oppfinnelse, slike kombinasjoner som fører til dannelsen av stabile eller kjemisk tenkbare forbindelser. [0097] Uttrykket "stabile eller kjemisk tenkbare" viser slik som det brukes heri, til forbindelser som ikke endres vesentlig når de underkastes betingelser som muliggjør deres fremstilling, påvisning og fortrinnsvis isolasjon, rensing og anvendelse for ett eller flere av formålene som beskrives heri. I noen utførelser er en stabil forbindelse eller kjemisk tenkbar forbindelse en forbindelse som ikke endres vesentlig når den lagres ved en temperatur på 40 C eller mindre, i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser, i minst en uke. [0098] Slik som uttrykket brukes heri, defineres "virksom mengde" som mengden som er nødvendig for å gi en terapeutisk virkning på pasienten som behandles, og bestemmes typisk basert på alderen overflatearealte, vekten og tilstanden til pasienten. Sammenhengen mellom doseringer for dyr og mennesker (basert på milligram per kvadratmeter kroppsoverflate) beskrives i Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 0: 219 (1966). Kroppsflatearealet kan bestemmes omtrentlig ut fra høyden og vekten av pasienten, jfr. f.eks. Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 37 (1970). Slik som uttrykket brukes heri, viser "pasient" til et pattedyr, også et menneske. [0099] Hvis intet annet er nevnt, skal strukturer som avbildes heri, også omfatte alle isomere (f.eks. enantiomere, diastereomere og geometriske (eller konformasjonelle)) former for strukturen; for eksempel R- og S-konfigurasjonene for hvert asymmetriske senter, (Z)- og (E)- dobbeltbindingsisomerer og (Z)- og (E)-konformasjonelle isomerer. Derfor ligger enkelte stereokjemiske isomerer samt enantiomere, diastereomere og geometriske (eller konformasjonelle) blandinger av foreliggende forbindelser innen rammen for oppfinnelsen. Hvis intet annet er nevnt, er alle tautomere former for forbindelsene ifølge oppfinnelsen innen rammen for oppfinnelsen. I tillegg, hvis intet annet er nevnt, skal strukturer avbildet heri også omfatte forbindelser som skiller seg kun i at det foreligger ett eller flere isotopisk anrikede atomer. For eksempel ligger forbindelser som har foreliggende strukturer unntatt at hydrogen er blitt erstattet med deuterium eller tritium, eller et karbon er blitt erstattet med et 13 C- eller 14 C-anriket karbon, innen rammen for oppfinnelsen. Slike forbindelser er nyttige for eksempel som analytiske verktøy eller prober i biologiske assayer, eller som terapeutiske midler. [00] Forbindelser som beskrives heri, er nyttige modulatorer av ABC-transportører og er nyttige ved behandling av ABC-transportør-medierte sykdommer.

18 17 II. FORBINDELSER [01] Forbindelse 322 er forbindelsen ifølge oppfinnelsen; dessuten beskrives heri

19 [02] I et annet trekk vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende (i) en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse; og (ii) en farmasøytisk akseptabel bærer. I en annen utførelse omfatter sammensetningen videre et ytterligere middel valgt fra et mukolytisk middel, et bronkieutvidende middel, et antibiotikum, et antiinfektsiøst agent, et antiinflammatorisk middel, en CFTR-korrigerer, en CFTR-forsterker eller et næringsmiddel. I en annen utførelse omfatter sammensetningen videre et ytterligere middel valgt fra forbindelser beskrevet i U.S.-patentsøknad nr. 11/16,818, publisert som U.S.-patentpublikasjon nr. 06/007407, innlevert 24. juni 0. I en annen utførelse omfatter sammensetningen videre N- (-hydroksy-2,4-ditertbutylfenyl)-4-okso-1h-kinolin-3-karboksamid. Disse sammensetninger er nyttige for behandling av sykdommene beskrevet i det følgende, medregnet cystisk fibrose. Disse sammensetninger er også nyttige i settene som beskrives i det følgende. [03] I et annet trekk vedrører foreliggende oppfinnelse en in vitro-metode for å øke antallet funksjonelle ABC-transportører i membranen av en celle, omfattende trinnet å bringe cellen i berøring med en forbindelse valgt fra

20 og [04] I én utførelse av denne metode er tilstanden, sykdommen eller forstyrrelsen valgt fra cystisk fibrose, arvelig emfysem, arvelig hemokromatose, koagulasjons/fibrinolyse-svikt, så som protein C-mangel, Type 1 arvelig angioødem, lipidprosesseringssvikt, så som familial hyperkolesterolemi, Type 1 kylomikronemi, abetalipoproteinemi, lysosomallagringssykdommer, så som I-cellesykdom/pseudo-Hurler, mukopolysakkaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar type II, polyendokrinopati/hyperinsulinemi, diabetes mellitus, Laron-dvergvekst, myeloperoksidasesvikt, primær hypoparatyroidisme, melanom, glykanose CDG type 1, arvelig emfysem, kongenital hypertyroidisme, osteogenesis imperfecta, arvelig hypofibrinogenemi, ACT-svikt, diabetes insipidus (DI), neurohypofyseal DI, nefrogen DI, Charcot-Marie Tooth-syndrom, Perlizaeus-Merzbachersykdom, neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, progressiv supranukleær parese, Picks sykdom, flere polyglutaminneurologiske forstyrrelser så som Huntington, spinocerebellær ataksi type I, spinal og bulbær muskelatrofi, dentatorubral pallidoluysisk atrofi og myotonisk dystrofi, samt spongiforme encefalopatier, så som arvelig Creutzfeldt-Jakob-sykdom, Fabrys sykdom, Gerstmann-Sträussler- Scheinker-syndrom, COPD, tørre øyne-sykdom, og Sjögrens sykdom. [0] I et annet trekk vedrører foreliggende oppfinnelse et sett for anvendelse ved måling av aktiviteten av en ABC-transportør eller et fragment derav i en biologisk prøve in vitro eller in vivo, omfattende: