p-mentan-3,8-diolderivater og insektmiddel inneholdende disse

Transkript

1 1 p-mentan-3,8-diolderivater og insektmiddel inneholdende disse Oppfinnelsens område Gjenstand for oppfinnelsen er nye para-mentan-3,8-diolderivater, som bl.a. kan anvendes som repellent mot artropoder som f.eks. insekter. De nye paramentan-3,8-diolderivatene er vannløselige og har en insektavvisende virkning, som er lignende den til kjente insektmidler som para-mentan-3,8-diol (PMD) eller N,N-diethyl-m-metylbenzamid (DEET). Videre har de nye para-mentan-3,8- diolderivatene den egenskapen at de øker vannløseligheten til vanlige insektmidler. Teknikkens stand 1 Virkestoffer som DEET (N,N-dietyl-m-metylbenzamid), IR 33 (etyl-3- [(acetyl)(butyl)amino]propanoat), KBR 3023 ((RS)-sec-butyl-(RS)-2- (2hydroksyetyl)piperidin-1-karboksylat), lcaridin (1-(1-metylpropoksykarbonyl)- 2-(2-hydroksyetyl)piperidin) eller PMD (para-mentan-3,8-diol) blir ofte benyttet i produktformuleringer for insektbeskyttelse, for å sørge for en effektiv og langvarende beskyttelse mot blodsugende artropoder. En vesentlig ulempe ved disse virkestoffene er deres lave vannløselighet. Av denne grunn må produktformuleringen tilsettes organiske løsemidler, som for eksempel etanol eller propanol, og/eller tensider, for å løse opp virkestoffene i en vandig fase Det er imidlertid kjent at etanol, som ofte anvendes som koløsningsmiddel, betydelig kan øke og akselerere penetreringen av virkestoffene inn i huden. Dette fører til et tap av aktivt stoff, og kan på samme måte som de anvendte løsningsmidlene føre til hudirritasjoner og allergiske reaksjoner. Av denne grunn blir alkoholer i moderne formuleringer delvis erstattet av tensider. Også bruken av tensider har imidlertid ulemper i form av mulige hudirritasjoner eller allergiske reaksjoner, og derfor er det ønskelig med muligheten for å utelate bruken av disse. 3 Fremstillingen av derivater og formuleringer av PMD hadde tidligere for det meste som mål å forlenge virkningsvarigheten, og berodde på forutsetningen av

2 2 at virkningsvarigheten til vanlige insektmidler fremfor alt derfor avtar med tiden, fordi de fordamper relativt raskt. På grunn av denne overveielsen ble det forsøkt å oppnå en forlengelse av virkningsvarigheten ved begrenset frisetting av den aktive substansen. For eksempel beskriver EP B og EP B formuleringer der den aktive substansen er innstøpt i mikrokapsler eller liposfærer, US,01,70 A innstøpingen av den aktive substansen i en karbohydratmatriks og EP A og US B iblandingen av en polymer. Også derivatiseringer med mål om økning av virkningsvarigheten ble tatt i betraktning. For eksempel beskriver WO 04/ fremstillingen av C 8-30-estere av PMD. Videre beskriver JP A en repellent mot skadedyr, som inneholder N,N-dietyl-toluamid (DEET) og et p-mentanderivat, som f.eks. en monokarboksylsyre- eller en sulfosyreester av p-mentan-3,8-cis-diol. 1 Disse sammensetningene har imidlertid alltid ulempen at ingen av dem er vannløselige, hhv. en høy motstandsdyktighet mot vann er til og med eksplisitt ønsket, og at formuleringene derved inneholder komponenter som er uønsket med tanke på hudkompatibilitet. Oppfinnelsens formål 2 Med hensyn til teknikkens stand og de dermed forbundede ulempene har oppfinnerne gjort det som formål å utvikle et vannløselig insektmiddel, ved hvis formulering man kan utelate tilsetning av uønskede tilsetningsstoffer, som f.eks. alkoholer eller tensider, og som har en aktivitet og virkningsvarighet som kan sammenlignes med de vanlige insektmidlene. Gjenstand for oppfinnelsen 30 Den her beskrevne oppfinnelsen omfatter forbindelser ifølge følgende formel (1): R er en mettet eller umettet C 2 -C 6 -alkyl- eller -acylgruppe, som er substituert med minst en funksjonell gruppe valgt fra -CO 2 M, -SO 3 M, -PO 4 M og -NH + 3 X -, hvorved

3 3 M er et hydrogenatom eller et alkalimetall, særlig Na eller K, og X - er et halogenid. Videre omfatter oppfinnelsen en vandig løsning omfattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter også vandige løsninger som inneholder et ytterligere insektmiddel, som f.eks. para-mentan-3,8-diol (PMD), N,N-dietyl-mmetylbenzamid (DEET), 1-(1-metylpropoksykarbonyl)-2-(2- hydroksyetyl)piperidin (Icaridin) og/eller etyl-3-[(acetyl)(butyl)amino]propanoat (IR33). 1 Oppfinnelsen omfatter videre de vandige løsningene som er beskrevet i det foregående, som videre inneholder et eller tilsetningsstoffer valgt fra konserveringsmidler, gelatineringsmidler og parfymer. Oppfinnelsen omfatter dessuten anvendelsen av forbindelsene eller de vandige løsningene ifølge oppfinnelsen som insektmiddel samt anvendelsen av forbindelsene til økning av vannløseligheten til vanlige insektmidler, som f.eks. PMD, DEET, Icaridin og/eller IR33. 2 Til slutt omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved omsetning av en forbindelse med formel (2) (para-mentan-3,8-diol) med en forbindelse R-A, hvorved R representerer en mettet eller umettet C 2 -C 6 -alkyl- eller -acylgruppe, som er substituert med minst en funksjonell gruppe valgt fra -CO 2 M, -SO 3 M, -PO 4 M og -NH + 3 X -, M er hydrogen eller et alkalimetall, X - er et halogenid og A er et halogenatom, -OH eller -OTs

4 4 (Ts = p-toluensulfonyl): Beskrivelse av figurene Figur 1: Virkningsvarighet for ulike insektmidler. (PMD og DEET i alkoholisk løsning, PMD-S i vandig løsning). Figur 2: Ternært fasediagram ved 2 C for trekomponentsystemet PMD/PMD- S/vann (PMD-S = para-mentan-3,8-diolsuksinat). Sammensetningene er angitt i vektprosent. L er området for enfasede blandinger. N betegner sammensetningsområdet til flerfasede blandinger. Figur 3: Resultater fra cytotoksisitetstester av hovedrepellentvirkestoffene på markedet. 1 Beskrivelse av oppfinnelsen Oppfinnerne har funnet ut at PMD kan gjøres vannløselig ved egnet omdanning til eter eller ester. Dermed muliggjøres ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen en formulering på vannbasis uten tilsetning av uønskede tilsetningsstoffer som alkoholer og tensider. 2 Videre ble det ved testingen av insektbeskyttelsesvirkningen overraskende fastslått at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en tilnærmet uforandret virkningsvarighet sammenlignet med PMD (se figur 1). Dette uventede resultatet sikrer effektiviteten til formuleringene ifølge oppfinnelsen. Det ble overraskende også fastslått at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den egenskapen at de øker vannløseligheten til vanlige insektmidler, som f.eks. PMD,

5 DEET, Icaridin og IR33 (se figur 2). Slik blir rimeligere formuleringer for insektbeskyttelse mulig, der forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i kombinasjon med kjente virkestoffer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen Ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen dreier det seg om forbindelser med følgende struktur: hvorved R er en mettet eller umettet C 2 -C 6 -alkyl- eller -acylgruppe, som er substituert med minst en funksjonell gruppe valgt fra CO 2 M SO 3 M, PO 4 M og NH + 3 X -, M er et hydrogenatom eller et alkalimetall, særlig Na eller K, og 1 X - er et halogenid. Spesielle eksempler for gruppe R er (CH 2 ) 2 SO 3 Na, (CH 2 ) 2 -NH + 3 Cl -, CO (CH 2 ) 2 SO 3 Na, CO (CH 2 ) 2 NH + 3 Cl -, CO (CH 2 ) 2 CO 2 Na, (CH 2 ) 2 CO 2 Na, CO (CH 2 ) 3 CO 2 Na og (CH 2 ) 3 CO 2 Na Foretrukket er forbindelser der R er en C 2 -C 6 -acylgruppe substituert med CO 2 eller SO 3 M; særlig foretrukket er grupper med formelen CO (CH 2 ) n CO 2 M, der n kan anta en verdi fra 1 til 4, hvorved en gruppe med formelen CO (CH 2 ) 2 CO 2 Na er mest foretrukket. 2 M er foretrukket Na eller K, mest foretrukket Na. Fysikalske egenskaper Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en høy vannløselighet (over 0 g/l ved 2

6 6 ºC). I forbindelse med deres beskyttelsesaktivitet mot insekter gjør denne egenskapen forbindelsene ifølge oppfinnelsen til et nyttig virkestoff for vandige formuleringer for insektbeskyttelse, ettersom forbindelsene som tradisjonelt brukes til insektbeskyttelse i prinsippet er vannuløselige eller kun vannløselig i begrenset omgang. Tabell 1 viser vannløseligheten til forbindelsen PMD-S ifølge oppfinnelsen (paramentan-3,8-diolsuksinat) sammenlignet med virkestoffer som vanligvis brukes i insektmidler. Tabell 1 Virkestoff Løselighet i vann (g/l) DEET 1 g/l ved 2 C KBR ,2 g/l ved C PMD 0,29 g/l ved 2 C IR g/l ved C PMD-S > g/l ved 2 C 1 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har generelt også en høy løselighet i kloroform, aceton, dietyleter, etanol, metanol, dimetylsulfoksid og acetonitril, men kun begrenset løselighet i alkaner, som f.eks. pentan og heksan. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan videre øke vannløseligheten til PMD, som det er vist i figur 2 ved eksempelet på trekomponentsystemet PMD/PMD-S/vann. L markerer derved området til enfasede blandinger og N området til flerfasede blandinger. Som det kan avledes fra fasediagrammet, består tokomponentssystemet H 2 O/PMD (representert av den nedre aksen) sett bort fra eventuelle ekstremverdier i området på tilnærmet 0 % H 2 O eller tilnærmet 0 % PMD alltid av flere faser, men dannelsen av en enfaset blanding kan likevel oppnås ved tilsetningen av en tilstrekkelig mengde PMD-S. 2

7 7 Stabilitet Det kan antas at særlig forbindelsene ifølge oppfinnelsen, der R representerer en acylgruppe, er spesielt baseømfintlige. Likevel ble det ved tester gjennomført på eksempelforbindelsen PMD-S funnet en høy stabilitet både i basiske og i sure medier. Slik ligger halveringstiden til PMD-S ved ph 11 ved ca. 16 dager. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig oppbevares problemfritt både rene og i vandig løsning ved egnet ph-verdi. Virksomhet som insektmiddel 1 Både forbindelsene ifølge oppfinnelsen og sammensetninger inneholdende disse, som f.eks. løsninger, kremer og lotion, har beskyttelsesaktivitet mot insekter og kan av den grunn brukes som insektmiddel. Slik viser f.eks. figur 1 at en vandig løsning av PMD-S ved mennesker har en lignende lang vedvarende beskyttelsesaktivitet mot moskitoer (Aedes aegypti) som alkoholiske PMD- og DEET-løsninger med samme konsentrasjon. Cytotoksisitet og hudirritasjon 2 30 Med hensyn til anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og sammensetninger inneholdende disse som insektmiddel, ble deres cytotoksisitet sammenlignet med cytotoksisiteten til vanlige insektmiddel. Ved dette ble det gjennomført cytotoksisitetsstudier på HeLa-celler og på keratinocytter (SK-Mel- 28). De førstnevnte testene gjelder som gode alternativ til in vivo Draizeøyeirritasjonstester, mens de sistnevnte er en god modell for hudkompatibiliteten. Som eksempel for forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukes her igjen PMD-S. Resultatene er oppsummert i tabell 2 og figur 3, hvorved IC 0 - verdiene betegner den konsentrasjonen av virkestoffet der 0 % av cellene, i forhold til ubehandlede kontrollceller, dør bort.

8 8 Tabell 2 Insektbeskyttelsesvirkemiddel HeLa-celler IC 0 [µmol] Keratinocytt-celler IC 0 [µmol] DEET 12,39 ± 1,89 8, ± 3,41 KBR3023 9,7 ± 2,2 9,82 ± 2,39 PMI7 19,82 ± 3,89 14,18 ±,23 IR 33 12,49 ± 1,17 17,1 ± 2,76 PMD-S 9,28 ± 0,78 18,6 ± 1,6 Som det går frem fra testresultatene er PMD-S betydelig mindre toksisk enn DEET eller KBR 3023 for keratinocytter og sammenlignbare i toksisitet med PMD og IR 33. For HeLa-celler er PMD-S noe mer toksisk enn PMD, DEET og IR 33 og lignende toksisk som KBR Totalt ser man altså at hudkompatibiliteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen er spesielt god og den forventede øyeirritasjonen ligger riktignok noe høyere enn ved de vanlige insektmidlene, men fortsatt i samme størrelsesordning. Dermed er anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i insektmidler eller andre sammensetninger som kommer i kontakt med kroppen, å anses som ubetenkelig med hensyn til hudirritasjon og allergiske reaksjoner. 1 Anvendelse Para-mentan-3,8-diolderivatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som virkestoffer i insektmidler. Ved dette utgjør andelen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen typisk 1 40 vekt-%, foretrukket 3 vekt-% og mest foretrukket 30 vekt-% i forhold til totalvekten. 2 Særlig blir det ved hjelp av vannløseligheten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen for første gang mulig å fremstille konsentrerte insektbeskyttelsesformuleringer på vannbasis helt uten tilsetning av oppløsende eller emulgerende tilsetningsstoffer (som f.eks. tensider eller koløsningsmiddel). Faktisk er det til

9 9 og med mulig å inkludere PMD i formuleringen, ettersom forbindelsene ifølge oppfinnelsen øker vannløseligheten til dette virkestoffet. Videre kan para-mentan-3,8-diolderivatene ifølge oppfinnelsen anvendes til å øke vannløseligheten til vanlige insektmidler, som f.eks. PMD, DEET, Icaridin og IR33, hvorigjennom anvendelsen av organiske løsemidler og/eller tensider også ved formuleringen av beskyttelsesmidler på basis av disse virkestoffene kan reduseres eller til og med unngås. En tilsvarende vandig løsning inneholder typisk den ovennevnte mengden av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, samt 1 30 %, foretrukket 2 %, av det ytterligere insektmidlet i forhold til totalvekten. Fremstilling 1 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved eter- eller esterdannelse av PMD (para-mentan-3,8-diol) og en alkyl- eller acylforbindelse. PMD kan oppnås ved sykliseringen av (+)-sitronellal, hovedkomponenten av Eucalyptus citriodora-olje, og utgjør dermed et rimelig og bærekraftig råstoff. 2 Alkyl- eller acylforbindelsen kan være en forbindelse R-X, hvorved R er en mettet eller umettet C 2 -C 6 -alkyl- eller -acylgruppe, og X er et halogenatom, OH eller OTs. R er substituert med minst én funksjonell gruppe valgt fra CO 2 H, SO 3 PO 4 H og NH + 3 X -, som kan foreligge beskyttet, ubeskyttet, som anhydrid eller som salt. Alternativt kan acylforbindelsen også være et karboksylsyreanhydrid, som f.eks. ravsyreanhydrid. Et slikt karboksylsyreanhydrid kan likeledes være substituert med en funksjonell gruppe valgt fra CO 2 H, SO 3 H, PO 4 H og NH + 3 X, som kan foreligge beskyttet, ubeskyttet eller som salt Ved tilsvarende utvalg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også alkyl- eller acylforbindelsen baseres på et bærekraftig og rimelig råstoff, slik at det kun anvendes utgangsmaterialer som utelukkende er fremstilt av bærekraftige råstoffer. Slik kan f.eks. PMD-S fremstilles ved omsetningen av PMD med ravsyreanhydrid, som kan oppnås fra ravsyre ekstrahert ved fermenteringen av vegetariske råstoffer.

10 En slik fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved hjelp av lett utførbare kjemiske omsetninger fra utelukkende reproduktive råstoffer muliggjør også en produksjon på stedet i områder der sykdomsoverføring gjennom mygg eller andre insekter utgjør et særlig problem. Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser seg som relativt rimelig sammenlignet med eksisterende produkter, ettersom forvandlingen til eter eller ester av PMD kan gjennomføres i stor skala og relativt rimelig, og PMD, som nevnt over, kan ekstraheres fra Eucalyptus citriodora-olje, en av de billigste eteriske oljene overhodet. Også produktformuleringer på basis av forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en kostnadsfordel i forhold til produkter anvendt til nå, ettersom verken tensider eller andre solubiliseringsmidler er nødvendig for formuleringene. 1 Produktformuleringer på basis av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde tilsetningsstoffer som f.eks. konserveringsmidler, gelatineringsmidler og parfyme. Bestemmelse av virkningsvarighet Virkningsvarigheten ble bestemt i henhold til følgende standardmetode: U.S. Environmental Protection Agency. Product Performance Test Guidelines. OPPTS Insect Repellants for Human Skin and Outdoor Premise. Public Draft (00). 2 Eksempler Omsetning av PMD med ravsyreanhydrid: 30 I en rundkolbe ble det forelagt 13,1 g (0,13 mol) ravsyreanhydrid og 22, g (0,13 mol) PMD (Takasago International Corporation; diastereomerblanding med hensyn til C 8 -posisjonen; (+)-cis-pmd til (-)-trans-pmd-forhold på 62 til 38) og 6 ml toluen. Blandingen ble rørt om i en argonatmosfære i 8 timer og oppvarmet ved tilbakeløp, mens reaksjonsforløpet ble overvåket

11 11 gasskromatografisk. Deretter ble toluenet fjernet under redusert trykk, og resten av metanol ble omkrystallisert. Utbytte: 84 % rent PMD-S. Omsetning av PMD-S med natriummetoksid: I en rundkolbe ble det forelagt 27,24 g (0,1 mol) PMD-S, løst i 140 ml metanol. Deretter ble,4 g (0,1 mol) natriummetoksid løst i 0 ml metanol, og løsningen ble tilsatt dråpevis under omrøring til PMD-S-løsningen som er avkjølt ved hjelp av et isbad. Etter avsluttet tilsetning ble metanolen fjernet under redusert trykk, og resten av pentan/dietyleter (2/1) ble omkrystallisert. Utbytte: 87 % av natriumsaltet av PMD-S. Formuleringseksempel 1: 1 En vandig sammensetning av et insektmiddel ble oppnådd ved blanding av komponentene oppført i følgende tabell i det angitte forholdet. Vekt-% Komponent 78,8 Vann,00 PMD-S 0,0 Duftstoffer 0,40 Natriumbenzoat 0,1 Kaliumsorbat 0, Tokoferol Formuleringseksempel 2:

12 12 En vandig sammensetning av et insektmiddel ble oppnådd ved blanding av komponentene oppført i følgende tabell i det angitte forholdet. Vekt-% Komponent 68,8 Vann 2,00 PMD-S,00 PMD 0,0 Duftstoffer 0,40 Natriumbenzoat 0,1 Kaliumsorbat 0, Tokoferol

13 13 P a t e n t k r a v 1. Forbindelse ifølge følgende formel (1): hvorved R er en mettet eller umettet C 2 -C 6 -alkyl- eller -acylgruppe, som er substituert med minst en funksjonell gruppe valgt fra -CO 2 M, -SO 3 M, -PO 4 M og - NH 3 + X -, M representerer hydrogen eller et alkalimetall og X - er et halogenid. 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvorved det dreier seg om en forbindelse med følgende formel (3): hvorved n kan anta en verdi fra 1 til 4 og M representerer hydrogen eller et alkalimetall Forbindelse ifølge krav 2, hvorved det dreier seg om en forbindelse med følgende formel (4): hvorved M representerer hydrogen eller natrium.

14 14 4. Vandig løsning, omfattende én eller flere forbindelser ifølge et av kravene Vandig løsning ifølge krav 4, hvorved andelen av forbindelsen ifølge et av kravene 1 3 utgjør 1 40 vekt-% med hensyn til totalvekten. 6. Vandig løsning ifølge krav 4 eller krav, som videre inneholder et eller flere tilsetningsstoffer valgt fra konserveringsmidler, gelatineringsmidler og parfymer. 7. Vandig løsning ifølge et av kravene 4 til 6, som videre inneholder et ytterligere insektmiddel Vandig løsning ifølge krav 7, hvorved det ytterligere insektmidlet er valgt fra gruppen para-mentan-3,8-diol (PMD), N,N-dietyl-m-metylbenzamid (DEET), 1- (1-metylpropoksykarbonyl)-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (Icaridin) og etyl-3- [(acetyl)(butyl)amino]propanoat (IR33). 9. Vandig løsning ifølge krav 7 eller krav 8, hvorved andelen av det ytterligere insektmidlet utgjør 1 30 vekt-% med hensyn til totalvekten.. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et av kravene 1 3, omfattende omsetningen av en forbindelse med følgende formel (2) 2 med en forbindelse R-A, hvorved R er som definert i krav 1 og A representerer et halogenatom, -OH eller -OTs (Ts = toluensulfonyl). 11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et av kravene 2 og 3, omfattende omsetningen av en forbindelse med følgende formel (2)

15 1 med en karboksylsyre eller et karboksylsyrederivat. 12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 3, omfattende omsetningen av en forbindelse med følgende formel (2) med ravsyre eller et ravsyrederivat. 13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvorved forbindelsen med formel (2) omsettes med ravsyreanhydrid. 14. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3 til forsvar mot insekter Anvendelse av en vandig løsning ifølge et av kravene 4 til 9 til forsvar mot insekter. 16. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3 til økning av vannløseligheten til insektmidler. 17. Anvendelse ifølge krav 16, hvorved insektmidlet er valgt fra gruppen paramentan-3,8-diol (PMD), N,N-dietyl-m-metylbenzamid (DEET), 1-(1- metylpropoksykarbonyl)-2-(2-hydroksyetyl)piperidin (Icaridin) og etyl-3- [(acetyl)(butyl)amino]propanoat (IR33).

16 1

17 2