NORGE. Patentstyret (12) SØKNAD (19) NO (21) (13) A1. (51) Int Cl.

Transkript

1 (12) SØKAD (19) (21) (13) A1 RGE (51) Int Cl. C07F 5/02 ( ) C07F 5/04 ( ) C07K 5/06 ( ) Patentstyret (21) Søknadsnr (86) Int.inng.dag og søknadsnr PCT/US2005/ (22) Inng.dag (85) Videreføringsdag (24) Løpedag (30) Prioritet , US, 60/557,535 (41) Alm.tilgj (62) Avdelt fra , med inndato (73) Innehaver Millennium Pharmaceuticals, Inc., 40 Landsdowne Street, US-MA02139 CAMRIDGE, USA (72) ppfinner John ishop, 878 Townsend Road, US-MA01450 GRT, USA Christoph Koellner, c/o Amcis AG, aupstrasse , C-4416 UEDRF, Sveits Jean-Marc Gomez, c/o Amcis AG, aupstrasse , C-4416 UEDRF, Sveits Achim Geiser, c/o CarboGen LA (euland) AG, eulandweg 5, C-5502 UZESCWIL, Sveits Robert ett, c/o CarboGen LA (euland) AG, eulandweg 5, C-5502 UZESCWIL, Sveits Vince Ammoscato, c/o Ash Stevens Inc, Krause Street, US-MI48192 RIVERVIEW, USA Stephen Munk, c/o Ash Stevens Inc, Krause Street, US-MI48192 RIVERVIEW, USA Fraser I. Pickersgill, 115 Liberty Street, US-MA18940 EWT, USA Young Lo, c/o oehringer Ingelheim Chemicals, Inc.2820 orth ormandy Drive, P.. ox 1658, US- VA PETERSURG, USA Fang-Ting Chui, c/o oehringer Ingelheim Chemicals, Inc.2820 orth ormandy Drive, P.. ox 1658, US- VA PETERSURG, USA Vithalanand R. Kulkarni, c/o oehringer Ingelheim Chemicals, Inc.2820 orth ormandy Drive, P.. ox 1658, US-VA PETERSURG, USA (74) Fullmektig ryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 SL, orge (54) enevnelse Syntese av boronsyre-estere og -syreforbindelser (57) Sammendrag ppfinnelsen angår syntetisering av boronsyreester- og boronsyreforbindelser. Mer spesielt tilveiebringer oppfinnelsen forbedrede synteseprosesser for storskala fremstilling av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser, inkludert peptid-boronsyren og proteasominhibitoren bortezomib.

2 1 SYTESE AV RSYREESTER- G RSYRE-FRIDELSER AKGRU FR PPFIELSE ppfinnelsens område [001] Foreliggende oppfinnelse angår syntesen av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser. Mer spesielt angår oppfinnelsen synteseprosesser for storskala fremstilling av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser ved Lewis-syrefremmet omleiring av boronat -komplekser. akgrunn for oppfinnelsen [002] oronsyre- og boronester-forbindelser har en rekke farmasøytisk anvendelige biologiske virkninger. Shenvi et al., US-patent nr (1985), opplyser at peptid-boronsyrer er inhibitorer av visse proteolytiske enzymer. Kettner og Shenvi, US-patent nr (1993), US-patent nr (1993) og USpatent nr (1993), beskriver en klasse av peptid-boronsyrer som inhiberer trypsin-lignende proteaser. Kleeman et al., US-patent nr (1992), beskriver -terminalt modifiserte peptid-boronsyrer som inhiberer virkningen av renin. Kinder et al., US-patent nr (1992), opplyser at visse tripeptidboronsyre-forbindelser inhiberer veksten av kreftceller. [003] Senere har boronsyre- og boronsyreester-forbindelser vist seg å være lovende inhibitorer av proteasom, en flerkatalytisk protease som er ansvarlig for det meste av intracellulær protein-turnover. Ciechanover, Cell, 79: (1994), opplyser at proteasomet er den proteolytiske komponent i ubiquitin-proteasombanen, hvor proteiner blir utpekt for nedbrytning ved konjugering til flere molekyler ubiquitin. Ciechanover opplyser også at ubiquitin-proteasom-banen spiller en nøkkelrolle i en rekke viktige fysiologiske prosesser. [004] Adams et al., US-patent nr (1998), US-patent nr (2000), US-patent nr (2000), US-patent nr (2001), US-patent nr og US-patent nr (2003), som herved er inntatt som referanse i sin helhet, beskriver peptid-boronsyreester- og -boronsyre-forbindelser som er anvendelige som proteasom-inhibitorer. Referansene beskriver også

3 2 anvendelsen av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser for å redusere hastigheten av proteinnedbrytning i musklene, for å redusere aktiviteten av F-κ i celler, for å redusere nedbrytningshastigheten av p53-protein i celler, for å hemme cyklin-nedbrytning i celler, for å inhibere veksten av kreftceller, for å inhibere antigenpresentasjon i celler, for å inhibere F-κ-avhengig celleadhesjon og for å inhibere IV-replikasjon. [005] Albanell og Adams, Drugs of the Future 27: (2002), opplyser at én slik inhibitor av peptid-boronsyre-proteasom, bortezomib (-2pyrazinkarbonyl-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyre), oppviser betydelig antitumoraktivitet i humane tumorxenograft-modeller, og denne gjennomgår klinisk evaluering. Richardson et al., ew Engl. J. Med., 348:2609 (2003), rapporterer resultatene fra en Fase 2-studie av bortezomib, som viser at den er effektiv ved behandling av residiverende og refraktært multippelt myelom. [006] Ved utviklingen av kjemi for fremstilling av funksjonaliserte boronsyre- forbindelser, spesielt alfa-halogen- og alfa-aminoboronsyrer, er det gjort store fremskritt i studier av inhibitorer av boronsyre-protease. Matteson og Majumdar, J. Am. Chem. Soc., 102:7590 (1980), beskriver en metode for fremstilling av alfaklorboronsyreestere ved homologering av boronsyreestere, og Matteson og Ray, J. Am. Chem. Soc., 102:7591 (1980), rapporterer at kiral kontroll av homologeringsreaksjonen kan oppnås ved anvendelse av pinandiol-boronsyreestere. Fremstilling av alfa-aminoboron-syre- og -ester-forbindelser fra de korresponderende alfaklorboronsyreestere har også vært rapportert (Matteson et al., J. Am. Chem. Soc., 103:5241 (1981); Shenvi, US-patent nr (1985)). [007] Matteson og Sadhu, US-patent nr (1985), beskriver en forbedret prosedyre for homologering av boronsyreestere ved omleiring av mellomprodukt- boronat -komplekset i nærvær av en Lewis-syre-katalysator. Det er rapportert at Lewis-syren fremmer omleiringsreaksjonen og minimaliserer epimerisering ved alfa-karbonatomet. Streng ekskludering av vann og nøye kontroll av Lewis-syre-støkiometrien er imidlertid nødvendig for optimale resultater. Disse trekkene gjør at det er vanskelig å oppnå vellykket reaksjon i produksjonsskala og begrenser tilgjengeligheten av farmasøytisk viktige boronsyreester- og boronsyreforbindelser, så som bortezomib. Følgelig er det innen faget fortsatt behov for

4 3 forbedrede metoder for storskala produksjon av boronsyreester- og boronsyreforbindelser. ESKRIVELSE AV PPFIELSE [008] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbedrede synteseprosesser for storskala produksjon av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser. Disse prosessene gir øket utbytte og renhet, øket produksjonskapasitet ( throughput ) og enklere håndtering enn tidligere kjente metoder. Fremgangsmåtene som er beskrevet her, er særlig egnet for batch-produksjon i stor skala (multikg), som er begrenset bare ved størrelsen på det tilgjengelige produksjonsanlegg. Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er spesielt fordelaktige for syntetisering av kirale boronsyreester- og boronsyre-forbindelser, inkludert alfa-aminoboronsyreester- og boronsyre-forbindelser. Uansett skala blir de ønskede produkter fremstilt med meget høy kjemisk og stereokjemisk renhet. [009] De patenter og den vitenskapelige litteratur som det vises til her, viser den kunnskap som er tilgjengelig for fagkyndige. Såfremt ikke annet er angitt, har alle tekniske og vitenskapelige betegnelser som blir anvendt her, den vanlige betydning for en fagmann på det området foreliggende oppfinnelse tilhører. Metoder og materialer som ligner eller tilsvarer de som er beskrevet her, kan anvendes ved praktisering eller testing av foreliggende oppfinnelse, men de foretrukne metoder og materialer er beskrevet her. Meddelte patenter, søknader og referanser som er nevnt her, inntas herved som referanse i samme grad som om hver enkelt publikasjon ble spesifikt og individuelt oppgitt å være inntatt som referanse. Ved eventuelle uoverensstemmelser gjelder foreliggende beskrivelse, inkludert definisjonene. For øvrig er materialene, metodene og eksemplene bare illustrative og er ikke ment å være begrensende. [010] etegnelsen ca. har her betydningen tilnærmet, i området, omtrent eller rundt. år betegnelsen ca. blir anvendt sammen med et tallområde, modifiserer den området ved å utvide den øvre og nedre grense for de angitte tallverdier. Vanligvis blir betegnelsen ca. her anvendt for å modifisere en tallverdi med en varians på 10% over og under den angitte verdi. [011] etegnelsen omfatter har her betydningen omfatter, men er ikke begrenset til.

5 4 [012] etegnelsen alifatisk, slik den er anvendt her, betyr et rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C1-12 hydrokarbon som er fullstendig mettet eller som inneholder én eller flere umettede enheter, men som ikke er aromatisk. Egnede alifatiske grupper omfatter for eksempel substituerte eller usubstituerte, lineære, forgrenede eller cykliske alkyl-, alkenyl-, alkynylgrupper og hybrider derav, så som (cylcoalkyl)alkyl, (cykloalkenyl)alkyl eller (cykloalkyl)alkenyl. I forskjellige utførelsesformer har den alifatiske gruppen 1-12, 1-8, 1-6 eller 1-4 karbonatomer. [013] etegnelsene alkyl, alkenyl og alkynyl, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, viser til en lineær og forgrenet alifatisk gruppe som har fra 1 til 12 karbonatomer, som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter. For formål ifølge foreliggende oppfinnelse vil betegnelsen alkyl anvendes når karbonatomet som kobler den alifatiske gruppen til resten av molekylet, er et mettet karbonatom. En alkylgruppe kan imidlertid ha andre umettede karbonatomer. Alkylgrupper omfatter følgelig, uten begrensning, metyl, etyl, propyl, allyl, propargyl, butyl, pentyl og heksyl. [014] For formål ifølge foreliggende oppfinnelse vil betegnelsen alkenyl anvendes når karbonatomet som kobler den alifatiske gruppen til resten av molekylet, utgjør en del av en karbon/karbon-dobbeltbinding. Alkenylgrupper omfatter, uten begrensning, vinyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl og 1-heksenyl. For formål ifølge foreliggende oppfinnelse vil betegnelsen alkynyl anvendes når karbonatomet som kobler den alifatiske gruppen til resten av molekylet, utgjør en del av en karbon/karbon-trippelbinding. Alkynylgrupper omfatter, uten begrensning, etynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl og 1-heksynyl. [015] etegnelsene cykloalkyl, karbocyklisk gruppe, karbocyklyl, karbocyklo eller karbocyklisk, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, betyr et mettet eller delvis umettet, cyklisk, alifatisk ringsystem som har fra 3 til ca. 14 ledd, hvor det alifatiske ringsystemet er eventuelt substituert. Cykloalkylgrupper omfatter, uten begrensning, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cyklooktyl, cyklooktenyl og cyklooktadienyl. I noen utførelsesformer har cykloalkyl 3-6 karbonatomer. etegnelsene cykloalkyl, karbocyklisk gruppe, karbocyklyl, karbocyklo eller karbocyklisk omfatter også alifatiske ringer som er kondensert til én eller flere

6 5 aromatiske eller ikke-aromatiske ringer, så som dekahydronaftyl eller tetrahydronaftyl, hvor resten eller bindingspunktet er på den alifatiske ringen. [016] etegnelsene halogenalkyl, halogenalkenyl og halogenalkoksy viser til en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer. Slik den blir anvendt her, betyr halogen F, C, r eller I. Såfremt ikke annet er angitt, omfatter betegnelsene alkyl, alkenyl og alkoksy halogenalkyl-, halogenalkenyl- og halogenalkoksygrupper, inkludert spesielt de med 1-5 fluoratomer. [017] etegnelsene aryl og ar-, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, f.eks. aralkyl, aralkoksy eller aryloksyalkyl, viser til en C6-14 aromatisk gruppe som omfatter én til tre aromatiske ringer, som eventuelt er substituert. Arylgruppen er fortrinnsvis en C6-10 arylgruppe. Arylgrupper omfatter, uten begrensning, fenyl, naftyl og antracenyl. etegnelsen aryl, slik den blir anvendt her, omfatter også grupper hvor en aromatisk ring er kondensert til én eller flere ikke-aromatiske ringer, så som indanyl, fenantridinyl eller tetrahydronaftyl, hvor resten eller bindingspunktet er på den aromatiske ringen. etegnelsen aryl og betegnelsen arylring kan anvendes om hverandre. [018] En aralkyl - eller arylalkyl -gruppe omfatter en arylgruppe som er kovalent bundet til en alkylgruppe, som hver især er eventuelt og uavhengig substituert. Aralkylgruppen er fortrinnsvis C6-10 aryl(c1-6)alkyl, som omfatter, uten begrensning, benzyl, fenetyl og naftylmetyl. [019] etegnelsene heteroaryl og heteroar-, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, f.eks. heteroaralkyl eller heteroaralkoksy, viser til grupper som har 5 til 14 ringatomer, fortrinnsvis 5, 6, 9 eller 10 ringatomer; som har 6, 10 eller 14 felles π-elektroner i et cyklisk arrangement; og som i tillegg til karbonatomene har fra ett til fire heteroatomer valgt fra gruppen som består av, og S. eteroarylgrupper omfatter, uten begrensning, tienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzotienyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, kinolyl, isokinolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl og fenazinyl. etegnelsene heteroaryl og heteroar-, slik de blir anvendt

7 6 her, omfatter også grupper hvor en heteroaromatisk ring er kondensert til én eller flere ikke-aromatiske ringer, hvor resten eller bindingspunktet er på den heteroaromatiske ringen. Ikke-begrensende eksempler omfatter tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl og pyrido[3,4-d]pyrimidinyl. etegnelsene heteroaryl, heteroarylring eller heteroaromatisk kan anvendes om hverandre, og alle betegnelsene omfatter ringer som er eventuelt substituert. etegnelsen heteroaralkyl angir en alkylgruppe som er substituert med en heteroarylgruppe, hvor alkyl- og heteroaryl-delene er eventuelt og uavhengig substituert. [020] Slik de blir anvendt her, viser betegnelsene heterocyklisk gruppe, heterocyklyl eller heterocyklisk rest til en stabil, 5- til 7-leddet, monocyklisk eller en 7- til 10-leddet, bicyklisk, heterocyklisk gruppe som enten er mettet eller delvis umettet og som i tillegg til karbonatomene har ett eller flere, fortrinnsvis ett til fire, heteroatomer valgt fra gruppen som består av, og S, hvor nitrogen- og svovelheteroatomene eventuelt er oksidert og nitrogenatomene eventuelt er kvaternisert. Den heterocykliske ringen kan være bundet til den påkoblede gruppen via et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i en stabil struktur, og hvilke som helst av ringatomene kan eventuelt være substituert. Eksempler på slike mettede eller delvis umettede, heterocykliske rester omfatter, uten begrensning, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, piperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, oksazolidinyl, piperazinyl, dioksanyl, dioksolanyl, diazepinyl, oksazepinyl, tiazepinyl og morfolinyl. etegnelsene heterocyklisk gruppe, heterocyklyl og heterocyklisk rest, slik de blir anvendt her, omfatter også grupper hvor en ikke-aromatisk, heteroatom-holdig ring er kondensert til én eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer, så som indolinyl, kromanyl, fenantridinyl eller tetrahydrokinolinyl, hvor resten eller bindingspunktet er på den ikke-aromatiske, heteroatom-holdige ringen. etegnelsen heterocyklylalkyl angir en alkylgruppe som er substituert med en heterocyklylgruppe, hvor alkyl- og heterocyklyl-delene er eventuelt og uavhengig substituert.

8 7 [021] Slik den blir anvendt her, viser betegnelsen delvis umettet til en ringgruppe som omfatter minst én dobbelt- eller trippelbinding mellom ringatomer. etegnelsen delvis umettet er ment å omfatte ringer som har ett eller flere umettede steder, men er ikke ment å omfatte aryl- eller heteroarylgrupper, slik de er definert her. [022] etegnelsen substituert, slik den blir anvendt her, betyr at ett eller flere hydrogenatomer i den angitte gruppen blir erstattet, forutsatt at substitusjonen resulterer i en stabil eller kjemisk mulig forbindelse. En stabil forbindelse eller en kjemisk mulig forbindelse er en forbindelse med en kjemisk struktur som ikke blir vesentlig endret når den oppbevares ved en temperatur på 40 C eller lavere, i minst én uke i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser, eller en forbindelse som beholder sin integritet lenge nok til at den er anvendelig i synteseprosessene ifølge oppfinnelsen. Uttrykket én eller flere substituenter, slik det blir anvendt her, viser til et antall substituenter som tilsvarer fra én substituent til det maksimale antall substituenter som er mulig, basert på antall tilgjengelige bindingsseter, forutsatt at de ovennevnte betingelser for stabilitet og kjemisk gjennomførbarhet er oppfylt. [023] En arylgruppe (inkludert arylgruppen i aralkyl, aralkoksy, aryloksyalkyl og lignende) eller heteroarylgruppe (inkludert heteroarylgruppen i heteroaralkyl og heteroarylalkoksy og lignende) kan inneholde én eller flere substituenter. Eksempler på egnede substituenter på det umettede karbonatomet i en aryl- eller heteroarylgruppe omfatter -halogen, -2, -C, -R*, -R*, -SRº, -(R+)2, -R+C()R*, -R+C()(R+)2, -R+C2Rº, --C2R*, --C()R*, -C2R*, -C()R*, -C()(R+)2, -C()(R+)2, -S()2Rº, -S2(R+)2, -S()Rº og -R+S2(R+)2. ver R+ er uavhengig valgt fra gruppen som består av R*, -C()R*, -C2R* og -S2R*, eller to R+ på samme nitrogenatom danner sammen med nitrogenatomet en 5- til 8-leddet, aromatisk eller ikke-aromatisk ring som i tillegg til nitrogenatomet har 0-2 ring-heteroatomer valgt fra, og S. ver R* er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert, alifatisk, aryl-, heteroaryl- eller heterocyklylgruppe. ver Rº er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk gruppe eller en eventuelt substituert arylgruppe.

9 8 [024] En alifatisk gruppe kan også være substituert med én eller flere substituenter. Eksempler på egnede substituenter på det mettede karbonatomet i en alifatisk gruppe eller i en ikke-aromatisk, heterocyklisk ring, omfatter, uten begrensning, de som er listet opp ovenfor for det umettede karbonatomet i en aryleller heteroarylgruppe. [025] De foreliggende oppfinnere har oppdaget at kravet om fullstendig tørt utstyr, løsningsmidler og reagenser, som karakteriserer tidligere beskrevne prosedyrer for Lewis-syre-fremmet omleiring av boronat -komplekser, kan elimineres ved anvendelse av et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann. Det er bemerkelsesverdig at anvendelsen av et slikt løsningsmiddel gjør det mulig å kjøre reaksjonen i multikg-skala uten negativ effekt på utbytte eller renhet. Egentlig er reaksjonsskalaen bare begrenset av størrelsen på det tilgjengelige produksjonsanlegg. [026] I ett aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen en storskala fremgangsmåte for fremstilling av en boronsyreester-forbindelse med formel (I): R2 R3 R1 R4 R5 (I) hvor: R1 er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R2 er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R3 er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og hver R4 og R5 er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, eller R4 og R5 danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring som har ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra, eller S.

10 9 [027] Fremgangsmåten omfatter følgende trinn: (a) tilveiebringe et boronat -kompleks med formel (II): R2 Y R3 R1 R4 M+ R5 (II) hvor Y er en nukleofug gruppe; M+ er et kation; og hver R1 til R5 er som definert ovenfor; og (b) bringe boronat -komplekset med formel (II) i kontakt med en Lewis- syre under betingelser som tilveiebringer boronsyreesteren -forbindelsen med formel (I), hvor det nevnte kontakt-trinn utføres i en reaksjonsblanding som omfatter: (i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller (ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel. [028] I de tidligere rapporterte fremgangsmåter for Lewis-syre-fremmet omleiring av boronat -komplekser, anvendes tetrahydrofuran, et eter-løsningsmiddel som er fullstendig blandbart med vann. Dersom det ikke anvendes grundig tørket utstyr, løsningsmidler og reagenser i disse fremgangsmåtene, så resulterer det i et dramatisk redusert diastereomer-forhold. Det er typisk at spesielt de hygroskopiske Lewis-syrene må flammetørkes rett før de anvendes i reaksjonen. Selv om metoder for kjøring av fuktighetssensitive reaksjoner er kjente for fagfolk på området og blir rutinemessig praktisert i laboratorie-skala, er slike reaksjoner kostbare og vanskelige å oppskalere. [029] Videre medfører forsøk på oppskalering av tidligere kjente fremgangs- måter ofte ytterligere svekkelse av diastereomer-forholdet under opparbeiding og isolering av boronsyreester-produktet. Matteson og Erdiik, rganometallics, 2:1083 (1983), rapporterer at eksponering av alfa-halogenboronsyreester-produkter for fritt

11 10 halogenid-ion resulterer i epimerisering ved alfa-karbon-senteret. Uten noe ønske om å bindes til en teori, antar de foreliggende oppfinnere at epimerisering er spesielt problematisk under reaksjonsopparbeiding og/eller de påfølgende trinn. Det antas at epimerisering forekommer for eksempel under konsentrasjon av reaksjonsblandingen for å fjerne tetrahydrofuran-løsningsmidlet og bytte det ut med et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Dersom man ikke greier å fjerne tetrahydrofuranet fullstendig, vil det også påvirke diastereomer-forholdet negativt under den påfølgende vasking med vann. Det er vanskelig å unngå eksponering av produktet for halogenid-ion under disse trinnene, spesielt når reaksjonen blir utført i stor skala. [030] De foreliggende oppfinnere har oppdaget at det er fordelaktig å utføre omleiringen av boronat -komplekser i et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann. Ved anvendelse av slike løsningsmidler eliminerer man behovet for løsningsmiddel-utveksling før vasking med vann, og det organiskoppløselige produkt blir effektivt skjermet mot vandig halogenid-ion under vaskingen, til og med ved storskala fremstilling. ppløseligheten av vann i eter-løsningsmidlet er fortrinnsvis mindre enn ca. 5% vekt/vekt, mer foretrukket mindre enn ca. 2% vekt/vekt. I forskjellige utførelsesformer utgjør eter-løsningsmidlet som har lav blandbarhet med vann, minst ca. 70%, minst ca. 80%, minst ca. 85%, minst ca. 90% eller minst ca. 95% volum/volum av reaksjonsblandingen. [031] Eter-løsningsmidlet er fortrinnsvis et som er egnet for rutinemessig anvendelse i storskala produksjon. Slik den blir anvendt her, viser betegnelsen storskala til en reaksjon hvor det anvendes minst ca. fem mol av minst ett utgangsmateriale. I en storskala fremgangsmåte anvendes fortrinnsvis minst ca. 10, 20, 50 eller 100 mol av minst ett utgangsmateriale. [032] For formål ifølge oppfinnelsen viser betegnelsen eter til en hvilken som helst av en klasse av kjemiske forbindelser som er karakterisert ved at de har et oksygenatom bundet til to karbonatomer. Et eter-løsningsmiddel er en eterforbindelse som eksisterer i væskeform ved den ønskede reaksjonstemperatur og som kan oppløse utgangsmaterialet/ene og/eller produktet/ene i reaksjonen. Ikkebegrensende eksempler på eter-løsningsmidler som er egnet for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfatter tert-butylmetyleter, tert-butyletyleter, tert-amylmetyleter og isopropyleter.

12 11 [033] I én utførelsesform omfatter reaksjonsblandingen videre et koordinerende ko-løsningsmiddel. I en annen utførelsesform er eter-løsningsmidlet som har lav blandbarhet med vann, tilstrekkelig koordinerende til at et koordinerende ko-løsningsmiddel ikke er nødvendig. For formål ifølge oppfinnelsen viser betegnelsene koordinerende ko-løsningsmiddel og koordinerende løsningsmiddel til et løsningsmiddel som kan koordinere Lewis-syren og solvatere de ioniske komponenter i reaksjonen. indrede eter-løsningsmidler, så som tert-butylmetyleter, er dårlig koordinerende og blir fortrinnsvis anvendt med et koordinerende koløsningsmiddel. Ikke-begrensende eksempler på koordinerende ko-løsningsmidler som er egnet for anvendelse ved praktisering av oppfinnelsen, omfatter tetrahydrofuran, dioksan, vann og blandinger derav. [034] I noen utførelsesformer omfatter reaksjonsblandingen minst ca. 5% eller minst ca. 10% volum/volum av et koordinerende ko-løsningsmiddel. Det er foretrukket at mengden av et vann-blandbart, koordinerende ko-løsningsmiddel i reaksjonsblandingen ikke er så stor at det påvirker faseseparering under reaksjonen eller opparbeiding. I forskjellige utførelsesformer utgjør det koordinerende koløsningsmidlet ikke mer enn ca. 20%, ca. 15% eller ca. 10% volum/volum av reaksjonsblandingen. [035] Slik den blir anvendt her, viser betegnelsen nukleofug til en hvilken som helst gruppe som er i stand til å gjennomgå nukleofil substitusjon under omleiringsbetingelsene ifølge foreliggende fremgangsmåte. Slike nukleofuge grupper er kjente innen faget. Den nukleofuge gruppen er fortrinnsvis et halogen, mer foretrukket klor eller brom. Under omleiringsreaksjonen hvor boronat komplekset med formel (II) omdannes til boronsyreester-forbindelsen med formel (I), blir den nukleofuge gruppen Y frigjort som Y-. år Y er for eksempel klor, blir kloridion frigjort i trinn (b). [036] Variabelen M+ er et hvilket som helst kationisk motion for det negativt ladede, treverdige boratomet i boronat -komplekset med formel (II). I noen foretrukne utførelsesformer er M+ valgt fra gruppen som består av Li+, a+ og K+. En fagmann på området vil forstå at saltet M+Y- blir dannet som et biprodukt i omleiringsreaksjonen i trinn (b).

13 12 [037] Variabelen R1 er fortrinnsvis en gruppe med god migrerende evne. I noen utførelsesformer er R1 C1-8 alifatisk, C6-10 arylisk eller (C6-10 aryl)(c1-6 alifatisk), hvor hvilke som helst av gruppene er eventuelt substituert. I visse utførelsesformer er R1 C1-4 alifatisk, spesielt isobutyl. [038] Variabelen R2 er fortrinnsvis hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert C1-8 alifatisk, C6-10 arylisk eller (C6-10 aryl)(c1-6 alifatisk) gruppe. Variabelen R3 er fortrinnsvis en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert C1-8 alifatisk, C6-10 arylisk eller (C6-10 aryl)(c1-6 alifatisk) gruppe. En fagmann på området vil forstå at funksjonelle substituenter kan foreligge på hvilke som helst av R1, R2 eller R3, forutsatt at den funksjonelle substituenten ikke fortstyrrer dannelsen av boronat -komplekset med formel (II). [039] Én utførelsesform av oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en boronsyreester-forbindelse med formel (I), hvor R3 er en nukleofug gruppe. Slike forbindelser er anvendelige som mellomprodukter for syntetisering av alfa-substituerte boronsyreester- og boronsyre-forbindelser, inkludert alfa-aminoboronsyreester- og -boronsyre-forbindelser, som beskrevet nedenfor. I visse foretrukne utførelsesformer er R3 en nukleofug gruppe og R2 er hydrogen. [040] Variablene R4 og R5 kan være like eller ulike. I noen utførelsesformer er R4 og R5 direkte koblet, slik at R4 og R5 sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, danner en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet ring, som kan ha ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra, eller S. I noen utførelsesformer er ringen en 5- eller 6-leddet ring, fortrinnsvis en 5-leddet ring. [041] Foreliggende oppfinnelse er spesielt fordelaktig for Lewis-syre-fremmet omleiring av boronat -komplekser med formel (II), hvor R4 og R5 er direkte bundet og sammen er en kiral gruppe. Én utførelsesform av oppfinnelsen angår omleiring av slike kirale boronat -komplekser for å tilveiebringe en boronsyreester-forbindelse med formel (I), hvor karbonatomet som bærer R1, R2 og R3, er et kiralt senter. mleiringsreaksjonen forløper fortrinnsvis med høy grad av stereostyring av den kirale R4-R5-gruppen for å tilveiebringe boronsyreester-forbindelsen med formel (I) som har et diastereomer-forhold for karbonatomet som bærer R1, R2 og R3, på minst ca. 96:4 i forhold til et kiralt senter i den kirale R4-R5-gruppen. Diastereomerforholdet er fortrinnsvis minst ca. 97:3.

14 13 [042] etegnelsene stereoisomer, enantiomer, diastereomer, epimer og kiralt senter, blir her anvendt i samsvar med den vanlige betydning i henhold til fagfolk på området. Stereoisomerer er følgelig forbindelser hvor de samme atomer er koblet sammen, men som skiller seg fra hverandre med hensyn til den romlige ordning av atomene. Enantiomerer er stereoisomerer som er speilbilder av hverandre, dvs. den stereokjemiske konfigurasjon ved alle korresponderende kirale sentre, er motsatt. Diastereomerer er stereoisomerer som har mer enn ett kiralt senter og som skiller seg fra hverandre ved at den stereokjemiske konfigurasjon ved minst ett, men ikke alle, de korresponderende kirale sentre er motsatt. Epimerer er diastereomerer som skiller seg fra hverandre med hensyn til stereokjemisk konfigurasjon ved bare ett kiralt senter. [043] Slik den blir anvendt her, viser betegnelsen diastereomer-forhold til forholdet mellom diastereomerer som skiller seg fra hverandre med hensyn til stereokjemisk konfigurasjon ved ett kiralt senter, i forhold til et annet kiralt senter i samme molekyl. En kjemisk struktur med for eksempel to kirale sentre, gir fire mulige stereoisomerer: R*R, R*S, S*R og S*S, hvor stjernen betyr det korresponderende kirale senter i hver stereoisomer. Diastereomer-forholdet for en slik blanding av stereoisomerer er forholdet mellom én diastereomer og dens enantiomer, og den andre diastereomeren og dens enantiomer = (R*R + S*S) : (R*S + S*R). [044] Fagfolk på området vil forstå at flere stereoisomerer er mulig når molekylet har mer enn to kirale sentre. For formål ifølge foreliggende oppfinnelse har betegnelsen diastereomer-forhold samme betydning ved henvisning til forbindelser med flere kirale sentre, som ved henvisning til forbindelser som har to kirale sentre. etegnelsen diastereomer-forhold viser følgelig til forholdet mellom alle forbindelser som har R*R- eller S*S-konfigurasjon ved de spesifiserte kirale sentre, og alle forbindelser som har R*S- eller S*R-konfigurasjon ved de spesifiserte kirale sentre. er kalles dette forholdet av praktiske grunner for diastereomerforholdet ved det asterisk-merkede karbonatom, i forhold til det andre spesifiserte kirale senter. [045] Diastereomer-forholdet kan måles ved en hvilken som helst analyse- metode som er egnet for å skille mellom diastereomer-forbindelser som har forskjellig relativ stereokjemisk konfigurasjon ved de spesifiserte kirale sentre. Slike

15 14 metoder omfatter, uten begrensning, metoder for kjernemagnetisk resonans (MR), gasskromatografi (GC) og høytrykksvæskekromatografi (PLC). [046] Som beskrevet ovenfor, angår én utførelsesform av oppfinnelsen fremgangsmåter som tilveiebringer en boronsyreester-forbindelse med formel (I) som har et diastereomer-forhold for karbonatomet som bærer R1, R2 og R3, på minst ca. 96:4 i forhold til et kiralt senter i den kiral R4-R5-gruppen. En fagmann på området vil forstå at den kirale R4-R5-gruppen selv kan inneholde mer enn ett kiralt senter. år R4-R5 har mer enn ett kiralt senter, har det fortrinnsvis høy diastereomer renhet, og diastereomer-forholdet for karbonatomet som bærer R1, R2 og R3, kan måles i forhold til hvilket som helst av de kirale sentre i R4-R5. [047] I fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen har den kirale R4-R5-gruppen fortrinnsvis høy grad av enantiomer renhet. For formål ifølge oppfinnelsen har betegnelsen enantiomer renhet betydningen enantiomert overskudd, som er overskuddet av hoved-enantiomeren i forhold til bi-enantiomeren, uttrykt som en prosentandel. Den kirale R4-R5-gruppen har fortrinnsvis en enantiomer renhet på minst ca. 98%, mer foretrukket minst ca. 99%, enda mer foretrukket minst ca. 99,5% og mest foretrukket minst ca. 99,9%. [048] år den kirale R4-R5-gruppen har meget høy enantiomer renhet, er diastereomer-forholdet for karbonatomet som bærer R1, R2, R3, tilnærmet epimerforholdet ved dette senteret, dvs. diastereomer-forholdet (R*R) : (S*R) eller (R*S) : (S*S) (R*) : (S*). Slik den blir anvendt her, viser betegnelsen epimer-forhold til forholdet mellom produktet som har én absolutt stereokjemisk konfigurasjon ved et gitt kiralt senter, og produktet som har den motsatte absolutte stereokjemiske konfigurasjon ved det korresponderende kirale senter. Produktene har fortrinnsvis den samme stereokjemiske konfigurasjon ved alle andre korresponderende kirale sentre. I én utførelsesform angår derfor oppfinnelsen omleiring av et kiralt boronat kompleks med formel (II) for å tilveiebringe en boronsyreester-forbindelse med formel (I), hvor epimer-forholdet for karbonatomet som bærer R1, R2 og R3, er minst ca. 96:4, mer foretrukket minst ca. 97:3. [049] Lewis-syrer som er egnet for anvendelse ved praktisering av oppfinnelsen, er de som er i stand til å danne et kompleks med den nukleofuge gruppen og derved lette dennes fortrengning ved migrering av R1. Dessuten kan

16 15 Lewis-syren fortrinnsvis koordineres med et oksygenatom som er bundet til bor. Ikke-begrensende eksempler på egnede Lewis-syrer, omfatter sinkbromid, sinkklorid, jern(iii)bromid og jern(iii)klorid. I visse foretrukne utførelsesformer er Lewis-syren sinkklorid. [050] Kontakttrinnet blir fortrinnsvis utført ved lav temperatur, men kan utføres ved omgivelsestemperatur eller forhøyet temperatur. Valget av en passende reaksjonstemperatur vil hovedsakelig avhenge av den anvendte Lewis-syre, så vel som R1-gruppens migrerende evne. Fagfolk på området vil være i stand til å velge en egnet temperatur i lys av de anvendte reaksjonsbetingelser. [051] I noen utførelsesformer blir kontakttrinnet utført ved en reaksjonstemperatur på minst ca ºC, -78 ºC eller -60 ºC. I noen utførelsesformer blir kontakttrinnet utført ved en reaksjonstemperatur som ikke er høyere enn ca. 80 ºC, 40 ºC eller 30 ºC. Et hvilket som helst område som omfatter disse høye og lave temperaturene, omfattes av oppfinnelsen. Kontakttrinnet blir fortrinnsvis utført ved en reaksjonstemperatur i området ca ºC til ca. 80 ºC, ca. -70 ºC til ca. 40 ºC, ca. -60 ºC til ca. 30 ºC eller ca. -50 ºC til ca. 30 ºC. I visse foretrukne utførelsesformer starter kontakttrinnet ved lav temperatur, fortrinnsvis i området ca. -70 ºC til ca. -30 ºC, og deretter får reaksjonsblandingen oppvarmes, fortrinnsvis til omgivelsestemperatur. [052] Det er overraskende at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ikke krever noen spesielle forhåndsregler for å unngå tilstedeværelse av vann under selve omleiringsreaksjonen. I noen utførelsesformer blir fuktig Lewissyre anvendt, med minimal innvirkning på diastereomer-forholdet. år betegnelsen fuktig blir anvendt ved henvisning til Lewis-syren, betyr det at vanninnholdet i Lewis-syren er høyere enn ca. 100, 200, 500 eller 1000 ppm. Det er bemerkelsesverdig at Lewis-syren kan settes til reaksjonsblandingen, til og med i form av en vandig løsning, uten negativ innvirkning på diastereomer-forholdet. [053] I noen utførelsesformer omfatter derfor fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen følgende trinn: (a) tilveiebringe en løsning som omfatter et boronat -kompleks med formel (II) og

17 16 (i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller (ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel; og (b) sette en Lewis-syre-løsning som omfatter vann og en Lewis-syre, til løsningen i trinn (a). [054] I andre utførelsesformer omfatter Lewis-syre-løsningen tetrahydrofuran og en Lewis-syre. [055] I motsetning til tidligere kjente fremgangsmåter, er altså fremgangs- måten ifølge oppfinnelsen godt egnet for storskala produksjon. I forskjellige utførelsesformer blir minst ca. 5, 10, 20, 50, 100, 500 eller 1000 mol av et boronat kompleks med formel (II) brakt i kontakt med en Lewis-syre under betingelser som tilveiebringer boronsyreester-forbindelsen med formel (I). ppfinnelsen tilveiebringer videre et preparat som omfatter en boronsyreester-forbindelse med formel (I), som beskrevet her, og et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann. Preparatet omfatter fortrinnsvis minst ca. 5, 10, 20, 50, 100, 500 eller 1000 mol av boronsyreester-forbindelsen med formel (I). I visse utførelsesformer er R4 og R5 sammen en kiral gruppe, og forbindelsen med formel (I) som foreligger i preparatet, har et diastereomer-forhold på minst ca. 96:4 for karbonatomet som bærer R1, R2 og R3, i forhold til et kiralt senter i den kirale R4-R5-gruppen. [056] pparbeiding av reaksjonen omfatter fortrinnsvis vasking av reaksjons- blandingen med en vandig løsning og konsentrering av den vaskede reaksjonsblandingen for å fjerne løsningsmidler, hvilket gir et residu som omfatter boronsyreester-forbindelsen med formel (I). Det er foretrukket at residuet omfatter fortrinnsvis minst ca. 5, 10, 20, 50, 100, 500 eller 1000 mol av boronsyreester-forbindelsen med formel (I). I de utførelsesformer hvor R4-R5 er en kiral gruppe, har boronsyreesterforbindelsen med formel (I) som foreligger i residuet, fortrinnsvis et diastereomerforhold på minst ca. 96:4 for karbonatomet som bærer R1, R2 og R3, i forhold til et kiralt senter i den kirale R4-R5-gruppen. Det er mer foretrukket at diastereomerforholdet er minst ca. 97:3.

18 17 [057] boronat -komplekset med formel (II) kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent metode, men blir fortrinnsvis fremstilt ved omsetning av en boronsyreester med formel (III): R1 R4 R5 (III) R3 R2 + Y - M (IV) med et reagens med formel (IV): hvor hver M+, Y og R1 til R5 er som definert ovenfor for boronat -komplekset med formel (II). I noen utførelsesformer blir reaksjonen utført ved en reaksjonstemperatur på minst ca ºC, -78 ºC eller -60 ºC. I noen utførelsesformer blir reaksjonen utført ved en reaksjonstemperatur som ikke er høyere enn ca. 0 ºC, -20 ºC eller -40 ºC. Alle områder som omfatter disse høye og lave temperaturer, omfattes av omfanget ifølge oppfinnelsen. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved en reaksjonstemperatur i området ca ºC til ca. 0 ºC, ca. -78 ºC til ca. -20 ºC eller ca. -60 ºC til ca. -40 ºC. I noen utførelsesformer blir boronat -komplekset med formel (II) fremstilt i en løsning som omfatter et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og reaksjonsblandingen blir behandlet direkte med en Lewis-syre for å bevirke omleiring til boronester-forbindelsen med formel (I). [058] I noen utførelsesformer blir reagenset med formel (IV) dannet in situ. Slike utførelsesformer omfatter følgende trinn: (i) tilveiebringe en løsning som omfatter en boronsyreester med formel (III), som definert ovenfor, og en forbindelse med formel (V): R2 Y R3 (V) hvor R2 og R3 er som definert ovenfor for reagenset med formel (IV); og (ii) behandle løsningen med en sterk, sterisk hindret base for å danne boronat -komplekset med formel (II).

19 18 [059] I noen utførelsesformer er den sterisk hindrede basen en alkalimetall- dialkylamid-base med formel M2(R#)2, hvor M2 er Li, a eller K og hver R# er uavhengig valgt fra en forgrenet eller cyklisk C3-6 alifatisk gruppe. In situ-dannelse av reagenset med formel (IV) er spesielt fordelaktig i de utførelsesformene hvor Y er en nukleofug gruppe, siden reagenset med formel (IV) er ustabilt. [060] oronsyreesteren med formel (III) kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent metode, men blir typisk fremstilt ved forestring av den korresponderende boronsyre-forbindelse, f.eks. ved metoder som er beskrevet i rown et al., rganometallics, 2: (1983). Cykliske boronsyreestere med formel (III) blir fortrinnsvis fremstilt ved å: (a) tilveiebringe en løsning som omfatter: (i) en boronsyre-forbindelse med formel R1-()2; (ii) en forbindelse med formel -R4-R5-, hvor R4 og R5 sammen er en eventuelt substituert koblingskjede som omfatter 2-5 karbonatomer og 0-2 heteroatomer valgt fra gruppen som består av, og S; og (iii) et organisk løsningsmiddel som danner en azeotrop med vann; og (b) [061] oppvarme løsningen ved tilbakeløp og fjerne vann som azeotrop. Slik den blir anvendt ved henvisning til R4 og R5, viser betegnelsen koblingskjede til den korteste kjede av atomer som kobler oksygenatomene som R4 og R5 er bundet til. Koblingskjeden er eventuelt substituert ved ett hvilket som helst kjedeatom, og ett eller flere kjedeatomer kan også utgjøre en del av et ringsystem som er spiro til, kondensert til eller brokobler den lineære koblingskjeden. Som et eksempel, men uten begrensning, er forbindelsen med formel -R4-R5- i noen utførelsesformer pinandiol, som har strukturen:.

20 19 I slike utførelsesformer omfatter koblingskjeden R4-R5 to karbonatomer som sammen danner én side av bicyklo[3.1.1]heptan-ringsystemet og én som i tillegg er substituert med en metylgruppe. [062] I noen utførelsesformer er forbindelsen med formel -R4-R5- en kiral diol, fortrinnsvis én som har høy diastereomer og enantiomer renhet. En fagmann på området vil forstå at i en slik utførelsesform blir forbindelsen med formel -R4-R5- anvendt som et kiralt hjelpestoff for å styre den stereokjemiske konfigurasjon ved karbonatomet som bærer R1, R2 og R3. Kirale dioler som er anvendelige som kirale hjelpestoffer ved organisk syntese, er velkjente innen faget. Ikke-begrensende eksempler omfatter 2,3-butandiol, fortrinnsvis (2R,3R)-(-)-2,3butandiol eller (2S,3S)-(+)-2,3-butandiol; pinandiol, fortrinnsvis (1R,2R,3R,5S)-(-)pinandiol eller (1S,2S,3S,5R)-(+)-pinandiol; 1,2-cyklopentandiol, fortrinnsvis (1S,2S)(+)-trans-1,2-cyklopentandiol eller (1R,2R)-(-)-trans-1,2-cyklopentandiol; 2,5-heksandiol, fortrinnsvis (2S,5S)-2,5-heksandiol eller (2R,5R)-2,5-heksandiol; 1,2-dicykloheksyl-1,2-etandiol, fortrinnsvis (1R,2R)-1,2-dicykloheksyl-1,2-etandiol eller (1S,2S)-1,2-dicykloheksyl-1,2-etandiol; hydrobenzoin, fortrinnsvis (S,S)-(-)-hydrobenzoin eller (R,R)-(+)-hydrobenzoin; 2,4-pentandiol, fortrinnsvis (R,R)-(-)-2,4-pentandiol eller (S,S,)-(+)-2,4-pentandiol; erytro-γ-lakton, fortrinnsvis D-erytro-γ-lakton. Karbohydrater, f.eks. en 1,2,5,6-symmetrisk beskyttet mannitol, kan også anvendes som kirale dioler. [063] Ikke-begrensende eksempler på organiske løsningsmidler som er egnet for anvendelse i forestringsreaksjonen, omfatter acetonitril, toluen, heksan, heptan og blandinger derav. I noen utførelsesformer er det organiske løsningsmidlet et eter-løsningsmiddel, fortrinnsvis et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann. I visse foretrukne utførelsesformer blir forestringsreaksjonen utført i et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og produktløsningen som omfatter boronsyreesteren med formel (III), blir anvendt direkte i neste trinn, uten isolering av boronsyreesteren. [064] Som angitt ovenfor, muliggjør fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for første gang opparbeiding av storskala-reaksjoner, uten vesentlig negativ innvirkning på diastereomer-forholdet. I et annet aspekt tilveiebringer derfor

21 20 oppfinnelsen et preparat som omfatter minst ca. 5, 10, 20, 50, 100, 500 eller 1000 mol av en boronsyreester-forbindelse med formel (I): R2 R3 R1 R4 R5 (I) hvor: R1 er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R2 er hydrogen, en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R3 er en nukleofug gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; og R4 og R5 danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert, 5- til 10-leddet, kiral ring som har ytterligere 0-2 ringheteroatomer valgt fra, eller S; hvor karbonatomet som R1, R2 og R3 er bundet til, er et kiralt senter som har et diastereomer-forhold på minst ca. 96:4, fortrinnsvis minst ca. 97:3, i forhold til et kiralt senter i den kirale R4-R5-gruppen. Foretrukne verdier for R1 til R3 er som beskrevet ovenfor. Løsnings- [065] midler utgjør fortrinnsvis mindre enn ca. 30% vekt/vekt, 20% vekt/vekt, 10% vekt/vekt eller 5% vekt/vekt av preparatet i henhold til dette aspekt av oppfinnelsen. I noen utførelsesformer utgjør boronsyreester-forbindelsen med formel (I) minst ca. 70% vekt/vekt, 80% vekt/vekt, 90% vekt/vekt eller 95% vekt/vekt av preparatet. [066] Én utførelsesform angår preparatet som er beskrevet ovenfor, hvor minst ett av de følgende trekk foreligger: (a) R3 er klor; (b) boronsyreester-forbindelsen (I) er R2 R3 R1 R2 R3 eller R1 ;

22 21 (c) R2 er hydrogen; og (d) R1 er C1-4 alifatisk gruppe. [067] Alle boronsyreester-forbindelsene med formel (I) som foreligger i preparatet, kan fremstilles i én enkelt batch-kjøring. For formål ifølge oppfinnelsen viser betegnelsen batch-kjøring til utførelse av en synteseprosess hvor hvert trinn i prosessen blir utført bare én gang. oronsyreester-forbindelsen med formel (I) som foreligger i preparatet, blir fortrinnsvis fremstilt i én enkelt batch-kjøring av prosessen i henhold til første aspekt av oppfinnelsen. En fagmann vil forstå at fremstilling av en gitt mengde produkt ved én enkelt batch-kjøring av en storskala fremgangsmåte, er mer effektivt og tilveiebringer et mer homogent produkt enn fremstilling av samme mengde produkt ved gjentatt utførelse av en småskala fremgangsmåte. oronsyreester-forbindelsene med formel (I) hvor R3 er en nukleofug [068] gruppe, er anvendelige som mellomprodukter for syntetisering av alfa-aminoboronsyreester-forbindelser. I et annet aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen en storskala fremgangsmåte for fremstilling av en alfa-aminoboronsyreester, fortrinnsvis ved en fremgangsmåte som omfatter følgende trinn: (a) tilveiebringe et boronat -kompleks med formel (II): R2 Y R3 R1 R4 M+ R5 (II) hvor Y er en nukleofug gruppe; M+ er et kation; R1 er en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe; R2 er hydrogen; R3 er en nukleofug gruppe; og hver R4 og R5 er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, eller R4 og R5 danner sammen med de mellomliggende oksygen- og boratomer, en eventuelt substituert,

23 22 5- til 10-leddet ring som har ytterligere 0-2 ring-heteroatomer valgt fra, eller S; (b) bringe boronat -komplekset med formel (II) i kontakt med en Lewis- syre under betingelser som tilveiebringer boronsyreester-forbindelsen med formel (I): R2 R3 R1 R4 R5 (I) hvor hver R1 til R5 er som definert ovenfor, og hvor det nevnte kontakt-trinn utføres i en reaksjonsblanding som omfatter: (i) et koordinerende eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann; eller (ii) et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann, og et koordinerende ko-løsningsmiddel; og (c) behandle boronsyreester-forbindelsen med formel (I) med et reagens med formel M1-(G)2, hvor M1 er et alkalimetall og hver G, individuelt eller sammen, er en aminogruppe-beskyttelsesgruppe, for å danne et biprodukt med formel M1-R3 og en forbindelse med formel (VIII): R1 R4 R5 (G)2 (VIII) hvor hver G og R1 til R5 er som definert ovenfor; og (d) fjerne G-gruppene for å danne en forbindelse med formel (VII): R1 2 R4 R5 (VII) eller et syreaddisjonssalt derav. [069] I noen utførelsesformer blir boronsyreester-forbindelsen med formel (I) i trinn (c) behandlet med et reagens med formel M1-(Si(R6)3)2, hvor M1 er et alkalimetall og hver R6 er uavhengig valgt fra gruppen som består av alkyl, aralkyl og aryl, hvor arylgruppen eller aryl-delen av aralkylgruppen er eventuelt substituert.

24 23 [070] msetning av boronsyreester-forbindelsen med formel (I) med reagenset med formel M1-(G)2, blir fortrinnsvis utført ved en reaksjonstemperatur i området ca ºC til ca. 50 ºC, fortrinnsvis ca. -50 ºC til ca. 25 ºC og mer foretrukket ca. -30 ºC til ca. 0 ºC. I noen utførelsesformer er R3 halogen, fortrinnsvis klor, og M1 er Li. For å lette isolering av produktet med formel (VIII), omfatter fortrinnsvis reaksjonsblandingen et organisk løsningsmiddel hvor biproduktet M1-R3 har lav oppløselighet. Ikke-begrensende eksempler på egnede organiske løsningsmidler omfatter metylcykloheksan, cykloheksan, heptan, heksan og toluen. I noen utførelsesformer omfatter trinn (c) videre filtrering av reaksjonsblandingen for å fjerne M1-R3, og dette gir et filtrat som omfatter forbindelsen med formel (VIII). Filtratet blir fortrinnsvis anvendt direkte i trinn (d). [071] I de utførelsesformer hvor reaksjonsblandingen omfatter et organisk løsningsmiddel hvor biproduktet M1-R3 har lav oppløselighet, kan reaksjonsblandingen dessuten omfatte et løsningsmiddel hvor biproduktet M1-R3 har høy oppløselighet. I slike tilfeller blir løsningsmidlet hvor biproduktet M1-R3 har høy oppløselighet, fortrinnsvis fjernet før filtrering av reaksjonsblandingen. I noen utførelsesformer blir for eksempel et reagens med formel M1-(Si(R6)3)2 satt til reaksjonsblandingen som en løsning som omfatter tetrahydrofuran. I slike utførelsesformer er det foretrukket at trinn (c) videre omfatter fjerning av tetrahydrofuranet før filtrering av reaksjonsblandingen. [072] Fagfolk kjenner til forskjellige metoder som kan anvendes for å fjerne beskyttelsesgruppene G i forbindelsen med formel (VIII), inkludert f.eks. vandig hydrolyse eller behandling med syre. Alfa-aminoboronsyreester-produktet med formel (VII) har lav stabilitet og blir fortrinnsvis straks derivatisert (Matteson et al., J. Am. Chem. Soc., 103:5241 (1981)) eller isolert som et syreaddisjonssalt. I noen utførelsesformer omfatter trinn (d) behandling av forbindelsen med formel (VIII) med en syre og isolering av forbindelsen med formel (VII) som syreaddisjonssaltet. I visse foretrukne utførelsesformer er syren trifluoreddiksyre, og forbindelsen med formel (VII) blir isolert som trifluoreddiksyre-addisjonssaltet. [073] Som beskrevet ovenfor, er fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen spesielt velegnet for fremstilling av alfa-aminoboronsyreester-forbindelser med formel (VII), hvor alfa-karbonatomet er et kiralt senter. Én utførelsesform av