NWE/HBA P NO00

Transkript

1 WE/BA P JAPA TBACC C. -amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2-pyrido[2,3-d]pyrimidinderivater og relaterte forbindelser for behandling av kreft

2 1 TEKSK AGMRÅDE Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til en ny pyrimidinforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav nyttig som et middel for profylaksen eller behandlingen av sykdommer forårsaket ved uønsket cellerproliferasjon, spesielt et antitumormiddel. Videre er den foreliggende oppfinnelsen relatert til ny anvendelse av en bestemt type av pyrimidinforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som et middel for profylaksen eller behandlingen av en sykdom forårsaket ved uønsket celleproliferasjon, spesielt som et antitumormiddel. Mer spesielt er den foreliggende oppfinnelsen relatert til et farmasøyisk middel som omfatter en pyrimidinforbindelse som viser en p1 proteininduserende virkning og/eller en p27 proteininduserende virkning og/eller en MEK inhiberende virkning, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 1 En cellesyklus betyr en syklus hvor perioden får en celle til å dele seg og igjen dele seg er en syklus, og denne syklusen er også referert til som en celledelingssyklus. En cellesyklus inkluderer fire faser i en bestemt rekkefølge. De er DA duplikasjonsforberedelsesfase (G1 fase), DA duplikasjonsfase (S fase), delingsforberedelsesfase (G2 fase) og delingsfase (M fase), og regulert ved mange faktorer. Blant dem er kinaseaktiviteten av et cyklin/cyklin avhengig kinase (CDK) kompleks essensielt for reguleringen av cellesyklusen Som et protein til å inhibere kinaseaktiviteten, er et CDK inhiberende protein kjent. De CDK inhiberende proteinene av pattedyrceller er p21 familie og p16 familie, hvor begge er braktet til å negativt regulere progresjonen av cellesyklus og ansvarlig for cellediferensiering, apoptose og reparasjon av DA skade på grunn av bestråling med røntgenstråler og lignende. Til nå har p21, p27 og p7 blitt rapportert som en p21 familie, og p16, p1, p18 og p19 har blitt rapportert som en p16 familie. år disse CDK inhiberende proteinene er sterkt uttrykt i cellen, er celleproliferasjonen arrestert ved G1 fase. 3 p21 familien viser en inhiberende aktivitet på en relativt bred rekke og et flertall av cyklin/cdk komplekser. Cyklin E/CDK 2 som er et viktig cyklin/cdk kompleks fra G1 fase til G1/S transisjonsfase, cyklin B/Cdc2 som er viktig for M fase og lignende kan for eksempel

3 2 bli nevnt. p16 famlien er en spesifikk inhiberende faktor mot cyklin D/CDK 4 og cyklin D/CDK 6, som er en av cyklin/cdkene i G fasen, og er betraktet til å dissosiere fra cyklin/cdk komplekset ved binding med hhv. CDK 4 og CDK 6. ra undersøkelsen av kliniske materialer av kreft av esofagus, pankreatisk cancer, ikkesmåcelle lungekreft, hudkreft og lignende, har sterkt hyppig forekomst av genetisk abnormitet av P16 blitt rapporert, og høy kreftforekomst i p16 knock out mus har blitt demonstrert, og derfor har klinisk anvendels av p16 induser blitt forsøkt. 1 Under slik situasjon har p1 protein (aka:k4b, også enkelt referert til som p1) blitt funent som en p16 familie ble induksjon av p1 ekspresjon ved TG- stimulering bekreftet i human keratinocyttcelle (acat), og p1 ble betraktet til å være en av faktorene som negativt regulerer cellesyklusen. Det er kjent ta induksjon av G1 fase cellesyklus arrestering i acat ved TG- hører til undertrykkelsen av celleproliferasjon (Letters to ature, September 1, 1994, vol. 371, s ). Mens histondeacetylase (DAC) inhibitoren er kjent for å arrestere cellesyklus ved G1 fase eller G2 fase i human kreftcelle, har det nylig blitt funnet at trichostatin A, som er en DAC inhibitor, induserer p1 gen i human kolon cancercelle (CT116p21(-/-)), og induksjonen av p1 ved trichostatin A er involvert i inhiberingen av celleproliferasjonen av kreftcellene (EBS Letters, 03, vol. 4, s ). På denne måten er en forbindelse som induserer p1 og/eller p27 forventet til å inhibere celleproliferasjonen av kreftceller og lignende mellomtiden er Mitogen-aktiver protein (MAP) kinase/ekstracellulær signal-regulert kinase (ERK) kinase (heretter referert til som MEK) kjent til å være involvert i reguleringen av celleproliferasjon som en kinase som medierer Raf-MEK-ERK signaltransduksjonsreaksjonvei, og Raf famlien (B-Raf, C-Raf etc.) aktiverer MEK famlien (MEK-1, MEK-2 etc.) og MEK famlien aktiverer ERK famlien (ERK-1 og ERK-2). Aktivering av Raf-MEK-ERK signaltransduksjonsvei i kreft, spesielt kolorektal kreft, pankreatisk kreft, lungekreft, brystkreft og lignende, har hyppig blitt observert. 3 tillegg, siden signalene produsert ved signalmolekyler slik som vekstfaktor, cytokin og lignende konvergerer til aktiveringen av MEK-ERK, er inhibering av disse funksjonene

4 3 betraktet til å mer effektivt undertrykke Raf-MEK-ERK signaltransduksjon enn undertrykkingen av funksjonen av RTK, Ras, Raf og lignende oppstrøms. Videre er det også i de siste årene blitt kjent at en forbindelse som har en MEK inhiberende aktivitet ekstremt effektivt induserer inhibering av ERK1/2 aktivitet og undertrykkelse av celleproliferasjon (The Journal of Biological Chemistry, vol.276, nr.4, s , 01), og forbindelsen er forventet til å vise effekter på sykdommen forårsaket ved uønsket celleproliferasjon, slik som tumor og lignende. tillegg er en MEK inhibitor forventet til å inhibere en filtrering eller metastasering av celler via forfremmelse av ekspresjon av Matrix metalloproteinase (MMP) og CD44, og angiogenese via forfremmelse av ekspresjon av vaskulær endotel vekstfaktor (VEG). 1 Videre er anvendelse til kronisk smerte (JP : W 01/00393), anvendelse til sykdommer eller symptomer mediert ved neutrofil (JP : CA ), anvendelse til graftfrastøting (JP : W 00/343), anvendelse til artritt (JP : W 00/3436), anvendelse til astma (JP : W 00/4023), anvendelse til virale sykdommer (JP : W 00/40237), anvendelse til sykdommer forårsaket ved deformering eller skade på brusk (W02/0876: US 04/13828), anvendelse til Peutz-Jeghers syndrom (W02/006) forventet. midlertid har slik farmasøytisk middel ikke blitt markert tidligere. Som et allerede kommersielt tilgjengelig antitumormiddel, er den følgende forbindelsen (Gefitinib) og lignende kjent (ressa tablett pakning). 2 Me Cl 30 JP-A (patentfamilie: W02/006213) beskriver den følgende forbindelsen og lignende som forbindelser som har en antitumoraktivitet. tillegg er MEK inhibitoraktiviteten av slike forbindelser beskrevet (JP-A , s , eksempel 39, Eksempel 241).

5 4 Kjente forbindelser relativt lignende til det farmasøytiske midlet av den foreliggende oppfinnelsen er beskrevet nedenfor. litteraturene utgitt i 1991, har antitumoraktiviteten av pyrido[2,3-d]pyrimidinderivat blitt studert og det er for eksempel beskrevet at noen av de følgende forbindelsene og lignende har en inhiberende aktivitet i sarcoma, leukemiceller (Khimiia geterotsiklicheskikh soedinenii, 1991, o., s (Engelsk oversettelse s. 42, linjer 4-7; s. 38, forbindelse a)). Me litteraturene utgitt i 1973, er nye syntetiske fremgangsmåter av den følgende forbindelse og lignende angitt og antitumoraktiviteten av pyrido[2,3-d]pyrimidinderivat er beskrevet (Chem. 1 Pharm. Bull., 1973, o. 21, vol. 9, s (s. 1, chart 2, forbindelse V)). Me Me Me Me disse literaturene er imidlertid forbindelsen av den foreliggende oppfinnelsen ikke angitt, og det er heller ikke funnet en beskrivelse som antyder denne.

6 Videre angir W02/ den følgende forbindelsen og lignende (W02/094824, s., Eksempel 9) som et terapeutisk middel som har en cytokinregulerende virkning for immun, inflammatorisk eller allergisk sykdom. Me Me litteraturene utgitt i 1996, er syntetiske fremgangsmåter for den følgende forbindelsen og lignende angitt (Journal fur Praktische Chemie, 1996, vol. 338, s (s. 14, Tabell 1, forbindelse 8f)). Me litteraturene utgitt i 1986, er syntetiske fremgangsmåter for den følgende forbindelsen og 1 lignende som et syntetisk intermediat for aminopterinanalog som har en antitumoraktivitet angitt (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 29, o., s (s. 709 abstract; s. 712, Tabell 1, forbindelse 9b)). Me Me C Me

7 6 midlertid inneholder denne litteraturen ikke en beskrivelse relatert til anvendelsen av disse forbindelsene som antitumormidler, forbindelsen av den foreliggende oppfinnelsen er ikke angitt og en beskrivelse som antyder denne er ikke funnet. AGVELSE AV PPELSE Et objekt av den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk middel som inneholder en pyrimidinforbindelse som viser uønsket celleproliferasjon inhiberende virkning, spesielt en antitumorvirkning eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. De foreliggende oppfinnerne har utført grundige studier i forsøk på å finne en forbindelse som har slik virkning og fullført den foreliggende oppfinnelsen. Mer spesielt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen de følgende (1) til (39). 1 (1) Anvendelse av en forbindelse representert ved følgende formel [] eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens for produksjonen av et farmasøytisk middel for å behandle en tumor: R 1 R R 6 X 2 R 4 [] X 1 R 2 R 3 hvori 2 X 1 og X 2 er den samme eller forskjellig og hver er et karbonatom eller et nitrogenatom, en

8 7 R R 6 X 2 R 4 X 1 R 3 halvdel er R R 6 R 4 R R 6 R 4 R R 6 R 3, R 3 or R 3 R 1, R 2, og R 6 er den samme eller forskjellig og hver er en C 1-6 alkylgruppe, en C 2-6 alkenylgruppe, hvori C 1-6 alkylgruppen og C 2-6 alkenylgruppen eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra den følgende gruppen A, eller 1 (C 2 )m Cy hvori m er 0 eller et heltall fra 1 til 4, ring Cy er en C 3-12 karbonringgruppe eller en heterocyklisk gruppe, 2 hvori den heterocykliske gruppen er en mettet eller umettet monocyklisk ringgruppe som har eller 6 atomer som utgjør ringen, som har, i tillegg til karbonatom, 1 til 4 heteroatomer valgt fra et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom, som et atom som utgjør ringen, en fusjonert ring av monosyklusen og en benzenring eller en spiroring av disse

9 8 monosyklusene eller fusjonerte ringene og C 3-12 karbonringen, C 3-12 karbonringgruppen og den heterocykliske gruppen er eventuelt substituert med 1 til substituenter valgt fra den følgende gruppen B, R 3, R 4, og R er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en C 1-6 alkylgruppe, en C 2-6 alkenylgruppe, 1 hvori C 1-6 alkylgruppen og C 2-6 alkenylgruppen er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra den følgende gruppen A, en C 3-12 karbonringgruppe eller en heterocyklisk gruppe, 2 hvori den heterocykliske gruppen er en mettet eller umettet monocyklisk ringgruppe som har eller 6 atomer som utgjør ringen, som har, i tillegg til karbonatom, 1 til 4 heteroatomer valgt fra et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom, som et atom som utgjør ringen, en fusjonert ring av monosyklusen og en benzenring eller en spiroring av disse monosyklusene eller fusjonerte ringene og C 3-12 karbonringen, og C 3-12 karbonringgruppen og den heterocykliske gruppen er eventuelt substituert med 1 til substituenter valgt fra den følgende gruppen B, eller 30 R 2 og R 3 er eventuelt forbundet for å danne en C 1-4 alkylengruppe, eller R 4 og R er eventuelt forbundet for å danne en C 1-4 alkylengruppe, hvori gruppe A er en gruppe bestående av 3 1) et halogenatom,

10 9 2) en nitrogruppe, 3) en cyanogruppe, 4) en C 1-4 alkylgruppe, ) -R A1 hvori R A1 er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 6) -SR A2 hvori R A2 er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 7) -R A3 R A4 hvori R A3 og R A4 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 8) -CR A hvori R A er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 1 9) -R A6 CR A7 hvori R A6 er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, R A7 er en C 1-4 alkylgruppe, en C 3-12 karbonringgruppe eller en heterocyklisk gruppe, ) -R A8 CR A9 hvori R A8 og R A9 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 11) en C 3-12 karbonringgruppe og 12) en heterocyklisk gruppe, 2 30 hvori den heterocykliske gruppen er en mettet eller umettet monocyklisk ringgruppe som har eller 6 atomer som utgjør ringen, som har, i tillegg til karbonatom, 1 til 4 heteroatomer valgt fra et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom, som et atom som utgjør ringen, en fusjonert ring av monosyklusen og en benzenring eller en spiroring av disse monosyklusene eller fusjonerte ringene og C 3-12 karbonringen, hver av C 1-4 alkylgruppene av den ovenfor nevnte 4), R A1, R A2, R A3, R A4, R A, R A6, R A7, R A8 og R A9 er eventuelt substituert ved den samme eller forskjellige 1 til 3 substituenter valgt fra den følgende gruppen C, og 3

11 hver av C 3-12 karbonringgruppeneav ovenfor nevnte 11) og R A7, og de heterocykliske gruppene av 12) og R A7 er eventuelt substituert ved den samme eller forskjellige 1 til substituenter valgt fra den følgende gruppen C gruppe B er en gruppe bestående av 1) et halogenatom, 2) en nitrogruppe, 3) en cyanogruppe, 4) en C 1-8 alkylgruppe, 1 ) en C 2-4 alkenylgruppe, 6) en C 2-4 alkynylgruppe, 7) -R B1 hvori R B1 er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 8) -SR B2 hvori R B2 er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 9) -R B3 R B4 hvori R B3 er et hydrogenatom, en C 1-4 alkylgruppe, en C 3-12 karbonringgruppe eller en heterocyklisk gruppe, og R B4 er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 2 ) -R B CR B6 hvori R B er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, og R B6 er et hydrogenatom, en C 1-4 alkylgruppe, en C 3-12 karbonringgruppe eller en heterocyklisk gruppe, 30 11) -R B7 CR B8 hvori R B7 og R B8 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 12) -R B9 CR B R B11 hvori R B9, R B og R B11 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 3 13) -R B12 CR B13 R B14 hvori R B12, R B13 og R B14 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe,

12 11 14) -R B1 S 2 R B16 hvori R B1 er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, og R B16 er en C 1-4 alkylgruppe, en C 3-12 karbonringgruppe eller en heterocyklisk gruppe, 1) -S 2 -R B17 hvori R B17 er en C 1-4 alkylgruppe eller en heterocyklisk gruppe, 16) -S 2 R B18 R B19 hvori R B18 og R B19 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 17) -P(=)(R B )(R B21 ) hvori R B og R B21 er den samme eller forskjellig og hver er en C 1-4 alkylgruppe, 18) -CR B22 hvori R B22 er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 1 19) -CR B23 R B24 hvori R B23 og R B24 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, ) -R B2 S 2 R B26 R B27 hvori R B2, R B26 og R B27 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 21) -R B28 S 2 R B29 CR B30 R B31 hvori R B28, R B29, R B30 og R B31 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 22) en C 3-12 karbonringgruppe og 2 23) en heterocyklisk gruppe 30 B1 til hvori hver av C 1-8 alkylgruppene av den ovenfor nevnte 4), og C 1-4 alkylgruppene for R R B31 er eventuelt substituert ved den samme eller forskjellige 1 til 3 substituenter valgt fra den ovenfor nevnte gruppe A, hver av C 2-4 alkenylgruppen av ) og C 2-4 alkynylgruppen av 6) er eventuelt substituert ved den samme eller forskjellige 1 til 3 substituenter valgt fra den ovenfor nevnte gruppe A, 3 den heterocykliske gruppen er en mettet eller umettet monocyklisk ringgruppe som har eller 6 atomer som utgjør ringen, som har, i tillegg til karbonatom, 1 til 4 heteroatomer valgt fra et

13 12 oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom, som et atom som utgjør ringen, en fusjonert ring av monosyklusen og en benzenring eller en spiroring av disse monosyklusene eller fusjonerte ringene og C 3-12 karbonringen, og hver av C 3-12 karbonringgruppen av den ovenfor nevnte 22), R B3, R B6 og R B16, og den heterocykliske gruppen av den ovenfor nevnte 23), R B3, R B6, R B16 og R B17 er eventuelt substituert ved den samme eller forskjellige 1 til substituenter valgt fra den følgende gruppen C, og gruppe C er en gruppe bestående av 1) et halogenatom, 2) en cyanogruppe, 1 3) en C 1-4 alkylgruppe, 4) -R C1 hvori R C1 er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, ) -R C2 R C3 hvori R C2 og R C3 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe, 6) -CR C4 hvori R C4 er et hydrogenatom eller en C 1-4 alkylgruppe og 2 7) en oksogruppe. (2) Anvendelse av den ovenfor nevnte (1), hvori forbindelsen er representert ved følgende formel [-1]: 30 R 1 R R 6 R 4 [-1] R 2 R 3

14 13 hvori hvert symbol i formelen er som definert i det ovenfor angitte (1). (3) Anvendelse av den ovenfor nevnte (1), hvori forbindelsen er representert ved følgende formel [-2]: R 1 R R 6 [-2] R 2 R 3 hvori hvert symbol i formelen er som definert i det ovenfor angitte (1). (4) Anvendelse av den ovenfor nevnte (1), hvori forbindelsen er representert ved følgende formel [-3]: R 1 R R 6 R 4 [-3] R 2 R 3 1 hvori hvert symbol i formelen er som definert i det ovenfor angitte (1). () Anvendelse av den ovenfor nevnte (1), hvori R 1 er en C 1-6 alkylgruppe. (6) Anvendelse av den ovenfor nevnte (1), hvori R 1 er (C 2 )m Cy, hvori m er 0, og ring Cy er en C 3-12 karbonringgruppe

15 14 hvori C 3-12 karbonringgruppe eventuelt er substituert ved 1 til substituenter valgt fra gruppe B av den ovenfor nevnte (1). (7) Anvendelse av den ovenfor nevnte (1), hvori R 1 er en C 3-8 cykloalkylgruppe. (8) Anvendelse av den ovenfor nevnte (7), hvori R 1 er en Cyklopropylgruppe. (9) Anvendelse av den ovenfor nevnte (1), hvori R 2 er (C 2 )m Cy, hvori m er 0, og ring Cy er en C 3-12 karbonringgruppe eller en heterocyklisk gruppe 1 hvori C 3-12 karbonringgruppen og den heterocykliske gruppen er eventuelt substituert med 1 til substituenter valgt fra gruppe B av den ovenfor nevnte (1). () Anvendelse av den ovenfor nevnte (1), hvori R 3 er en C 1-6 alkylgruppe. (11) Anvendelse av den ovenfor nevnte (1), hvori R 4 er et hydrogenatom. (12) Anvendelse av den ovenfor nevnte (1), hvori R er et hydrogenatom. (13) Anvendelse av den ovenfor nevnte (1), hvori R 6 er 2 (C 2 )m Cy, hvori m er 0, og ring Cy er en C 3-12 karbonringgruppe eller en heterocyklisk gruppe 30 hvori C 3-12 karbonringgruppen og den heterocykliske gruppen er eventuelt substituert med 1 til substituenter valgt fra gruppe B av den ovenfor nevnte (1).

16 1 (14) Anvendelse en forbindelse av formelen [] av den ovenfor nevnte (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens for produksjonen av et farmasøytisk middel for å behandle reumatisme. (1) En farmasøytisk sammensetning for anvendelse i behandlingen av en tumor, som omfatter en forbindelse av formelen [] av den ovenfor nevnte (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer. (16) En farmasøytisk sammensetning for å behandle en sykdom forårsaket ved en uønsket celleproliferasjon, som omfatter en forbindelse av formelen [] av den ovenfor nevnte (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer. 1 (17) Anvendelse av (a) en forbindelse av formelen [] av den ovenfor nevnte (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens, som er benyttet i kombinasjon med (b) minst en annen antitumorforbindelse, for produksjonen av et antitumormiddel. (18) Anvendelse av (a) forbindelse av formelen [] av den ovenfor nevnte (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens og (b) minst en annen antitumorforbindelse, i kombinasjon, for produksjonen av et antitumormiddel. (19) En farmasøytisk sammensetning som omfatter, som en aktiv ingrediens, (a) en forbindelse av formelen [] av den ovenfor nevnte (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (b) minst en annen antitumorforbindelse, og en farmasøytisk akseptabel bærer, i kombinasjon () Et kit for anvendelse til å behandle en tumor som omfatter (a) en farmasøytisk sammensetning som omfatter, som en aktiv ingrediens, en forbindelse av formelen [] av den ovenfor nevnte (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (b) en farmasøytisk sammensetning som omfatter, som en aktiv ingrediens, minst et annet antitumormiddel, i kombinasjon. (21) En forbindelse representert ved følgende formel [ ] eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:

17 16 R 1' R R 6 X 2 R 4 ['] X 1 R 2' R 3 hvori R 1, R 2 og R 6 er den samme eller forskjellig og hver er en C 1-6 alkylgruppe, en C 2-6 alkenylgruppe, hvori C 1-6 alkylgruppen og C 2-6 alkenylgruppen er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppe A av den ovenfor nevnte (1), eller 1 (C 2 )m Cy m er et heltall fra 0 eller 1 til 4, ring Cy er en C 3-12 karbonringgruppe eller en heterocyklisk gruppe 2 hvori den heterocykliske gruppen er en mettet eller umettet monocyklisk ring som har eller 6 atomer som utgjør ringen, som har, i tillegg til karbonatom, 1 til 4 heteroatomer valgt fra et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom, som et atom som utgjør ringen, en fusjonert ring av monosyklusen og en benzenring eller en spiroring av disse monosyklusene eller fusjonerte ringene og C 3-12 karbonringen, og C 3-12 karbonringgruppen og den heterocykliske gruppen er eventuelt substituert med 1 til substituenter valgt fra gruppe B av den ovenfor nevnte (1), forutsatt at, når 30

18 17 R R 6 X 2 R 4 X 1 R 3 halvdelen er R R 6 R 4 R 3, så er R 2 ikke en metylgruppe, og når R 2 er en fenylgruppe, så er R 1 ikke en fenylgruppe, og andre symboler er som definert i det ovenfor angitte (1). 1 (22) orbindelse ifølge (21), der forbindelsen er -{3-[3-cyklopropyl--(2-fluoro-4- jodfenylamino)-6,8-dimetyl-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahydro-2-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1- yl]-fenyl}-acetamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. (23) orbindelse ifølge (22), der forbindelsen er natriumsaltet derav. (24) orbindelse ifølge (22), der forbindelsen er hydratet derav. (2) orbindelse ifølge (22), der forbindelsen er eddiksyre solvatet derav. (26) orbindelse ifølge (22), der forbindelsen er dimetylsulfoxid solvatet derav. 2 (27) orbindelse ifølge (22), der forbindelsen er etanol solvatet derav.

19 18 (28) orbindelse ifølge (22), der forbindelsen er nitrometan solvatet derav. (29) orbindelse ifølge (22), der forbindelsen er klorbenzen solvatet derav. (30) orbindelse ifølge (22), der forbindelsen er 1-pentanol solvatet derav. (31) orbindelse ifølge (22), der forbindelsen er isopropylalkohol solvatet derav. (32) orbindelse ifølge (22), der forbindelsen er etylenglycol solvatet derav. (33) orbindelse ifølge (22), der forbindelsen er 3-metyl-1-butanol solvatet derav. 1 (34) orbindelse ifølge (21), der forbindelsen er -{3-[3-cyklopropyl--(4-etynyl-2- fluorofenylamino)-6,8-dimetyl-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahydro-2-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1- yl]fenyl}acetamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. (3) orbindelse ifølge (34), der forbindelsen er eddiksyre solvatet derav. (36) orbindelse ifølge (21), der forbindelsen er -{3-[-(2-fluoro-4-jodfenylamino)-3,6,8- trimetyl-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahydro-2-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1- yl]fenyl}metansulfonamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. (37) orbindelse ifølge (36), der forbindelsen er natriumsaltet derav. 2 (38) orbindelse ifølge (21), der forbindelsen er -{3-[3-cyklopropyl--(2-fluoro-4- jodfenylamino)-6,8-dimetyl-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahydro-2-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1- yl]fenyl}metansulfonamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. 30 (39) En farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse av formelen ['] av den ovenfor nevnte (21) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer. BESTE MÅTE R Å KRPRERE PPELSE 3 Definisjonene av hver substituent og hver halvdel benyttet i den foreliggene spesifikasjonen er som følger.

20 19 X 1 og X 2 er den samme eller forskjellig, og hver er et karbonatom eller et nitrogenatom, R R 6 X 2 R 4 X 1 R 3 halvdelen er R R 6 R 4 R R 6 R 4 R R 6 R 3, R 3 or R 3 fortrinnsvis, R R 6 R 4 R R 6 R 4 R 3 or R 3, og spesielt foretrukket R R 6 R 4 R 3.

21 alogenatomet er et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller et jodatom, som fortrinnsvis er et fluoratom, et kloratom eller et bromatom for 1) av gruppe A og 1) av gruppe C, mer foretrukket et fluoratom for 1) av gruppe A, mer foretrukket et fluoratom eller et bromatom for 1) av gruppe C, og fortrinnsvis et fluoratom eller et jodatom for 1) av gruppe B. 1 C 1-6 alkylgruppen er en rett kjede eller forgreinet kjede alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, og spesifikt, metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, 2,2- dimetylpropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, sec-butylgruppe, tert-butylgruppe, pentylgruppe, heksylgruppe og lignende kan bli nevnt. Som R 1, R 1, R 2, R 2 og R 6 er metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, 2,2- dimetylpropylgruppe, butylgruppe og isobutylgruppe foretrukket, metylgruppe og etylgruppe er mer foretrukket, og metylgruppe er spesielt foretrukket. Som R 3, R 4 og R er metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe og isobutylgruppe foretrukket, og metylgruppe er mest foretrukket. C 1-4 alkylgruppen er en rett kjede eller forgreinet kjede alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer, og spesifikt kan metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, sec-butylgruppe, tert-butylgruppe og lignende bli nevnt. 2 Som 4) av gruppe A og 3) av gruppe C er metylgruppe og etylgruppe foretrukket og metylgruppe er mer foretrukket. Som R A1, R A2, R A3, R A4, R A, R A6, R A7, R A8 og R A9 er metylgruppe, etylgruppe og butylgruppe foretrukket og metylgruppe er mer foretrukket. Som R B1 til R B31 er metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe og butylgruppe foretrukket og metylgruppe, etylgruppe og propylgruppe er mer foretrukket. Som R C1, R C2, R C3, R C4 og R C er metylgruppe og etylgruppe foretrukket og metylgruppe er mer foretrukket. 30 C 1-8 alkylgruppen er en rett kjede eller forgreinet kjede alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer, og spesifikt kan metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, 1- etyl-1-propylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, sec-butylgruppe, tert-butylgruppe, 3- metylbutylgruppe, 1-propyl-1-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, heksylgruppe, heptylgruppe, octylgruppe og lignende bli nevnt. 3 Som 2) av gruppe B er metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopentylgruppe, 1-etyl-1- propylgruppe, 3-metylbutylgruppe og 1-propyl-1-butylgruppe foretrukket og metylgruppe og etylgruppe er mer foretrukket.

22 21 C 2-6 alkenylgruppen er en rett kjede eller forgreinet kjede alkenylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer, og spesifikt kan vinylgruppe, 1-propenylgruppe, 2-propenylgruppe, isopropenylgruppe, 1-butenylgruppe, 2-butenylgruppe, 3-butenylgruppe, 1-metyl-1- propenylgruppe, 1-metyl-2-propenylgruppe, 2-metyl-2-propenylgruppe, 1-etylvinylgruppe, 1- pentenylgruppe, 2-pentenylgruppe, 3-pentenylgruppe, 4-pentenylgruppe, 1,2-dimetyl-1- propenylgruppe, 1,2-dimetyl-2-propenylgruppe, 1-etyl-1-propenylgruppe, 1-etyl-2- propenylgruppe, 1-metyl-1-butenylgruppe, 1-metyl-2-butenylgruppe, 2-metyl-1- butenylgruppe, 1-isopropylvinylgruppe, 2,4-pentadienylgruppe, 1-heksenylgruppe, 2- heksenylgruppe, 3-heksenylgruppe, 4-heksenylgruppe, -heksenylgruppe, 2,4- heksadienylgruppe, 1-metyl-1-pentenylgruppe og lignende bli nevnt. Som R 1, R 1, R 2, R 2, R 3, R 4, R og R 6 er vinylgruppe, 1-propenylgruppe og 2-propenylgruppe foretrukket og 2-propenylgruppe er mer foretrukket. 1 C 2-4 alkenylgruppen er en rett kjede eller forgreinet kjede alkenylgruppe som har 2 til 4 karbonatomer, og spesifikt kan vinylgruppe, 1-propenylgruppe, 2-propenylgruppe, isopropenylgruppe, 1-butenylgruppe, 2-butenylgruppe, 3-butenylgruppe, 1-metyl-1- propenylgruppe, 1-metyl-2-propenylgruppe, 2-metyl-2-propenylgruppe, 1-etylvinylgruppe og lignende bli nevnt. Som ) av gruppe B er vinylgruppe og 1-propenylgruppe foretrukket, og vinylgruppe er mer foretrukket. 2 C 2-4 alkynylgruppen er en rett kjede eller forgreinet kjede alkynylgruppe som har 2 til 4 karbonatomer, og spesifikt kan etynylgruppe, 1-propynylgruppe, 2-propynylgruppe, isopropynylgruppe, 1-butynylgruppe, 2-butynylgruppe, 3-butynylgruppe, 1-metyl-1- propynylgruppe, 1-metyl-2-propynylgruppe, 2-metyl-2-propynylgruppe, 1-etyletynylgruppe og lignende bli nevnt. 30 Som 6) av gruppe B er etynylgruppe, 1-propynylgruppe og 1-butynylgruppe foretrukket, og etynylgruppe er mer foretrukket. 3 C 1-4 alkylengruppen eventuelt dannet ved R 2 sammen med R 3 og C 1-4 alkylengruppen eventuelt dannet ved R 4 sammen med R er en rett kjede eller forgreinet kjede alkylengruppe som har 1 til 4 karbonatomer, og spesifikt kan metylengruppe, etylengruppe, trimetylengruppe, 2-metyltrimetylengruppe, tetrametylengruppe og lignende bli nevnt.

23 22 C 1-4 alkylengruppen eventuelt dannet ved R 2 sammen med R 3 er fortrinnsvis metylengruppe, etylengruppe eller trimetylengruppe, mer foretrukket trimetylengruppe. C 1-4 alkylengruppen eventuelt dannet ved R 4 sammen med R er fortrinnsvis metylengruppe, etylengruppe eller trimetylengruppe, mer foretrukket etylengruppe. Som m er 0 foretrukket eller et heltall fra 1 eller 2, mer foretrukket 0. C 3-12 karbonringgruppen er en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbongruppe som har 3 til 12 karbonatomer, som betyr en fenylgruppe, naftylgruppe, C 3-8 cykloalkylgruppe, eller en sammenføyd ringgruppe av C 3-8 cykloalkyl og benzen. 1 C 3-8 cykloalkylgruppen er en mettet cyklisk hydrokarbongruppe som har 3 til 8 karbonatomer, og spesifikt kan cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe, cykloheksylgruppe, cykloheptylgruppe, cyklooctylgruppe, norbornanylgruppe og lignende bli nevnt, og fortrinnsvis cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe eller cykloheksylgruppe. Som den fusjonerte ringgruppen av C 3-8 cykloalkylgruppe og benzen kan indanylgruppe, 1,2,3,4-tetrahydronaftylgruppe (1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylgruppe,,6,7,8-tetrahydro-2- naftylgruppe etc.) og lignende spesifikt bli nevnt, som fortrinnsvis er indanylgruppe, 1,2,3,4- tetrahydronaftylgruppe og lignende, og mer foretrukket indanylgruppe. 2 Som R 1, R 2, R 3, R 4, R og R 6 er fenylgruppe, cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe og cykloheksylgruppe foretrukket, og fenylgruppe og cyklopropylgruppe er mer foretrukket. Som R 1 er cyklopropylgruppe spesielt foretrukket, og som R 2 og R 6 er fenylgruppe spesielt foretrukket. Som 11) av gruppe A er R A7, 22) av gruppe B, R B3, R B6 og R B16 er enylgruppe, cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe og cykloheksylgruppe foretrukket, og fenylgruppe og cyklopropylgruppe er mer foretrukket Den heterocykliske gruppen er en mettet monocyklisk ring eller en umettet monocyklisk ring som har eller 6 atomer som utgjør ringen, som inneholder, i tillegg til karbonatom, 1 til 4 heteroatomer valgt fra et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom, som et atom som utgjør ringen, en fusjonert ring av monosyklusen og en benzenring eller en spiroring av disse monosyklusene eller fusjonerte ringene og den ovenfor nevnte C 3-12 karbonringen, hvor hver kan ha 1 til 4, fortrinnsvis 1 eller 2, oksogrupper.

24 23 Som den heterocykliske gruppen, som er en monosyklus av en mettet ring, kan pyrrolidinylgruppe, tetrahydrofurylgruppe, tetrahydrotienylgruppe, imidazolidinylgruppe, 2- oksoimidazolidinylgruppe, 2,4-dioksoimidazolidinylgruppe, pyrazolidinylgruppe, 1,3- dioksolanylgruppe, 1,3-oksatiolanylgruppe, oksazolidinylgruppe, 2-oksooksazolidinylgruppe, tiazolidinylgruppe, piperidinylgruppe, piperazinylgruppe, 2-oksopiperazinylgruppe, tetrahydropyranylgruppe, tetrahydrotiopyranylgruppe, dioksanylgruppe, morfolinylgruppe, thiomorfolinylgruppe, 2-oksopyrrolidinylgruppe, 2-oksopiperidinylgruppe, 4-oksopiperidinylgruppe, 2,6-dioksopiperidinylgruppe, tiadiazolidinylgruppe (f.eks. 1,1-diokso- 1,2,-tiadiazolidin-2-yl gruppe etc.) og lignende bli nevnt. ortrinnsvis kan pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, piperazinylgruppe og morfolinylgruppe bli nevnt. 1 2 Som den heterocykliske gruppen, som er en monosyklus av umettet ring, kan pyrrolylgruppe (f.eks. 2-pyrrolylgruppe etc.), furylgruppe, tienylgruppe, imidazolylgruppe (f.eks. 4-imidazolylgruppe etc.), 1,2-dihydro-2-oksoimidazolylgruppe, pyrazolylgruppe (f.eks. -pyrazolylgruppe etc.), diazolylgruppe, oksazolylgruppe, isoksazolylgruppe, tiazolylgruppe, isotiazolylgruppe, 1,2,4-triazolylgruppe, 1,2,3-triazolylgruppe, tetrazolylgruppe, 1,3,4-oksadiazolylgruppe, 1,2,4-oksadiazolylgruppe, 1,3,4- tiadiazolylgruppe, 1,2,4-tiadiazolylgruppe, furazanylgruppe, pyridylgruppe (f.eks. 3- pyridylgruppe etc.), pyrimidinylgruppe, 3,4-dihydro-4-oksopyrimidinylgruppe, pyridazinylgruppe, pyrazinylgruppe, 1,3,-triazinylgruppe, imidazolinylgruppe (f.eks. 2- imidazolinylgruppe etc.), pyrazolinylgruppe, oksazolinylgruppe (2-oksazolinylgruppe, 3- oksazolinylgruppe, 4-oksazolinylgruppe), isoksazolinylgruppe, tiofenylgruppe, tiazolinylgruppe, isotiazolinylgruppe, pyranylgruppe, 2-oksopyranylgruppe, 2-okso-2,- dihydrofuranylgruppe, 1,1-diokso-1-isotiazolylgruppe og lignende bli nevnt. ortrinnsvis kan pyrrolylgruppe, tienylgruppe, imidazolylgruppe, pyrazolylgruppe, oksazolylgruppe, isooksazolylgruppe, tiofenylgruppe, tiazolylgruppe, isotiazolylgruppe og pyridylgruppe bli nevnt Som den heterocykliske gruppen som er en sammenføyd ring av monosyklus og benzenring, kan indolylgruppene (f.eks. 4-indolylgruppe, -indolylgruppe, 6-indolylgruppe, 7-indolylgruppe etc.), isoindolylgruppe, 1,3-dihydro-1,3-dioksoisoindolylgruppe og benzofuranylgruppes (f.eks. 4-benzofuranylgruppe, 7-benzofuranylgruppe etc.), indazolylgruppe, isobenzofuranylgruppe og benzotiofenylgruppene (f.eks. 4- benzotiofenylgruppe, -benzotiofenylgruppe, 7-benzotiofenylgruppe etc.), benzoksazolylgruppene (f.eks. 4-benzoksazolylgruppe, 7-benzoksazolylgruppe etc.), benzimidazolylgruppene (f.eks. 4-benzimidazolylgruppe, -benzimidazolylgruppe, 7-

25 24 benzimidazolylgruppe etc.), benzotiazolylgruppene (f.eks. 4-benzotiazolylgruppe, 7- benzotiazolylgruppe etc.), quinolylgruppe, isoquinolylgruppe, 1,2-dihydro-2- oksoquinolylgruppe, quinazolinylgruppe, quinoksalinylgruppe, cinnolinylgruppe, phthalazinylgruppe, 2,3-dihydroindolylgruppe, isoindolinylgruppe, 1,2,3,4- tetrahydroquinolylgruppe, 2-okso-1,2,3,4-tetrahydroquinolylgruppe, benzo[1,3]dioksolylgruppe, kromanylgruppe, isokromanylgruppe, S,,,, S,,,,,, S og lignende bli nevnt. Som spiroringen av den ovenfor nevnte monosyklusen eller fusjonerte ringen og den ovenfor nevnte C 3-12 karbonringen, kan for eksempel grupper representert ved de følgende formlene bli nevnt.

26 2,,, ortrinnsvis er den en sammenføyd ringgruppe av monocyklisk - eller 6- medlemmersheterosyklus og en benzenring, som spesifikter indolylgruppe, indazolylgruppe, benzotiofenylgruppe, benzimidazolylgruppe, 2,3-dihydroindolylgruppe, 1,2,3,4- tetrahydroquinolylgruppe, benzo[1,3]dioksolylgruppe og lignende. 1 2 Som R 1, R 2, R 3, R 4, R og R 6 er pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, piperazinylgruppe, morfolinylgruppe, pyridinylgruppe, tiofenylgruppe, tiazolylgruppe, indolylgruppe, indazolylgruppe, benzotiofenylgruppe, benzimidazolylgruppe, 2,3-dihydroindolylgruppe, 1,2,3,4-tetrahydroquinolylgruppe og benzo[1,3]dioksolylgruppe foretrukket, og piperidinylgruppe, pyridinylgruppe, tiofenylgruppe, tiazolylgruppe, indolylgruppe, indazolylgruppe, benzotiofenylgruppe, benzimidazolylgruppe, 2,3-dihydroindolylgruppe, 1,2,3,4-tetrahydroquinolylgruppe, benzo[1,3]dioksolylgruppe er mer foretrukket. Som 12) av gruppe A, er R A7 og 23) av gruppe B, R B3, R B6, R B16 og R B17 er pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, piperazinylgruppe, morfolinylgruppe, pyridylgruppe og oksazolinylgruppe foretrukket, og pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, piperazinylgruppe og morfolinylgruppe er mer foretrukket. C 1-6 alkylgruppen og C 2-6 alkenylgruppen for R 1, R 2 og R 6, og R 3, R 4 og R er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppe A. Det betyr at den ovenfor definerte C 1-6 alkylgruppen og C 2-6 alkenylgruppen kan være substituert ved 1 til 3 substituenter valgt fra gruppe A, og inkluderer ikke-substituert C 1-6 alkylgruppen og ikke-substituert C 2-6 alkenylgruppe. ver av de ovenfor definerte C 1-8 alkylgruppen for nedenfor definert 4) av gruppe B, og ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppen for R B1 til R B31 er eventuelt substituert ved den samme eller forskjellige 1 til 3 substituenter valgt fra gruppe A. 30

27 26 ver av de ovenfor definerte C 2-4 alkenylgruppen for den nedenfor definerte ) av gruppe B og ovenfor definerte C 2-4 alkynylgruppen for 6) er eventuelt substituert ved den samme eller forskjellige 1 til 3 substituenter valgt fra gruppe A. Gruppen A er en gruppe bestående av 1) ovenfor definerte halogenatom, 2) nitrogruppe, 3) cyanogruppe, 4) ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppe, ) -R A1, 6) -SR A2, 7) - R A3 R A4, 8) -CR A, 9) -R A6 CR A7, ) -R A8 CR A9, 11) ovenfor definerte C 3-12 karbonringgruppen og 12) den ovenfor definerte heterocykliske gruppen, hvori R A1, R A2, R A3, R A4, R A, R A6, R A8 og R A9 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom, eller den ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppen, R A7 er den ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppen, den ovenfor definerte C 3-12 karbonringgruppen eller den ovenfor definerte heterocykliske gruppen. 1 Som -R A1 kan hydroksylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropyloksygruppe, tert-butoksygruppe og lignende spesifikt bli nevnt. Som -SR A2 kan merkaptogruppe, metylsulfanylgruppe, etylsulfanylgruppe, propylsulfanylgruppe, isopropylsulfanylgruppe, tert-butylsulfanylgruppe og lignende spesifikt bli nevnt. 2 Som -R A3 R A4 kan aminogruppe, metylaminogruppe, etylaminogruppe, propylaminogruppe, isopropylaminogruppe, tert-butylaminogruppe, dimetylaminogruppe, dietylaminogruppe, -etyl--metylaminogruppe, -metyl--propylaminogruppe, - isopropyl--metylaminogruppe og lignende spesifikt bli nevnt. Som -CR A kan karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, propoksykarbonylgruppe, isopropoksykarbonylgruppe, tert-butoksykarbonylgruppe og lignende spesifikt bli nevnt. 30 Som -R A6 CR A7 kan acetylaminogruppe, propionylaminogruppe, butyrylaminogruppe, isobutyrylaminogruppe, pivaloylaminogruppe, -acetyl--metylaminogruppe, butylkarbonylaminogruppe og lignende spesifikt bli nevnt. 3 Som -R A8 CR A9 kan karboksyaminogruppe, karboksymetylaminogruppe, karboksyetylaminogruppe, metoksykarbonylaminogruppe, metoksykarbonyl- metylaminogruppe og lignende spesifikt bli nevnt.

28 27 Som gruppen A kan fortrinnsvis fluoratom, kloratom, bromatom, metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, hydroksylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, aminogruppe, metylaminogruppe, etylaminogruppe, dimetylaminogruppe, dietylaminogruppe, karboksyaminogruppe, butylkarbonylaminogruppe, karboksygruppe, fenylgruppe, 4- morfolinylgruppe, 1-pyrrolidinylgruppe, 1-piperidinylgruppe og 1-piperazinylgruppe bli nevnt. Som gruppen A kan fortrinnsvis fluoratom, kloratom, metylgruppe, hydroksylgruppe, metoksygruppe, aminogruppe, dimetylaminogruppe, dietylaminogruppe, karboksyaminogruppe, butylkarbonylaminogruppe, karboksygruppe, fenylgruppe, 4- morfolinylgruppe, 1-pyrrolidinylgruppe, 1-piperidinylgruppe og 1-piperazinylgruppe bli nevnt. 1 Det foretrukkede antallet av substituenten er 1, og substituenten kan bli benyttet ved enhver substituerbare posisjon. C 3-12 karbonringgruppen og den heterocykliske gruppen for ring Cy, og C 3-12 karbonringgruppen og heterocykliske gruppen for R 3, R 4 eller R er eventuelt substituert med 1 til substituenter valgt fra gruppe B. Det betyr at den ovenfor definerte C 3-12 karbonringgruppen og den heterocykliske gruppen kan bli substituert ved 1 til substituenter valgt fra gruppe B, og inkluderer ikke-substituert C 3-12 karbonringgruppen og ikkesubstituert heterocyklisk gruppe Gruppen B er en gruppe bestående av 1) ovenfor det definerte halogenatom, 2) en nitrogruppe, 3) en cyanogruppe, 4) ovenfor definerte C 1-8 alkylgruppe, ) ovenfor definerte C 2-4 alkenylgruppe, 6) ovenfor definerte C 2-4 alkynylgruppe, 7) -R B1, 8) -SR B2, 9) -R B3 R B4, ) -R B CR B6, 11) -R B7 CR B8, 12) -R B9 CR B R B11, 13) - R B12 CR B13 R B14, 14) -R B1 S 2 R B16, 1) -S 2 -R B17, 16) -S 2 R B18 R B19, 17) -P(=)(R B )(R B21 ), 18) -CR B22, 19) -CR B23 R B24, ) -R B2 S 2 R B26 R B27, 21) -R B28 S 2 R B29 CR B30 R B31, 22) ovenfor definerte C 3-12 karbonringgruppen og 23) ovenfor definerte heterocykliske gruppen, hvori R B1, R B2, R B4, R B, R B7, R B8, R B9, R B, R B11, R B12, R B13, R B14, R B1, R B18, R B19, R B22, R B23, R B24, R B2, R B26, R B27, R B28, R B29, R B30 og R B31 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller den ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppe, R B3 og R B6 er hver et hydrogenatom, den ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppe, den ovenfor definerte C 3-12 karbonringgruppen eller den ovenfor definerte

29 28 heterocykliske gruppen, R B16 er den ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppe, den ovenfor definerte C 3-12 karbonringgruppen eller den ovenfor definerte heterocykliske gruppen, R B17 er den ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppen eller den ovenfor definerte heterocykliske gruppen, og R B og R B21 er den samme eller forskjellig og hver er den ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppe. Som -R B1 kan hydroksylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropyloksygruppe, tert-butoksygruppe og lignende spesifikt bli nevnt. Som -SR B2 kan merkaptogruppe, metylsulfanylgruppe, etylsulfanylgruppe, propylsulfanylgruppe, isopropylsulfanylgruppe, tert-butylsulfanylgruppe og lignende spesifikt bli nevnt. 1 Som -R B3 R B4 kan aminogruppe, metylaminogruppe, etylaminogruppe, 2- aminoetylaminogruppe, propylaminogruppe, isopropylaminogruppe, tert-butylaminogruppe, dimetylaminogruppe, dietylaminogruppe, -etyl--metylaminogruppe, -metyl-propylaminogruppe, -isopropyl--metylaminogruppe, -(imidazolin-2-yl)aminogruppe og lignende spesifikt bli nevnt. 2 Som -R B CR B6 kan aminogruppe, formylaminogruppe, acetylaminogruppe, hydroksyacetylaminogruppe, propionylaminogruppe, butyrylaminogruppe, isobutyrylaminogruppe, pivaloylaminogruppe, -acetyl--metylaminogruppe, 3- aminopropionylaminogruppe, 3-(pentanoylamino)propionylaminogruppe, 4- imidazolylkarbonylaminogruppe, (1-metylpyrrol-2-yl)karbonylaminogruppe, 4- pyrazolylkarbonylaminogruppe og lignende spesifikt bli nevnt. Som -R B7 CR B8 kan karboksyaminogruppe, karboksymetylaminogruppe, karboksyetylaminogruppe, metoksykarbonylaminogruppe, metoksykarbonylmetylaminogruppe og lignende spesifikt bli nevnt. 30 Som -R B9 CR B R B11 kan aminokarbonylaminogruppe, metylaminokarbonylaminogruppe, dimetylaminokarbonylaminogruppe, (metylaminokarbonyl)(metyl)aminogruppe, (dimetylaminokarbonyl)(metyl)aminogruppe, [(2 hydroksyetyl)karbamoyl]amino og lignende spesifikt bli nevnt. 3

30 29 Som -R B12 CR B13 R B14 kan metoksyaminokarbonylaminogruppe, (metylmetoksyaminokarbonyl)(metyl)aminogruppe, (metylmetoksyaminokarbonyl)aminogruppe og lignende spesifikt bli nevnt. Som -R B1 S 2 R B16 kan sulfonylaminogruppe, metylsulfonylaminogruppe, etylsulfonylaminogruppe, propylsulfonylaminogruppe, -metyl--sulfonylaminogruppe, - metyl--metylsulfonylaminogruppe, -etyl--sulfonylaminogruppe, -etyl--metylsulfonylaminogruppe, 3-pyridylsulfonylaminogruppe, morfolinosulfonylaminogruppe, piperidinomorfolinosulfonylaminogruppe, 2-morfolinoetylsulfonylaminogruppe og lignende spesifikt bli nevnt. Som -S 2 -R B17 kan sulfonylgruppe, metylsulfonylgruppe, etylsulfonylgruppe, propylsulfonylgruppe, butylsulfonylgruppe og lignende spesifikt bli nevnt. 1 Som -S 2 R B18 R B19 den aminosulfonylgruppe, metylaminosulfonylgruppe, dimetylaminosulfonylgruppe, etylmetylaminosulfonylgruppe og lignende spesifikt bli nevnt. Som -P(=)(R B )(R B21 ) kan fosfinoylgruppe, metylfosfinoylgruppe, dimetylfosfinoylgruppe, etylfosfinoylgruppe, dietylfosfinoylgruppe og lignende spesifikt bli nevnt. Som -CR B22 kan karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, propoksykarbonylgruppe, isopropoksykarbonylgruppe, tert-butoksykarbonylgruppe og lignende spesifikt bli nevnt. 2 Som -CR B23 R B24 kan karbamoyl, metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, etylkarbamoyl, dietylkarbamoyl, propylkarbamoyl, butylkarbamoyl og lignende spesifikt bli nevnt. Som -R B2 S 2 R B26 R B27 kan sulfamoylaminogruppe, dimetylsulfamoylaminogruppe og lignende spesifikt bli nevnt. 30 Som -R B28 S 2 R B29 CR B30 R B31 kan {[(2 hydroksyetyl)karbamoyl]- (2 hydroksyetyl)sulfamoyl}aminogruppe og lignende spesifikt bli nevnt. 3 Som gruppen B kan fortrinnsvis fluoratom, kloratom, bromatom, jodatom, nitrogruppe, cyanogruppe, metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, heksylgruppe, 1-etylpropylgruppe, 1-

31 30 1 propylbutylgruppe, vinylgruppe, 1-propenylgruppe, etynylgruppe, 1-propynylgruppe, 1- butynylgruppe, hydroksylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropoksygruppe, metyltiogruppe, etyltiogruppe, aminogruppe, metylaminogruppe, etylaminogruppe, dimetylaminogruppe, dietylaminogruppe, etylmetylaminogruppe, metylkarbonylaminogruppe, etylkarbonylaminogruppe, propylkarbonylaminogruppe, isopropylkarbonylaminogruppe, (metylkarbonyl)(metyl)aminogruppe, etoksykarbonylaminogruppe, metylaminokarbonylaminogruppe, dimetylaminokarbonylaminogruppe, metoksyaminokarbonylaminogruppe, metylsulfonylaminogruppe, etylsulfonylaminogruppe, propylsulfonylaminogruppe, isopropylsulfonylaminogruppe, fenylsulfonylaminogruppe, (metylsulfonyl)(metyl)- aminogruppe, metylsulfonylgruppe, piperazin-1-ylsulfonylgruppe, morfolin-4- ylsulfonylgruppe, piperidin-4-ylsulfonylgruppe, pyrrolidin-4-ylsulfonylgruppe, aminosulfonylgruppe, metylaminosulfonylgruppe, etylaminosulfonylgruppe, dimetylaminosulfonylgruppe, dimetylfosfinoylgruppe, karboksygruppe, metoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe, metylaminokarbonylgruppe, etylaminokarbonylaminogruppe, dimetylaminosulfonylaminogruppe, cyklopropylgruppe, cykloheksylgruppe, fenylgruppe, piperidinylgruppe, pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, piperazinylgruppe og morfolinylgruppe bli nevnt Som gruppen B kan fortrinnsvis fluoratom, kloratom, bromatom, jodatom, nitrogruppe, cyanogruppe, metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, 1- etylpropylgruppe, 1-propylbutylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, isopentylgruppe, vinylgruppe, etynylgruppe, 1-propynylgruppe, 1-butynylgruppe, hydroksylgruppe, metoksygruppe, propoksygruppe, isopropoksygruppe, metyltiogruppe, aminogruppe, metylaminogruppe, etylaminogruppe, dimetylaminogruppe, dietylaminogruppe, etylmetylaminogruppe, metylkarbonylaminogruppe, etylkarbonylaminogruppe, propylkarbonylaminogruppe, isopropylkarbonylaminogruppe, (metylkarbonyl)- (metyl)aminogruppe, etoksykarbonylaminogruppe, metylaminokarbonylaminogruppe, dimetylaminokarbonylaminogruppe, metoksyaminokarbonylaminogruppe, metylsulfonylaminogruppe, etylsulfonylaminogruppe, propylsulfonylaminogruppe, isopropylsulfonylaminogruppe, fenylsulfonylaminogruppe, (metylsulfonyl)(metyl)- aminogruppe, metylsulfonylgruppe, piperazin-1-ylsulfonylgruppe, morfolin-4- ylsulfonylgruppe, piperidin-4-ylsulfonylgruppe, pyrrolidin-4-ylsulfonylgruppe, aminosulfonylgruppe, metylaminosulfonylgruppe, etylaminosulfonylgruppe, dimetylaminosulfonylgruppe, dimetylfosfinoylgruppe, karboksygruppe, metoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe, metylaminokarbonylgruppe,

32 31 etylaminokarbonylaminogruppe, dimetylaminosulfonylaminogruppe, cyklopropylgruppe, fenylgruppe, piperidinylgruppe, pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, piperazinylgruppe og morfolinylgruppe bli nevnt. Det foretrukkede antallet av substituent er 1 eller 2, og når C 3-12 karbonringgruppen er en fenylgruppe, er ring Cy fortrinnsvis mono-substituert ved 2-posisjonen, mono-substituert ved 3-posisjonen, mono-substituert ved 4-posisjonen, di-substituert ved 2,3-posisjonen, disubstituert ved 2,4-posisjonen, di-substituert ved 2,-posisjonen eller di-substituert ved 2,6- posisjonen, og spesielt foretrukket mono-substituert ved 4-posisjonen eller di-substituert ved 2,4-posisjonen, R 2 er mer foretrukket mono-substituert ved 3-posisjonen, og R 6 er mer foretrukket di-substituert ved 2,4-posisjonen. 1 ver av de ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppen for 4) av den ovenfor definerte gruppen A, og ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppen for R A1, R A2, R A3, R A4, R A, R A6, R A7, R A8 eller R A9 er eventuelt substituert ved den samme eller forskjellige 1 til 3 substituenter valgt fra den nedenfor definerte gruppen C. ver av den ovenfor definerte C 3-12 karbonringgruppen for 11) av gruppe A og R A7, og den ovenfor definerte heterocykliske gruppen for 12) og R A7 er eventuelt substituert ved den samme eller forskjellige 1 til substituenter valgt fra den nedenfor definerte gruppen C. 2 ver av den ovenfor definerte C 3-12 karbonringgruppen for den ovenfor nevnte 22) av gruppe B, R B3, R B6 og R B16, og ovenfor definerte heterocykliske gruppen for den ovenfor nevnte 23), R B3, R B6, R B16 og R B17 er eventuelt substituert ved den samme eller forskjellige 1 til substituenter valgt fra den nedenfor definerte gruppen C. 30 Gruppen C er en gruppe bestående av 1) det ovenfor definerte halogenatomet, 2) en cyanogruppe, 3) den ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppen, 4) -R C1, ) -R C2 R C3, 6) -CR C4 og 7) en oksogruppe, hvori R C1, R C2, R C3 og R C4 er den samme eller forskjellig og hver er et hydrogenatom eller den ovenfor definerte C 1-4 alkylgruppen. Som -R C1 kan hydroksylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropoksygruppe, tert-butoksygruppe og lignende spesifikt bli nevnt. 3 Som -R C2 R C3 kan aminogruppe, metylaminogruppe, etylaminogruppe, propylaminogruppe, isopropylaminogruppe, tert-butylaminogruppe, dimetylaminogruppe,