(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 413/ (06.01) A61K 31/343 (06.01) A61K 31/4196 (06.01) C07D 249/ (06.01) C07D 40/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR Utpekte samarbeidende stater AL BA RS (73) Innehaver Synta Pharmaceuticals Corp., 4 Hartwell Avenue, Lexington, MA 02421, US-USA (72) Oppfinner YING, Weiwen, 31 Bayberry Road, Groton, MA 0140, US-USA CHIMMANAMADA, Dinesh, U., 26-B Liberty Street, Waltham, MA 0242, US-USA BURLISON, Joseph, A., 6 Littles Brook Court, No. 133, Burlington, MA 01803, US- USA ZHANG, Shijie, 27 Lojko Drive, Nashua, New Hampshire 062, US-USA SONG, Minghu, 801 Melrose CT, Chester Springs, Pennsylvania 1942, US-USA CHAE, Junghyun, Woosung 4-chaApartment 402-3Shingil-2Dong, 2-8, Youngdengpo-gu, Seoul -774, KR-Sør-Korea (74) Fullmektig Curo AS, Industriveien 3, 7080 HEIMDAL, Norge (4) Benevnelse Triazolforbindelser som modulerer HSP90-aktivitet (6) Anførte publikasjoner WO-A-06/0760 WO-A-07/ WO-A-08/ WO-A-08/ DYMOCK B.W., DRYSDALE M.J., MCDONALD E., WORKMAN P.: "Inhibitors of HSP90 and other chaperones for the treatment of cancer" EXPERT OPINION ON THERAPEUTICAL PATENTS, vol. 14, no. 6, 04, - 04 pages , XP HOWES R ET AL: "A fluorescence polarization assay for inhibitors of Hsp90" ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, ACADEMIC PRESS INC, NEW YORK, vol., no. 2, 1 March 06 ( ), pages 2-213, XP ISSN: [retrieved on ]

2 1 Beskrivelse BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN [0001] Selv om det har blitt gjort enorme fremskritt i å forklare de genetiske abnormitetene som forårsaker ondartede kreftceller, er dagens tilgjengelige kjemoterapi fremdeles utilfredsstillende, og progonosene for majoriteten av pasienter som diagnostiseres med kreft forblir dyster. De fleste kjemoterapeutiske midlene virker på et spesifikt molekylmål som antas å være involvert i utviklingen av den ondartede fenotypen. Et komplekst nettverk med signalveier regulerer imidlertid cellevekst og majoriteten av de ondartede krefttypene fremmes av flere genetiske abnormiteter i disse veiene. Det er derfor usannsynlig at et terapeutisk middel som virker på et molekylmål vil være fullt ut effektivt i helbredelse av en pasient som har kreft. [0002] Varmesjokkproteiner («Heat shock proteines» -HSPs) er en klasse chaperon-proteiner som oppreguleres i respons av økt temperatur og andre miljøbelastninger, slik som ultrafiolett lys, matmangel og oksygenmangel. HSP virker som chapcroner på andre cellulære proteiner (kalt klientproteiner), tillemper deres passende folding og reparasjon og hjelper til med å folde tilbake 1 feilfoldede klientproteriner. Disse er flere kjente familier med HSP, som har har sitt eget sett med klientproteiner. Det finnes flere kjente familier med HSP, som hver har sitt eget sett med klientproteiner. HSP90-familien er en av de mest rikholdige familiene som utgjør omlag 1-2 % av proteinene i en celle som ikke er under stress og øker til omlag 4-6 % i en celle som er under stress. Inhibering av Hsp90 resulterer i degradering av sine klientproteiner via ubiquitinproteasom-veien Til forskjell fra andre chaperon-proteiner, er de fleste klientproteinene av Hsp90 protein-kinaser eller transkripsjonsfaktorer som er involvert i signalering, og et antall av dets klientproteiner har vist seg å være involvert i progresjonen av kreft. Eksempler på HSP90 klientproteiner som har blitt implisert i progresjonen av kreft er beskrevet nedenfor. [0003] Her2 er en transmembran tyrosin-kinase celleocerflate-vekstfaktorreseptor som uttrykkes i 2 normale epieliale celler. Her2 har et ekstracellulært domene som samvirker med ekstracellulære vekstfaktorer og en intern tyrosin-kinasedel som overfører det eksterne vekstsignalet til kjernen av cellen. Her2 er over-uttrykket i en vesentlig andel av ondartede enheter, slik som bryskreft, eggstokkreft, prostatakreft og kreft i fordøyelseskanalen, og er typisk forbundet med en dårlig prognose. [0004] Akt kinase er et serin/threonin-kinase som er et nedstrøms effektormolekyl for fosfoinositid-3-kinase og er involvert i beskyttelse av en celle mot apoptose. Akt kinase er antatt å være involvert i forløpet av kreft fordi det stimulerer cellevekst og undertrykker apoptose.

3 2 [000] Adk4/syklin D-komplekser er involvert i fosforylering av retinoplastoma-proteinet, som er et essensielt trinn i forløpet av en celle gjennom G1-fasen av cellesyklusen. Brudd på Hsp90- aktivitet har vist seg å redusere halveringstiden for nylig syntetisert Cdk4. [0006] Raf-1 er et MAP 3-kinase (MAP3K) som når aktivert kan forsforylere og aktivere serin/treonin-spesifikke proteinkinaser ERK1 og ERK2. Aktivert ERK spiller en viktig rolle i reguleringen av gen-ekspresjon som er involvert i celledellingssyklusen, apoptose, celledifferensiering og cellemigrering. [0007] Det transformerende proteinet av Rous sarcoma-viruset, v-src, er en prototype på en oncogen familie som induserer cellulær transformasjon (dvs. tumorgenese) ved uregulert kinaseaktivitet. Hsp90 har vist seg å danne kompleks med v-scr og inhibere dens degradering. [0008] Hsp90 er påkrevet for å opprettholde steoride hormonreseptorer i konformasjoner med evne til å binde hormoner med høy affinitet. Inhibering av effekten av Hsp90 er derfor forventet å være nyttig i behandling av hormon-assosiert malignitet slik som brystkreft. [0009] p3 er et tumor-supressorprotein som forårsaker arrestering av cellesyklus og apoptose. 1 Mutasjon av p3-genet er funnet i omlag halvparten av all human kreft, som gjør det til noen av de vanligste genetiske endringene som finnes i kreftceller. I tillegg er p3-mutasjonen assosiert med en dårlig prognose. Naturlig forekommende p34 her vist seg å samvirke med Hsp90, men mutert p3 danner en mer stabil tilknytning til Hsp90 enn naturlig forekommende p3 som et resultat av sin misfoldede konformasjon. En sterkere interaksjon med Hsp90 beskytter det muterte proteinet mot normal proteolytisk degradering og forlenger dets halveringstid. I en celle som er heterozygotisk for muter og naturlig forekommende p3, forårsaker inhibering av den stabiliserende effekten av Hsp90 at mutant p3 degraderes og gjenvinner den normale transkripsjons-aktivitet som den naturlig forekommende p3. [00] Hif-1α er en hypoksi-induserbar transkripsjonsfaktor som oppreguleres under betingelser 2 med lite oksygen. Under normale oksygenbetingelser, vil Hif-1α assosieres med Von-Hippel-Lindau (VHL) tumor-supressorprotein og degraderes. Betingelser med lite oksygen inhiberer denne assosiasjonen og tillater at Hif-1α akkumuleres og danner kompleks med Hif-1β for å danne et aktivt transkripsjons-kompleks. Det aktiverte komplekset assosieres med hypoksiresponselementer for å trigge transkripsjonen av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF). Økt Hif- 1α er assosiert med økt metasase og en dårlig prognose.

4 3 [0011] Det finnes to klasser proteinkinase (PK): protein-tyrosin-kinase (PTK), som katalyserer fosforylering av tyrosin-kinase-rester, og serin-treonin-kinaser (STK), som katalyserer fosforylering av serin eller treonin-rester. Vekstfaktorreseptorer med PTK-aktivitet er kjent som reseptortyrosin-kinaser. Reseptor-tyrosin-kinaser er en familie med tett regulerte enzymer, og den avvikende aktivering av ulike medlemmer av familien er et av kjennetegnene på kreft. Reseptortyrosin-kinase-familien kan deles inn i undergrupper som har tilsvarende strukturell organisering og sekvenslikhet innenfor kinase-domenet. [0012] Overhuds vekstfaktor-reseptor («Epidermal Growth Factor Receptor» (EGFR)) er et medlem 1 av type 1 -undergruppen av reseptor-tyrosin-kinase-familien med vekstfaktor-reseptorer som spiller kritiske roller i vellvekst, deifferensiering og overlevelse. Aktivering av disse reseptorene opptrer typisk via spesifikke ligandbindinger som fører til hetero- eller homodimerisering mellom reseptor-familiemedlemmer, med påfølgende autofosforylering av tyrosin-kinase-domenet. Spesifikke ligander som bindes til EGFR inkluderer overhuds vekstfaktor (EGF), transformerende vekstfaktor α (TGFα), amfiregulin og noen andre virale vekstfaktorer. Aktivering av EGFR trigger en kaskade av intracellulære signaleringsveier som er involvert i både celledeling (ras/raf/map kinasevei) og overlevelse (PI3 kinase/akt-veien). Medlemmer av denne familien inkludert EGFR og HER2 har vært direkte involvert i celletransformasjon. [0013] Et antall humane maligniteter er forbundet med abnormitet eller overekspresjon av EGFR og/eller overekspresjon av dets spesifkkke ligander. Gullick, Br. Med. Bull. (1991), 47: ; Modijtahedi & Dean, Int. J. Oncol. (1994), 4:277-96; Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (199), 19: Abnormitet eller overekspresjon av EGFR har blitt forbundet med en negativ prognose i et antall krefttyper hos menneske, inkludert hode og nakke, bryst, tarm, prostata, lunge (for eksempel NSCLC, adenokarcinom og skjellet lungekreft), eggstokk, gastrointetstinal kreft (gastrisk, kolon, pankreas), nyrecellekreft, blærekreft, glioma, gynekologiske karcinom og prostatakreft. I noen tilfeller har overekspresjon av tumor-egfr blitt korrelert med både kjemoresistens og en dårlig prognose. Lei, et al., Anti-Cancer Res. (1999), 19:221-28; Veale, et al., Br. J. Cancer (1993); 68: [0014] Gefitinib, et kjemoterapeutisk middel som inhiberer aktiviteten av EGFR, har vist seg å være svært effektivt hos en undergruppe av lungekreftpasienter som har mutasjoner i tyrosin-kinasedomenet av EGFR. I nærvær av EGF, viste disse mutantene to til tre ganger høyere aktivitet enn den naturlig forekommende EGFR. I tillegg ble det naturlig forekommende EGFR internalisert av cellene og nedregulert etter 1 minutter, mens mutant EGFR ble internalisert langsommere og fortsatte å bli aktivert i opptil tre timer. Lynch, et al., New Eng. J. Med. (06), :

5 4 [001] Glioma er en annen krefttype som er kjennetegnet ved forsterkningen og/eller mutasjonen av EGFR-genet. En av de vanligste mutasjonene i EGFR-genet er en sletting av Exxon 2-7 som resulterer i en trunkert form av EGFR der amonisyrene i det ekstracellulære domenet erstattes med en enkelt glysinrest. Denne mutasjonen kalles EGFRvIII og uttrykkes i omlag halvparten av alle glioblastoma. EGFRvIII er ute av stand til å binde EGF og TGFα og har konstitutiv ligand-uavhengig tyrosin-kinase-aktivitet. Hsp90 sam-renses med EGFRvIII, som indikerer at Hsp90 danner kompleks med EGFRvIII. Dessuten er Hsp90 inhibitor geldanamycin, et benzoquinonansamycin-antibiotikum, i stand til å redusere ekspresjonen av EGFRvIII, som indikerer at samvirke med Hsp90 er essensielt for å opprettholde høye ekspresjonsnivå av EGFRvIII. Lavictoire, et al., J. Biological Chem. (03), 278(7): Disse resultatene viser at inhibering av aktiviteten av Hsp90 er en effektiv strategi behandling av kreft som er forbundet med utilstrekkelig EGFRaktivitet. [0016] Medlemmene av type III-gruppen av reseptor-tyrosin-kinaser inkluderer plate-avledete vekstfaktor-reseptorer (PDGF-reseptorer alfa og beta), koloni-stimulerende faktor-reseptor (CSF- 1 1R, c-fms), Fms-liknende tyrosin-kinase (FLT3), og stamcellefaktor-reseptor (c-kit). FLT3 uttrykkes primært på umodne hematopoietiske progenitorer og regulerer deres vekst og overlevelse. [0017] Hematologisk kreft, også kjent som hematologisk eller hematopoietisk malignitet, er kreft i blodet eller benmargen, inkludert leukemi og lymfom. Akutt myelogen leukemi (AML) er en klonal hematopoietisk stamcelleleukemi som representerer omlag 90 % av all akutt leukemi hos voksne 2 med en forekomst på 3,9 per Se for eksempel Lowenberg, et al., N. Eng. J. Med. (1999), 341: 1-62; Menezes, et al., Clin. Cancer Res. (0), 11(14): Mens kjemoterapi kan føre til fullstendig remisjon, er den langsiktige sykdomsfrie overlevelsesraten for AML omlag 14 %, med omlag 7400 dødsfall fra AML hvert år i USA. Omlag 70 % av AML-angrep uttrykker naturlig forekommende FLT3 og omlag 2 % til omlag 3 % uttrykker FLT3 kinase-reseptor-mutasjoner som fører til betydelig aktiv FLT3. To typer aktiverende-mutasjoner har blitt identifisert hos AMLpasienter: interne tandem-dupliseringer (ITD) og punkt-mutasjon i aktiverings-sløyfa for kinasedomenet. FLT3-ITD-mutasjoner i AML-pasienter er indikasjoner på en dårlig overlevelsesprognose. Hos pasienter som er i remisjon, er FLT3-ITD-mutasjoner den viktigste faktoren for negativ påvirkning av tilbakefallsraten der 64 % av pasientene har tilbakefall med mutasjonen innen år. Se Advani, Current Pharmaceutical Design (0), 11: Prognose-signifikansen for FLT3-mutasjoner i kliniske studier foreslår at FLT3 spiller en ledende rolle i AML og kan være nødvendig i utvikling og opprettholdelse av sykdommen.

6 [0018] Mixed Lineage Leukemi (MLL) involverer translokasjoner av kromosom 11 bånd q23 (11q23) og opptrer i omlag 80 % av hematologiske maligniteter hos barn samt i % av akutt leukemi hos voksne. Selv om visse 11q23-translokasjoner har vist seg å være essensiselle i bevaring av hematopoietiske progenitorer in vitro, kreves det en sekundær gentoksisk hendelse for å utvikle leukemi. Det foreligger en sterk overensstemmelse mellom FLT3 og MLL fusjonsgenekspresjon, og det mest konsistent overuttrykte genet i MLL er FLT3. Det har dessuten vist seg at aktivert FLT3 sammen med MLL fusjonsgen-ekspresjon induserer aktutt leukemi med en svært kort latensperiode. Se Ono, et al., J. Clinical Investigation (0), 11: Det er derfor antatt at FLT3-signalering er involvert i utvikling og vedlikehold av MLL. Armstrong, et al., Cancer Cell (03), 3: [0019] FLT3-ITD-mutasjon er også tilstede i omlag 3 % av tilfellene med myelodysplastisk syndrom hos voksne og noen tilfeller av akutt lymfocytisk leukemi (ALL). Advani, Current Farmasøytisk Design (0), 11: [00] FLT3 har vist seg å være et klientprotein av Hsp90 og 17AAG, et benzoquinon-ansamycinantibiotikum som inhiberer Hsp90-aktivitet, har vist seg å forstyrre assosieringen av FLT3 med Hsp90. Veksten av leukemiceller som uttrykker enten naturlig FLT3 eller FLT3-ITD-mutasjoner ble funnet å bli inhibert ved behandling med 17AAG. Yao, et al., Clinical Cancer Research (03), 9: [0021] c-kit er en membran type III reseptor-protein-tyrosin-kinase som binder stamcellefaktor 2 (SCF) til sitt ekstracellulære domene. c-kit har tyrosin-kinase-aktivitet og er påkrevet for normale hematopoiese. Mutasjoner i c-kit kan imidlertid føre til ligand-uavhengig tyrosin-kinase-aktivitet, autofosforylering og ukontrollert celledeling. Abnorm ekspresjon og/eller aktivering av c-kit for neoplastisk patologi, inkludert dets tilknytning til leukemi og mastcelletumorer, småcellet lungekreft, testikkelkreft og visse typer gastrointestinal kreft og kreft i sentralnervesystemet. I tillegg har c-kit vært involvert i karsinogene i den kvinnelige kjønnskanal, sarcoma i det neuroectodermale opphav, og Schwann-celle neoplasi forbundet med nevrofibromatose. Yang et al., J Clin Invest. (03), 112: ; Viskochil, J Clin Invest. (03), 112: c-kit har vist seg å være et klientprotein av Hsp90, og Hsp90-inhibitor 17AAG har vist seg å indusere apoptose i Kasumi-1-celler, en akutt myeloid leukemicellelinje som huser en mutasjon i c-kit. [0022] c-met er et reseptor-tyrosin-kinase som kodes av Met protooncogen og omformer de biologiske effektene av hepatocytt vekstfaktor (HGF), som også er omtalt som scatter faktor (SF). Jiang, et al., Crit. Rev. Oncol. Hemtol. (1999), 29: c-met og HGF uttrykkes i ulike

7 6 typer vev, selv om deres ekspresjon normalt er hovedsakelig avgrenset til celler med henholdsvis 1 2 epitelialt og mesenkymalt opphav. c-met og HGF er påkrevet for normale pattedyrutvikling og har vist seg å være viktig i cellemigrering, celledeling, celleoverlevelse, morfogen differensisering og organiseringen av 3-dimensjonale rørformede strukturer (for eksempel nyrerørceller, kjerteldannelse osv.). c-met-reseptoren har vist seg å bli uttrykt i en rekke krefttyper hos mennesker, særlig sarcoma. Fordi reseptoren og liganden vanligvis uttrykkes av ulike celletyper, er imidlertid c-met-signalering vanligvis regulert av tumor-stroma (tumor-vert) -interaksjoner. Dessuten har det blitt observert c-met genforsterkning, mutasjon og omorganisering i en undergruppe av kreft hos mennesker. Familier med germin-muasjoner som aktiverer c-met-kinase er utsatt for multippel nyrekreft samt tumorer i annet vev. Flere studier har korrelert uttrykkingen av c-met og/eller HGF/SF med tilstanden av sykdomsforløp for ulike typer kreft, inkludert lunge, tarm, bryst, prostata, lever, pankreas, hjerne, nyre, eggstokk, mage, hud og benkreft. Dessuten har overdreven ekspresjon av c-met eller HGF vist seg å samsvare med dårlig prognose og sykdomsutfall i et antall sentrale krefttyper hos mennesker inkludert lunge, lever, gastrisk og bryst. [0023] BCR-ABL er et onkoprotein med tyrosin-kinase-aktivitet som har blitt forbundet med kronisk myelogen leukemi (CML), akutt lymfocytisk leukemi (ALL) i en undergruppe med pasienter og akutt myelogen leukemi (AML) i en undergruppe med pasienter. Faktisk har BCR-ABL oncogen blitt funnet hos i det minste 90-9 % av pasientene med CML, omlag % av voksne med ALL, omlag % av barn med ALL og i omlag 2 % av voksne med AML. BCR-ABL onkoprotein dannes ved omposejonering av gensekvensene fra c-abl protein-tyrosin-kinase på kromosom 9 inn i BCRsekvensene på kromosom 22 og produserer Philadelphia-kromosomet. BCR-ABL-genet har vist seg å produsere i det minste tre alternative kimere proteiner, p2 BCR-ABL, p2 BCR-ABL og p190 BCR-ABL, som har uregulert tyrosin-kinaseaktivitet. p2 BCR-ABL fusjonsprotein er oftest forbundet med en rekke ekstra hematologiske maligniteter inkludert granulocytisk hyperplasi, myelomonocytisk leukemi, lymfoma og erythroid leukemi. [0024] Studier har vist at senking av ekspresjonen eller aktivteten av BCR-ABL er effektiv i behandling av BCR-ABL-positiv leukemi. For eksempel har midler slik som As 2 O 3 med lavere BCR- ABL-uttrykking vist seg å være svært effektive mot BCR-ABl-leukemi. I tillegg kan inhibering av BCR-ABL tyrosin-kinase-aktivitet med Imatinib (også kjent som STI71 og GLEEVEC) indusere differensiering og apoptose og forårsake utrydding av BCR-ABL-positive leukemiceller både in vivo og in vitro. Hos paseienter med CML i den kroniske fasen, samt i en utbruddskrise, vil typisk behandling med Imatinib indusere bedring. I mange tilfeller, særlig hos de pasientene som var i en utbruddskrise før remisjon, er bedringen ikke varig fordi BCR-ABL-fusjonsproteinet utvikler

8 7 mutasjoner som forårsaker at den blir bestandig mot Imatinib. Nimmanapalli, et al., Cancer Research (01), 61: ; Gorre, et al., Blood (02), 0: [002] BCR-ABL fusjonsproteiner eksisterer som komplekser med Hsp90 og blir raskt degradert når 1 effekten av Hsp90 blir inhibert. Det har vist seg at geldanamycin, et benzoquinon ansamycinantibiotikum som avbryter assosieringen av BCR-ABL med Hsp90, resulterer i proteasomal degradering av BCR-ABL og induserer apoptose i BCR-ABL-leukemiceller. Hsp90 har ved mutasjonsanalyse vist seg å være nødvendig for overlevelse av normale eukaryotiske celler. Hsp90 er i midlertid overdrevent uttrykt i mange tumortyper som indikerer at det kan spille en vesentlig rolle i overlevelse av kreftceller og at kreftceller kan være mer følsomme mot inhibering av Hsp90 enn normale celler. For eksempel har kreftceller typisk et stort antall muterte og overuttrykte oncoproteiner som er avhengige av Hsp90 for å foldes. Fordi omgivelsene i en tumorcelle typisk er ugjestmild på grunn av hypoksi, næringsmidelstap, acidose etc., kan dessuten tumorceller være særlig avhengig av Hsp90 for å overleve. Inhibering av Hsp90 forårsaker dessuten samtidig inhibering av et antall onkoproteiner, hormonreseptorer og transkripsjonsfaktorer, som på denne måten gjør den til et attaktivt mål for et anti-kreftmiddel. Faktisk har benzoquinon ansamyciner og deres derivater, en familie med naturlige produkter som inhiberer Hsp90, vist bevis på terapeutisk aktivitet i kliniske forsøk. [0026] Selv om det har vært lovende, lider benzoquinon-ansamyciner og deres derivater av flere begrensninger. For eksempel har de lav oral biotilgjengelighet og deres begrensede løselighet gjør dem vanskelig å formulere. I tillegg blir de metabolisert ved polymort cytokrom P40 CYP3A4 og er et substrat for P-glykoprotein eksportpumpe som er involert i utviklingen av resistens mot flere medikamenter. Det foreligger derfor et behov for nye terapier som forbedrer prognosene hos kreftpasienter og som reduserer eller overvinner begrensningene med dagens antikreftmidler. [0027] HSP blir høykonsentrert fra mikroorganismer til pattedyr. Når et patogen invaderer en vert, 2 vil både patogenet og verten øke HSP-produksjonen. HSP ser ut til å spille ulike roller i infeksjonsprosessen. For eksempel har Hsp90 vist seg å spille en rolle i banene som er involvert i opptaket og/eller drepingen av bakterier i fagocytiske celler. Yan, L., et al., Eucaryotic Cells (04), 3(3): Hsp90 har også vist seg å være essensiell for opptaket av binært actin ADPribosylerende toksiner inn i eukaryotiske celler. Haug, G., Infection and Immunity (04), 12: I tillegg har Hsp90 blitt identifisert til å spille en rolle i viral vekst i et antall virus inkludert influensavirus, vaksinevirus, herpes simplex virus type I og HIV-1 virus. Momose, F., et al., J. Biol. Chem. (02), 277(47): ; Hung, J., et al., J. Virology (02), 76(3) ; Li, Y., et

9 8 al., Antimicrobial agents and Chemotherapy (04), 48(3): ; O'Keefe, B., et al., J. Biol. Chem. (00), 27(1): [0028] Hissige soppinfeksjoner som er resistente mot antifungale medikamenter har blitt et økende problem, særlig hos immunsvekkede pasienter. Cowen, L., et al., Eucaryotic Cell (06), (12): ; Cowen, L., et al., Science (0), 9: SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN [0029] Oppfinnelsen framskaffer i ett aspekt, en HSP90-inhibitor ifølge formel (I). Disse forbindelsene er egnet i behandling av hyperproliferative sykdommer slik som kreft, infeksjoner, immunforstyrrelser og inflammasjon. 1 [00] Det er videre et aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen å framskaffe en HSP90-inhibitor i henhold til formel (I) for bruk et medikament. Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen framskaffer en HSP90-inhibitor i henhold til formel (I) i framstilling av et medikament i behandling av en hyperproliferativ sykdom, slik som kreft eller inflammasjon. Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer også bruken av en forbindelse i henhold til formel (I) for behandling av et subjekt med en hyperproliferativ sykdom slik som kreft, infeksjon, immunlidelse og inflammasjon. [0031] I en utførelsesform framskaffer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser representert med strukturformelen (I): eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme. [0032] R 2 og R 2' er uavhengig H, halo, N(R ) 2, C 3 -C 7 sykloalkyl, -7-leddet heterosyklyl, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoksy, eller C 1 -C 8 thioalkoksy, hvorved hver R 2 og R 2 med i det minste ett hydrogenatom, kan være uavhengig og valgfritt substituert med en eller flere R.

10 9 [0033] R 3 og R 4 er uavhengig H, -X-(alkyl), halo, N(R ) 2, C 3 -C 7 sykloalkyl, -7-leddet heterosyklyl, C 1 - C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoksy, eller C 1 -C 8 thioalkoksy; eller R 2 og R 3, tatt sammen med atomene som de er festet til, danner et C 4 -C 7 sykloalkyl, C 6 -aryl, -7-leddet heterosyklyl eller -7-leddet heteroaryl, som hver valgfritt er substituert med en eller flere R. Alternativt, danner R 3 og R 4, tatt sammen med atomene som de er festet til, et C 4 -C 7 sykloalkyl, C 6 -aryl, -7-leddet heterosyklyl, eller -7- leddet heteroaryl, som hver valgfritt er substituert med en eller flere R. [0034] Ellers, R 4 og R 2', tatt sammen med atomene som de er festet til, danner et C 4 -C 7 sykloalkyl, C 6 -aryl, -7-leddet heterosyklyl, eller -7-leddet heteroaryl, som hver valgfritt er substituert med en eller flere R. [003] R er ZR*, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 sykloalkyl, -14-leddet heterosyklyl, C 6 -C aryl, -14-leddet heteroaryl, C 7 -C 24 aralkyl, -14-leddet heteraralkyl, som hver valgfritt kan være substituert med en eller flere R. [0036] R 6 og R 7 er uavhengig H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 sykloalkyl, -14-leddet heterosyklyl, C 6 -C aryl, -14-leddet heteroaryl, C 7 -C 24 aralkyl, -14-leddet heteraralkyl, -OR, - 1 N(R ) 2, -C(O)R 11, -C(O)OR, -C(S)R 11, -C(O)SR 11, -C(O)N(R ) 2, -C(S)N(R ) 2, -C(NR )OR, -C(NR )R 11, -C(NR )N(R ) 2, -C(NR )SR, -S(O) p R 11, -S(O) p OR 11 eller -S(O) p N(R ) 2, hvorved hver alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, aryl, heterosyklyl, heteroaryl, aralkyl og heteroaralkyl representert ved R 6 eller R 7 valgfritt og uavhengig er substituert med en eller flere R ; eller R 6 og R 7, sammen med nitrogenatomet som de er festet til danner en til 7-leddet heterosyklisk ring, som valgfritt er substituert med en eller flere R. [0037] Hver R er uavhengig valgt fra H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 sykloalkyl, leddet heterosyklyl, C 6 -C aryl, -14-leddet heteroaryl, C 7 -C 14 aralkyl, -14-leddet heteraralkyl, - OR 12, -N(R 12 ) 2, -C(O)R 12, -C(O)OR 12, -C(S)R 12, -C(O)SR 12, -C(O)N(R 12 ) 2, -C(S)N(R 12 ) 2, -C(NR 12 )OR 12, - C(NR 12 )R 12, -C(NR 12 )N(R 12 ) 2, -C(NR 12 )SR 12, -S(O) p R 12, -S(O) p OR 12 eller -S(O) p N(R 12 ) 2, hvorved alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, heterosyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, og heteroaralkyl representert ved R hver uavhengig og valgfritt er substituert med en eller flere R. [0038] Hver R 11 er uavhengig valgt fra H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 sykloalkyl, - 14-leddet heterosyklyl, C 6 -C aryl, -14-leddet heteroaryl, C 7 -C aralkyl, -14-leddet heteraralkyl, halo, cyano, -OR 12, -C(O)R 12, -C(O)OR 12, -C(S)R 12, -C(O)SR 12, -C(O)N(R 12 ) 2, -C(S)N(R 12 ) 2, -C(NR 12 )OR 12, - C(NR 12 )R 12, -C(NR 12 )N(R 12 ) 2, -C(NR 12 )SR 12, -OC(O)N(R 12 ) 2, -OC(O)R 12, -OC(O)OR 12, -OC(S)OR 12, - OC(NR 12 )OR 12, -SC(O)R 12, -SC(O)OR 12, -SC(NR 12 )OR 12, -OC(S)R 12, -OC(O)N(R 12 ) 2, -OC(S)N(R 12 ) 2, - OC(NR 12 )N(R 12 ) 2, -SC(O)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(O)R 12, -NR 12 C(S)R 12, -NR 12 C(S)OR 12, -NR 12 C(NR 12 )R 12, -

11 NR 12 C(O)OR 12, -NR 12 C(NR 12 )OR 12, -NR 12 C(O)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(S)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(NR 12 )N(R 12 ) 2, -S(O) p R 12, -OS(O) p R 12, -OS(O) p OR 12, -OS(O) p N(R 12 ) 2, -S(O) p OR 12, -NR 12 S(O) p R 12, -NR 12 S(O) p N(R 12 ) 2, - NR 12 S(O) p OR 12, -S(O) p N(R 12 ) 2 eller -OP(O)(OR 12 ) 2, hvorved alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, heterosyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, og heteroaralkyl representert ved R 11 hver uavhengig og valgfritt er substituert med en eller flere R ; eller to R 11 halvdeler festet til det samme karbonatomet sammen danner en okso (=O), thiokso (=S) eller imino (=NR 12 ). [0039] Hver R 12 er uavhengig H, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 3 alkenyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 - C 3 haloalkoksy, C 3 -C 7 sykloalkyl, fenyl, eller benzyl; eller to R 12 substituenter som er festet til det samme atomet, tatt sammen med atomet som de er festet til, danner en -7-leddet heterosyklyl eller C 3 -C 7 sykloalkyl som hver valgfritt og uavhengig er substituert med en til tre grupper valgt fra halo, C 1 -C 3 alkyl, fenyl, benzyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy, nitro, cyano, azido, amino og C 1 -C karbamoyl. [0040] Hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 - C 6 alkynyl, C 3 -C 7 sykloalkyl, -14-leddet heterosyklyl, C 6 -C aryl, -14-leddet heteroaryl, C C 7 sykloalkyl-(c 1 -C 3 )alkyl, -14-leddet heterosyklyl-(c 1 -C 3 )alkyl, C 6 -C aryl-(c 1 -C 3 )alkyl, -14-leddet heteroaryl-(c 1 -C 3 )alkyl, halo, cyano, nitro, azido, -N(R 12 ) 2, -OR 12, -C(O)R 12, -C(O)OR 12, -C(S)R 12, - C(O)SR 12, -C(S)SR 12, -C(S)OR 12, -C(O)N(R 12 ) 2, -C(S)N(R 12 ) 2, -C(NR 12 )OR 12, -C(NR 12 )R 12, -C(NR 12 )N(R 12 ) 2, - C(NR 12 )SR 12, -OC(O)N(R 12 ) 2, -OC(O)R 12, -OC(O)OR 12, -OC(S)OR 12, -OC(NR 12 )OR 12, -SC(O)R 12, - SC(O)OR 12, -SC(NR 12 )OR 12, -OC(S)R 12, -SC(S)R 12, -SC(S)OR 12, -OC(O)N(R 12 ) 2, -OC(S)N(R 12 ) 2, - OC(NR 12 )N(R 12 ) 2, -SC(O)N(R 12 ) 2, -SC(NR 12 )N(R 12 ) 2, -SC(S)N(R 12 ) 2, -OC(NR 12 )R 12, -SC(NR 12 )R 12, - NR 12 C(O)R 12, -NR 12 C(S)R 12, -NR 12 C(S)OR 12, -NR 12 C(NR 12 )R 12, -NR 12 C(O)OR 12, -NR 12 C(NR 12 )OR 12, - NR 12 C(O)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(S)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(NR 12 )N(R 12 ) 2, -S(O) p R 12, -OS(O) p R 12, -OS(O) p OR 12, - OS(O) p N(R 12 ) 2, -S(O) p OR 12, -NR 12 S(O) p R 12, -NR 12 S(O) p N(R 12 ) 2, -NR 12 S(O) p OR 12, -S(O) p N(R 12 ) 2, - SS(O) p R 12, -SS(O) p OR 12, -SS(O) p N(R 12 ) 2, -OP(O)(OR 12 ) 2, eller -SP(O)(OR 12 ) 2, hvorved alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, heterosyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, og heteroaralkyl representert ved R hver valgfritt og uavhengig er substituert med en til tre grupper fra halo, C 1 -C 3 alkyl, fenyl, benzyl, C 1 - C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy, nitro, cyano, azido, amino og C 1 -C karbamoyl; eller to R halvdeler festet til det samme atomet danner en okso (=O), thiokso (=S) eller imino (=NR 12 ). [0041] Variabelen X er O, S, NR, CR 11 eller C(R 11 ) 2 ; Y er O eller S; og R 1 er H eller C 1 -C 4 alkyl. [0042] R* er aryl eller heteroaryl, som hver valgfritt er substituert med en eller flere R ; Z er NR, C(O), C(S), C(=NR ), NR S(O) p, S(O) p eller S(O) p NR ; og p er 0, 1 eller 2.

12 11 [0043] Med den forutsetning at en av R 2 og R 3, R 3 og R 4, eller R 4 og R 2' blir kombinert til å danne en sykloalkyl, aryl, heterosyklyl eller heteroaryl, som definert foran. [0044] Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer en framgangsmåte for inhibering av HSP90 i en celle, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til cella. Oppfinnelsen framskaffer også en framgangsmåte for behandling av en proliferativ lidelse i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. I tillegg framskaffer oppfinnelsen en framgangsmåte for behandling av kreft i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. [004] Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer en framgangsmåte for å indusere degradering av c-kit-proteiner i en celle, som omfatter administrering av effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til cella. Oppfinnelsen omfatter en framgangsmåte for behandling av c-kitrelatert kreft i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. 1 2 [0046] Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer en framgangsmåte for å indusere degradering av BCR-ABL-proteiner i en celle, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til cella. Oppfinnelsen omfatter en framgangsmåte for behandling av BCR-ABL-relatert kreft i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. [0047] Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer en framgangsmåte for å indusere degradering av FLT3-proteiner i en celle, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til cella. Oppfinnelsen omfatter en framgangsmåte for behandling av FLT3- relatert kreft i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. [0048] Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer en framgangsmåte for å indusere degradering av EGFR-proteiner i en celle, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til cella. Oppfinnelsen omfatter en framgangsmåte for behandling av EGFRrelatert kreft i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. [0049] Den foreliggende oppfinnelsen anviser også en framgangsmåte for behandling av en infeksjon i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde

13 12 av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer en framgangsmåte for behandling av fungal infeksjon i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer en framgangsmåte for behandling av en viral infeksjon i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer en framgangsmåte for behandling av bakterieinfeksjon i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer en framgangsmåte for behandling av parasittinfeksjon i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. [000] Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer også en framgangsmåte for inhibering av angiogenese i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. Oppfinnelsen inkluderer også en 1 framgangsmåte for å stenge for, blokkere eller på annet vis avbryte blodstrømmen i neovaskulaturen, som omfatter kontakt av neovaskulaturen med en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I). [001] Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer en framgangsmåte for behandling en ikke- Hodgkins lymfoma i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. Oppfinnelsen inkluderer en framgangsmåte for behandling B-celle og/eller T-celle ikke-hodgkins lymfoma. [002] Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer også en framgangsmåte for inhibering av aktivitet av topoisomerase II i en celle, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til en celle. 2 [003] Den foreliggende oppfinnelsen anviser også en framgangsmåte for modulering av aktiviteten av glukokorticioid-reseptorer i en celle, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til en celle. [004] Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer i tillegg en framgangsmåte for behandling av en inflammatorisk lidelse i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet.

14 13 [00] Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer i tillegg en framgangsmåte for behandling av en immunlidelse i et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. Oppfinnelsen framskaffer en framgangsmåte for undertrykking av immunsystemet hos et subjekt med behov for samme, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) til subjektet. [006] Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer videre en farmasøytisk blanding av en forbindelse med formelen (1), som omfatter den aktuelle forbindelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. En ekstra utførelsesform ifølge oppfinnelsen inkluderer en farmasøytisk blanding som omfatter en forbindelse med formelen (I) og et ekstra terapeutisk middel. 1 [007] Forbindelsene vist i tabell 1 eller forbindelser med enhver av formlene her, eller farmasøytisk akseptabele salter av samme, inhiberer aktiviteten av Hsp90 og fremmer dermed degraderingen av Hsp90 klientproteiner. Hsp90 er nødvendig i overlevelse av normale eukaryotiske celler. Hsp90 er imidlertid overuttrykt i mange tumortyper som indikerer at det kan spille en betydelig rolle i overlevelsen av kreftceller og at kreftceller kan være mer sensitive overfor inhibering av Hsp90 enn normale celler. Forbindelsene vist i tabell 1 eller forbindelser med enhver formel her, eller farmasøytisk akseptabelt salt av samme, er følgelig egnet i behandling av proliferative forstyrrelser slik som kreft. [008] Selv om tradisjonelle kjemoterapeutiske midler initielt kan forårsake tumorregresjon, blir de fleste midlene som for tiden er i bruk til å behandle bare rettet mot kreft i en bane mot 2 tumorutvikling. Etter behandling med ett eller flere kjemoterapeutiske midler, utvikler imidlertid i mange tilfeller en tumor multimedikament-resistens og gir ikke lenger noen positiv respons i behandling. En av fordelene med å inhibere Hsp90-aktivitet er at flere av dens klientproteriner, som for det meste er proteinkinaser eller transkripsjonsfaktorer involvert i signaltransduksjon, har vist seg å være involvert i utviklingen av kreft. Inhibering av Hsp90 framskaffer følgelig en framgangsmåte for samtidig kortslutning av flere baner for tumorutvikling. Behandling av tumorer med en Hsp90-inhibitor ifølge oppfinnelsen enten alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler, har følgelig en større tendens til å resultere i regresjon eller eliminering av tumoren og en mindre tendens til å resultere i utviklingen av mer aggressive multimedikamentresistente tumorer enn andre terapier som er per dato er tilgjengelig. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

15 14 [009] Oppfinnelsen anviser i et første aspekt, nye forbindelser i henhold til formel (I) som inhiberer HSP90, samt farmasøytisk akseptable salter av samme, som er nyttig i behandlingen av hyperproliferative forstyrrelser slik som kreft, infeksjoner, immunforstyrrelser og inflammasjon. [0060] X er O, S, NR, CR 11 eller C(R 11 ) 2. Nærmere bestemt er X lik O, NR, CR 11 eller C(R 11 ) 2. Særlig er X lik O. Alternativt er X lik CR 11 eller C(R 11 ) 2. Ellers er X lik N. [0061] Y er O eller S. Særlig er Y lik O. [0062] R 1 er H eller C 1 -C 4 alkyl. I ett aspekt er R 1 lik H. I en annen er R 1 lik metyl. [0063] R 2 og R 2', når til stede, er uavhengig H, halo, N(R ) 2, C 3 -C 7 sykloalkyl, -7-leddet heterosyklyl, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoksy, eller C 1 -C 8 thioalkoksy, hvorved hver R 2 og R 2' med i det minste ett hydrogenatom, kan være uavhengig og valgfritt substituert med en eller flere R. Nærmere bestemt er R 2 og R 2', når til stede, hver uavhengig H, F, Br, Cl, N(R 12 ) 2, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C4 haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkoksy, eller C 1 -C 4 alkoksy. I nok et aspekt er, R 2 og R 2' når til sted, uavhengig H, metyl, etyl, trifluormetyl, difluormetyl, isopropyl, propyl, metoksy eller etoksy. [0064] Alternativt danner R 2 og R 3, tatt sammen med atomene som de er festet til, et C 4-1 C 7 sykloalkyl, C 6 -aryl, -7-leddet heterosyklyl eller -7-leddet heteroaryl, hvorav hver valgfritt er substituert med en eller flere R. Nærmere bestemt er R 2 og R 3 tatt sammen til å danne fenyl, sykloheksyl, syklopentyl, sykloheksenyl, syklopentenyl, eller a -7-leddet heterosyklyl, hver valgfritt substituert med en eller flere R. [006] R 3 og R 4, er når de er tilstede, uavhengig H, -X-(alkyl), halo, N(R ) 2, C 3 -C 7 sykloalkyl, -7- leddet heterosyklyl, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoksy, eller C 1 -C 8 thioalkoksy. Særlig, R 3 og R 4, når er til stede, er hver uavhengig H, F, Br, Cl, N(R 12 ) 2, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkoksy, eller C 1 - C 4 alkoksy. Mer foretrukket er R 3 og R 4, når de er til stede, uavhengig lik H, metyl, etyl, trifluormetyl, difluormetyl, isopropyl, propyl, metoksy eller etoksy. [0066] I et annet aspekt er i det minste en av R 2, R 2', R 3 og R 4, når til stede, lik H. I en annen 2 utførelsesform er to av R 2, R 2', R 3 og R 4, når til stede, lik H. [0067] Alternativt danner R 3 og R 4, tatt sammen med atomene som de er festet til, C 4 -C 7 sykloalkyl, C 6 -aryl, -7-leddet heterosyklyl, eller -7-leddet heteroaryl, som hver valgfritt er substituert med en eller flere R. Nærmere besemt blir R 3 og R 4 kombinert til å danne fenyl, sykloheksyl, syklopentyl, sykloheksenyl, syklopentenyl, eller -7-leddet heterosyklyl, hver valgfritt substituert med en eller flere R. Alternativt danner R 4 og R 2' tatt sammen med atomene som de er festet til,

16 1 C 4 -C 7 sykloalkyl, C 6 -aryl, -7-leddet heterosyklyl, eller -7-leddet heteroaryl, hvorav hver valgfritt er substituert med en eller flere R. Nærmere bestemt er R 4 og R 2' tatt sammen til å danne fenyl, sykloheksyl, syklopentyl, sykloheksenyl, syklopentenyl, eller -7-leddet heterosyklyl, hver valgfritt substituert med en eller flere R. 1 2 [0068] R er ZR*, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 sykloalkyl, -14-leddet heterosyklyl, C 6 -C aryl, -14-leddet heteroaryl, C 7 -C 24 aralkyl, -14-leddet heteraralkyl, hvorav hver valgfritt kan være substituert med en eller flere R. R er særlig -14-leddet heterosyklyl, C 6 -C aryl eller - 14-leddet heteroaryl, hver valgfritt substituert med en eller flere R. Mer foretrukket er R indolyl, benzoimidazolyl, indazolyl, 3H-indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzoksazolyl, benzo[1,3]dioksolyl, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksin, benzofuryl, benzothiazolyl, benzo[d]isoksazolyl, benzo[d]isothiazolyl, thiazolo[4,-c]pyridinyl, thiazolo[,4-c]pyridinyl, thiazolo[4,-b]pyridinyl, thiazolo[,4-b]pyridinyl, oksazolo[4,-c]pyridinyl, oksazolo[,4-c]pyridinyl, oksazolo[4,-b]pyridinyl, oksazolo[,4-b]pyridinyl, imidazopyridinyl, benzothiadiazolyl, benzoksadiazolyl, benzotriazolyl, tetrahydroindolyl, azaindolyl, quinazolinyl, purinyl, imidazo[4,- a]pyridinyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, 3H-imidazo[4,-b]pyridinyl, 1H-imidazo[4,-b]pyridinyl, 1Himidazo[4,-c]pyridinyl, 3H-imidazo[4,-c]pyridinyl, pyridopyrdazinyl, pyridopyrimidinyl, pyrrolo[2,3]pyrimidyl, pyrazolo[3,4]pyrimidyl, syklopentaimidazolyl, syklopentatriazolyl, pyrrolopyrazolyl, pyrroloimidazolyl, pyrrolotriazolyl, benzo(b)thienyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oksazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyridin-2(1h)-on, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hydantoinyl, valerolactamyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyrindinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranyl, fenyl, tolyl, antracenyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl, naftyl, eller,6,7,8-tetrahydronaftyl, hvorved hver R er valgfritt substituert med en eller flere R. Særlig er R 3 indolyl, benzoimidazolyl, indazolyl, 3H-indazolyl, benzo[1,3]dioksolyl, tetrahydroindolyl, imidazopyridinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oksazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyridin-2(1h)-on, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, fenyl, naftyl, eller,6,7,8-tetrahydronaftyl, hvorved hver R er valgfritt substituert med en eller flere R. Enda mer foretrukket er R lik indolyl, fenyl, naftyl, benzo[1,3]dioksolyl, pyridinyl, hver valgfritt substituert med en eller flere R. Mer foretrukket er R lik fenyl, substituert med en eller to R. I et annet aspekt, R er et monosubstituert fenyl.

17 16 [0069] I en alternativ utførelsesform er R lik C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 - C 7 sykloalkyl, hver valgfritt substituert med en eller flere R. Mer foretrukket er R lik C 3 - C 7 sykloalkyl eller C 1 -C 6 alkyl, hver valgfritt substituert med en eller flere R. [0070] I et alternativt aspekt er R lik ZR*; Z er C(O), eller NR ; og R* er indolyl, benzoimidazolyl, indazolyl, 3H-indazolyl, benzo[1,3]dioksolyl, tetrahydroindolyl, imidazopyridinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oksazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyridin-2(1h)-on, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, fenyl, naftyl, eller,6,7,8-tetrahydronaftyl, hvorved hver R* er valgfritt substituert med en eller flere R. I e spesifikk utførelsesform, er R* fenyl substituert med i det minste en R. [0071] R 6 og R 7 er uavhengig H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 sykloalkyl, -14-leddet heterosyklyl, C 6 -C aryl, -14-leddet heteroaryl, C 7 -C 24 aralkyl, -14-leddet heteraralkyl, -OR, - N(R ) 2, -C(O)R 11, -C(O)OR, -C(S)R 11, -C(O)SR 11, -C(O)N(R ) 2, -C(S)N(R ) 2, -C(NR )OR, -C(NR )R 11, -C(NR )N(R ) 2, -C(NR )SR, -S(O) p R 11, -S(O) p OR 11 eller -S(O) p N(R ) 2, hvorved hver alkyl, alkenyl, 1 2 alkynyl, sykloalkyl, aryl, heterosyklyl, heteroaryl, aralkyl og heteroaralkyl representert ved R 6 eller R 7 er valgfritt og uavhengig substituert med en eller flere R. Særlig er R 6 og R 7 uavhengig H, C 1 - C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 7 sykloalkyl, fenyl, benzyl, -C(O)R 12 -, -C(NR 12 )R 12, -C(NR 12 )N(R 12 ) 2, - S(O) p R 12 eller -S(O) p N(R 12 ) 2, hvorved hver alkyl, alkenyl, sykloalkyl, fenyl og benzyl, representert ved R 6 eller R 7 valgfritt og uavhengig er substituert med en eller flere R ; eller R 6 og R 7, sammen med nitrogenatomet som de er festet til danner en til 7-leddet heterosyklisk ring eller heteroarylring som valgfritt er substituert med en eller flere R. Nærmere bestemt er R 6 og R 7 uavhengig lik H, C 1 -C 6 alkyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl eller fenyl, hvorved hver alkyl, sykloalkyl eller fenyl valgfritt er substituert med en eller to R. Eller så danner R 6 og R 7 tatt sammen med nitrogenatomet som de er festet til, en -6-leddet heterosyklisk, valgfritt substituert med en eller to R. I nok et aspekt er i det minste en av R 6 eller R 7 et C 1 -C 6 alkyl, valgfritt substituert med en eller flere R. I en spesifikk utførelsesform er i det minste en av R 6 eller R 7 lik H. [0072] Alternativt danner R 6 og R 7, sammen med nitrogenatomet som de er festet til, en til 7- leddet heterosyklisk ring, som er valgfritt substituert med en eller flere R. [0073] Hver R er uavhengig valgt fra H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 sykloalkyl, - 14-leddet heterosyklyl, C 6 -C aryl, -14-leddet heteroaryl, C 7 -C 24 aralkyl, -14-leddet heteraralkyl, - OR 12, -N(R 12 ) 2, -C(O)R 12, -C(O)OR 12, -C(S)R 12, -C(O)SR 12, -C(O)N(R 12 ) 2, -C(S)N(R 12 ) 2, -C(NR 12 )OR 12, - C(NR 12 )R 12, -C(NR 12 )N(R 12 ) 2, -C(NR 12 )SR 12, -S(O) p R 12, -S(O) p OR 12 eller -S(O) p N(R 12 ) 2, hvorved alkyl,

18 17 alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, heterosyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, og heteroaralkyl representert ved R hver uavhengig og valgfritt er substituert med en eller flere R. [0074] Hver R 11 er uavhengig valgt fra H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 sykloalkyl, - 14-leddet heterosyklyl, C 6 -C aryl, -14-leddet heteroaryl, C 7 -C aralkyl, -14-leddet heteraralkyl, 1 halo, cyano, -OR 12, -C(O)R 12, -C(O)OR 12, -C(S)R 12, -C(O)SR 12, -C(O)N(R 12 ) 2, -C(S)N(R 12 ) 2, -C(NR 12 )OR 12, - C(NR 12 )R 12, -C(NR 12 )N(R 12 ) 2, -C(NR 12 )SR 12, -OC(O)N(R 12 ) 2, -OC(O)R 12, -OC(O)OR 12, -OC(S)OR 12, - OC(NR 12 )OR 12, -SC(O)R 12, -SC(O)OR 12, -SC(NR 12 )OR 12, -OC(S)R 12, -OC(O)N(R 12 ) 2, -OC(S)N(R 12 ) 2, - OC(NR 12 )N(R 12 ) 2, -SC(O)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(O)R 12, -NR 12 C(S)R 12, -NR 12 C(S)OR 12, -NR 12 C(NR 12 )R 12, - NR 12 C(O)OR 12, -NR 12 C(NR 12 )OR 12, -NR 12 C(O)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(S)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(NR 12 )N(R 12 ) 2, -S(O) p R 12, -OS(O) p R 12, -OS(O) p OR 12, -OS(O) p N(R 12 ) 2, -S(O) p OR 12, -NR 12 S(O) p R 12, -NR 12 S(O) p N(R 12 ) 2, - NR 12 S(O) p OR 12, -S(O) p N(R 12 ) 2 eller -OP(O)(OR 12 ) 2, hvorved alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, heterosyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, og heteroaralkyl representert ved R 11 hver uavhengig og valgfritt er substituert med en eller flere R ; eller to R 11 halvdeler festet til det samme karbonatomet sammen danner okso (=O), thiokso (=S) eller imino (=NR 12 ). [007] Hver R 12 er uavhengig H, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 3 alkenyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 - C 3 haloalkoksy, C 3 -C 7 sykloalkyl, fenyl, eller benzyl; eller to R 12 -substituenter som er festet til det samme atomet, tatt sammen med atomet som de er festet til, danner -7-leddet heterosyklyl eller C 3 -C 7 sykloalkyl som hver valgfritt og uavhengig er substituert med en til tre grupper valgt fra halo, C 1 -C 3 alkyl, fenyl, benzyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy, nitro, cyano, azido, amino og C 1 -C karbamoyl. [0076] Hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2-2 C 6 alkynyl, C 3 -C 7 sykloalkyl, -14-leddet heterosyklyl, C 6 -C aryl, -14-leddet heteroaryl, C 3 - C 7 sykloalkyl-(c 1 -C 3 )alkyl, -14-leddet heterosyklyl-(c 1 -C 3 )alkyl, C 6 -C aryl-(c 1 -C 3 )alkyl, -14-leddet heteroaryl-(c 1 -C 3 )alkyl, halo, cyano, nitro, azido, -N(R 12 ) 2, -OR 12, -C(O)R 12, -C(O)OR 12, -C(S)R 12, - C(O)SR 12, -C(S)SR 12, -C(S)OR 12, -C(O)N(R 12 ) 2, -C(S)N(R 12 ) 2, -C(NR 12 )OR 12, -C(NR 12 )R 12, -C(NR 12 )N(R 12 ) 2, - C(NR 12 )SR 12, -OC(O)N(R 12 ) 2, -OC(O)R 12, -OC(O)OR 12, -OC(S)OR 12, -OC(NR 12 )OR 12, -SC(O)R 12, - SC(O)OR 12, -SC(NR 12 )OR 12, -OC(S)R 12, -SC(S)R 12, -SC(S)OR 12, -OC(O)N(R 12 ) 2, -OC(S)N(R 12 ) 2, - OC(NR 12 )N(R 12 ) 2, -SC(O)N(R 12 ) 2, -SC(NR 12 )N(R 12 ) 2, -SC(S)N(R 12 ) 2, -OC(NR 12 )R 12, -SC(NR 12 )R 12, - NR 12 C(O)R 12, -NR 12 C(S)R 12, -NR 12 C(S)OR 12, -NR 12 C(NR 12 )R 12, -NR 12 C(O)OR 12, -NR 12 C(NR 12 )OR 12, - NR 12 C(O)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(S)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(NR 12 )N(R 12 ) 2, -S(O) p R 12, -OS(O) p R 12, -OS(O) p OR 12, - OS(O) p N(R 12 ) 2, -S(O) p OR 12, -NR 12 S(O) p R 12, -NR 12 S(O) p N(R 12 ) 2, -NR 12 S(O) p OR 12, -S(O) p N(R 12 ) 2, - SS(O) p R 12, -SS(O) p OR 12, -SS(O) p N(R 12 ) 2, -OP(O)(OR 12 ) 2, eller -SP(O)(OR 12 ) 2, hvorved alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, heterosyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, og heteroaralkyl representert ved R hver

19 18 valgfritt og uavhengig er substituert med en til tre grupper fra halo, C 1 -C 3 alkyl, fenyl, benzyl, C C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy, nitro, cyano, azido, amino og C 1 -C karbamoyl; eller to R halvdeler festet til det samme atomet danner okso (=O), thiokso (=S) eller imino (=NR 12 ). I en annen utførelsesform, er R uavhengig valgt fra gruppen bestående av C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 3 - C 6 sykloalkyl, -7-leddet heterosyklyl, fenyl, naftyl, benzyl, -7-leddet heteroaryl, -7-leddet heterosyklyl-(c 1 -C 3 )alkyl, -7-leddet heteroaryl-(c 1 -C 3 )alkyl, halo, cyano, nitro, azido, -N(R 12 ) 2, - OR 12, -C(O)R 12, -C(O)OR 12, -C(S)R 12, -C(O)N(R 12 ) 2, -C(NR 12 )OR 12, -C(NR 12 )R 12, -C(NR 12 )N(R 12 ) 2, - OC(O)N(R 12 ) 2, -OC(NR 12 )R 12, -NR 12 C(O)R 12, -NR 12 C(S)R 12, -NR 12 C(NR 12 )R 12, -NR 12 C(O)N(R 12 ) 2, - NR 12 C(NR 12 )N(R 12 ) 2, -S(O) p R 12, -S(O) p OR 12, -NR 12 S(O) p R 12 og -S(O) p N(R 12 ) 2, hvorved hver alkyl, alkenyl, sykloalkyl, heterosyklyl, fenyl, naftyl, benzyl, og heteroaryl representert ved R er valgfritt og uavhengig substituert med en til tre grupper valgt fra halo, C 1 -C 3 alkyl, fenyl, benzyl, C 1 - C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 - alkoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy, nitro, cyano, azido, amino og C 1 -C karbamoyl; eller to R halvdeler festet til det samme atomet danner okso (=O), thiokso (=S) eller imino (=NR 12 ). I nok et aspekt er R uavhengig C 1 -C 4 alkyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, benzyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinonyl, imidazolidinyl, heksahydropyrimidinyl, 1,3-dioksolanyl, 1,3-dixoanyl, tetrahydro-2h-pyran, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolidinyl, morfolinyl-(c 1 -C 2 )alkyl, pyrrolidinyl-(c 1 -C 2 )alkyl, piperidinyl-(c 1 -C 2 )alkyl, piperazinyl- (C 1 -C 2 )alkyl, indolyl, benzoimidazolyl, indazolyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oksazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyridin-2(1h)-on, F, Cl, Br, cyano, nitro, -N(R 12 ) 2, -OR 12, -C(O)R 12, -C(O)OR 12, -C(O)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(O)R 12, -NR 12 C(O)N(R 12 ) 2, - S(O) p R 12, -NR 12 S(O) p R 12 eller -S(O) p N(R 12 ) 2 ; hvorved hver R er valgfritt og uavhengig substituert med en til tre halo, C 1 -C 3 alkyl, fenyl, benzyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy, amino eller C 1 -C 3 karbamoyl; eller to R halvdeler festet til det samme atomet sammen danner okso (=O). I et spesielt aspekt er R lik C 1 -C 4 alkyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, benzyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolidinyl, morfolinyl-(c 1 - C 2 )alkyl, pyrrolidinyl-(c 1 -C 2 )alkyl, piperidinyl-(c 1 -C 2 )alkyl, piperazinyl-(c 1 -C 2 )alkyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oksazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, F, Cl, Br, cyano, nitro, -N(R 12 ) 2, -OR 12, -C(O)R 12, -C(O)OR 12, -C(O)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(O)R 12, -S(O) p R 12, -NR 12 S(O) p R 12 eller -S(O) p N(R 12 ) 2, hvorved hver R med i det minste et hydrogen valgfritt og uavhengig er substituert med en eller to halo, C 1 -C 3 alkyl, fenyl, benzyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 - C 3 haloalkoksy eller amino; eller to R halvdeler festet til det samme atomet danner okso (=O). I et annet spesielt aspekt er R lik C 1 -C 4 alkyl, fenyl, F, Cl, Br, -N(R 12 ) 2, -OR 12, -C(O)R 12, -C(O)OR 12, - C(O)N(R 12 ) 2, -NR 12 C(O)R 12, -S(O) p R 12, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl-(c 1 -

20 19 C 2 )alkyl, pyrrolidinyl-(c 1 -C 2 )alkyl, piperidinyl-(c 1 -C 2 )alkyl eller piperazinyl-(c 1 -C 2 )alkyl, hvorved hver R med i det minste et hydrogen valgfritt og uavhengig er substituert med en eller to halo, C 1 - C 3 alkyl, fenyl, benzyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy eller amino; eller to R halvdeler festet til det samme atomet danner okso (=O). Mer foretrukket er R lik morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl-metyl, piperidinyl-metyl, piperazinyl-metyl eller pyrrolidinyl-metyl, hvorved hver R er valgfritt substituert med metyl, etyl, C 1 -C 3 haloalkyl eller amin. Enda mer foretrukket er R lik morfolinyl, morfolinyl-metyl, piperazinyl, eller N-metylpiperazinyl-metyl. 1 [0077] R* er aryl eller heteroaryl, som hver valgfritt er substituert med en eller flere R. I en annen utførelsesform, er R* lik indolyl, benzoimidazolyl, indazolyl, 3H-indazolyl, benzo[1,3]dioksolyl, tetrahydroindolyl, imidazopyridinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oksazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyridin-2(1h)-on, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, fenyl, naftyl, eller,6,7,8-tetrahydronaftyl, hvorved hver R* er valgfritt substituert med en eller flere R. I nok et aspekt er R* lik fenyl substituert med en eller to R. Mer foretrukket er R* et mono-substituert fenyl. [0078] Z er NR, C(O), C(S), C(=NR ), NR S(O) p, S(O) p eller S(O) p NR. I en mer foretrukket utførelsesform er Z lik C(O) eller NR. [0079] Variabelen p er 0, 1 eller 2. [0080] I et annet aspekt inkluderer også forbindelser ifølge oppfinnelsen de med formelen (II) - (IV):