(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 40/06 (06.01) A61K 31/8 (06.01) A61P 1/00 (06.01) A61P 1/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , JP, , JP, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR (73) Innehaver Asahi Glass Company, Limited, -1, Marunouchi 1-chome Chiyoda-ku, Tokyo 0-840, JP-Japan Kaken Pharmaceutical Co., Ltd., 28-8, Honkomagome 2-chome Bunkyo-ku, Tokyo , JP-Japan (72) Oppfinner MURATA, Takahiko, c/o Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.28-8, Honkomagome 2- chomebunkyo-ku, Tokyo , JP-Japan AMAKAWA, Masahiro, c/o Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.Central Research Laboratories14, ShinomiyaminamigawarachoYamashina-ku, Kyoto-shiKyoto , JP-Japan TERADAIRA, Shin, c/o Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.Central Research Laboratories14, ShinomiyaminamigawarachoYamashina-ku, Kyoto-shiKyoto , JP-Japan MATSUMURA, Yasushi, c/o Asahi Glass Company, Limited-1, Marunouchi 1- chomechiyoda-ku, Tokyo 0-840, JP-Japan KONISHI, Katsuhiko, c/o Asahi Glass Company, Limited-1, Marunouchi 1- chomechiyoda-ku, Tokyo 0-840, JP-Japan (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse HITTIL UKJENT PROSTAGLANDIN I2-DERIVAT (6) Anførte publikasjoner JP-A JP-A TECHNOMICS, INC.,: 'Saishin Soyaku Kagaku', vol. 1, 1 August 08 pages , XP KONTUREK, S.J. ET AL.: 'Comparison of gastric and intestinal antisecretory and protective effects of prostacyclin and its stable thia-amino- analogue (HOE 892) in consious rats' PROSTAGLANDINS vol. 28, no. 4, 1984, pages , XP TETSUO ARAKAWA ET AL.: 'I Nenmaku Bogyo Kiko to Bogyo Inshi c. Prostaglandin no Nenmaku cytoprotection Sayo' JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL MEDICINE vol. 42, no. 1,

2 1984, pages 89-94, XP SHIN'ICHIRO ZUSHI ET AL.: 'Shokakan Johi Saibo Restitution ni Okeru Naiinsei Prostaglandin no Kan'yo' THERAPEUTIC RESEARCH vol. 18, no. SUPP.1, 1997, pages , XP

3 HITTIL UKJENT PROSTAGLANDIN I2-DERIVAT 1 OPPFINNELSENS TEKNISKE OMRÅDE Den foreliggende oppfinnelsen vedrører et 7,7-difluorprostaglandin I 2 -derivat hvori karboksygruppen ved C-1 i prostaglandin er substituert med en tetrazolgruppe, og to fluoratomer er bundet ved C-7 derav, og et medikament omfattende samme som aktiv ingrediens, nærmere bestemt medikamentet for profylakse eller behandling av en inflammatorisk tarmsykdom. OPPFINNELSENS BAKGRUNN 1 2 Inflammasjon i fordøyelseskanalen observeres i munnhule, spiserør, mage, tynntarm, tykktarm og anus, og inkluderer akutt inflammasjon og kronisk inflammasjon. Når det mukosale epitelet påvirkes av fysiske eller kjemiske stimuli, eller infiseres av bakterier eller virus, induseres inflammasjon, og erosjoner eller ulcerøse lesjoner forekommer avhengig av inflammasjonens nivå. Overdreven sekresjon av magesyre på grunn av stress forårsaker gastritt, gastrisk sår eller duodenalsår. Overdrevent inntak av alkohol induserer i tillegg kongestion av mukosal blodgjennomstrømning eller refluks av magesyre på grunn av redusert magebevegelse, hvilket således forårsaker gastritt, gastrisk sår, duodenalsår eller øsofagitt. Ortopediske pasienter, pasienter med revmatoid artritt og lignende under en langsiktig administrering av et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel lider av legemiddelindusert gastrisk sår eller duodenalsår. Cancerpasienter utvikler i tillegg strålingsenteritt med strålingsterapi eller legemiddelindusert enteritt med anticancerlegemiddelbehandling. Pasienter infisert med tuberkulose, amøbisk dysenteri og lignende utvikler infeksiøs enterogastritt slik som tarmtuberkulose og amøbisk kolitt. Foruten disse utvikles iskemisk enteritt og lignende ved iskemi på grunn av blodgjennomstrømningsobstruksjon. Hvis immuniteten hos pasienter med inflammasjon i fordøyelseskanalen er unormal, også når årsaken fjernes, forhindres reparasjon av organet og tilstandene blir kroniske. Av disse

4 2 inflammatoriske sykdommene i fordøyelseskanalen betegnes sykdommene med inflammasjon i tarmen inflammatorisk tarmsykdom i vid forstand. På den annen side finnes det inflammatoriske tarmsykdommer med uidentifisert årsak. Ulcerøs kolitt og Crohns sykdom er to velkjente sykdommer, som er inflammatorisk tarmsykdom i snever forstand. Det inkluderer videre også lignende sykdommer slik som Behcets sykdom og enkelt sår. De er intraktable kroniske gastrointestinale sykdommer sammen med gjentatt remisjon og tilbakefall, hvor sykdommens hovedetiologi anses å være mindre beskyttelse av tarmepitelet, eller unormal tarmimmunrespons mot enteriske bakterier som kommer inn i tarmvevet. 1 Ulcerøs kolitt er en kronisk tykktarmsykdom i hvilken erosjoner og sår dannes i de store tarmslimhinnene kontinuerlig fra rektum, og symptomer derpå inkluderer abdominal smerte, diaré, blodig avføring, feber og lignende. Ved Crohns sykdom kan en lesjon på den annen side forekomme i hvilken som helst fordøyelseskanal fra munnhule til tykktarm og anus. Denne sykdommen er karakterisert ved diskontinuerlig langsgående sår og brosteinlignende utseende i mage-tarm-kanalen, og symptomene derpå inkluderer abdominal smerte, diaré, feber, underernæring på grunn av feilabsorpsjon av næringsstoffer, anemi og lignende. 2 For profylakse og/eller behandling av inflammasjon ved inflammatoriske sykdommer i fordøyelseskanalen fjernes eller undertrykkes årsaken i tilfeller med kjent årsak. Antacid, antikolinergikum, histamin H2-reseptorantagonist, protonpumpeinhibitor og lignende anvendes for eksempel mot inflammasjon ved gastritt, gastrisk sår, duodenalsår og lignende for å undertrykke sekresjon og virkninger av magesyre. I andre tilfeller anvendes prostaglandin E-derivater og lignende for å supplere prostaglandin E for inflammasjon indusert ved et ikkesteroid antiinflammatorisk legemiddel, hvilket inhiberer PGE-produksjon. 3 Profylakse eller behandling av inflammatorisk tarmsykdom i snever forstand inkluderer på den annen side legemiddelterapi, ernæring (kosthold)-terapi og kirurgisk terapi. For legemiddelterapi anvendes -aminosalisylsyrefremstillinger (pentasa, salazopyrin), steroider (prednisolon), immunsuppressiva (azatiopurin, merkaptopurin og takrolimus), anti-tnf-α-antistoffer (infliksimab) og lignende.

5 3 PG-derivater med en tetrazolgruppe i stedet for karboksygruppen ved C-1 i prostaglandin (heri nedenfor kalt PG) er rapportert i de følgende patentdokumentene 1, 2, og ikke-patentdokument 1. 7,7-difluor-PGI 2 -analoger og produksjonsfremgangsmåter derav er videre rapportert (patentdokumentene 3 og 4). 7,7-difluor-PGI 2 -analoger beskrives i tillegg som nyttige som profylaktiske eller terapeutiske middel for kardiovaskulære sykdommer. [dokumenter fra den kjente teknikken] [patentdokumenter] patentdokument 1: DE patentdokument 2: WO 03/3664 patentdokument 3: JP-A patentdokument 4: JP-A [ikke-patentdokumenter] ikke-patentdokument 1: J. Med. Chem., 22: 1340 (1979). 2 EP beskriver produksjon av difluorprostasykliner med en spesifikk formel, en respektive produksjonsprosess og medisinske anvendelser derav for undertrykkelse av blodagglutinering. I C. G. Wermuth, "The Practice of Medicinal Chemistry", Academic Press, beskrives tetrazolgrupper som et eksempel på en isosterisk analog til karboksylatgruppen. EP vedrører substituerte guanidiner inneholdende en tetrazolenhet for anvendelse som søtningsmiddel med høy styrke.

6 [KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN] 4 Problemer til løsning ifølge oppfinnelsen Formålet med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe et hittil ukjent prostaglandin I 2 -derivat, som er forskjellig fra de kjente PGI 2 -analogene som beskrevet ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Middel til løsning av problemene 1 I et forsøk på å løse ovennevnte problemer har de foreliggende oppfinnerne syntetisert hittil ukjente PG-analoger utstyrt med særlige egenskaper fra fluoratom og utført studier for å klarlegge egenskapen og den fysiologiske aktiviteten derav. Oppfinnerne har følgelig funnet at et hittil ukjent 7,7-difluor- PGI 2 -derivat, hvori karboksygruppen ved C-1 i prostanoinsyreskjelettet er substituert med en tetrazolgruppe og to fluoratomer er bundet, har utmerket egenskap og farmakologisk virkning, og at det er en utmerket kjemikalie som medikament, hvilket resulterte i fullførelse av den foreliggende oppfinnelsen. 2 Så vidt de foreliggende oppfinnerne vet, er PGI 2 -analoger med en tetrazolgruppe i stedet for karboksygruppen ved C-1 i PG ikke publisert; syntetiske eksempel, egenskap, fysiologisk aktivitet og lignende for PGI 2 -analoger, hvori C-1 i PG er en tetrazolgruppe og to fluoratomer er til stede ved C-7 i PG, er videre ikke publisert i det hele tatt. Derfor tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen et 7,7-difluor PGI 2 -derivat representert ved den følgende formel (1), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et legemiddel inneholdende det samme som en aktiv ingrediens.

7 hvori R 1 og R 2 hver uavhengig er et hydrogenatom eller en rettkjedet alkylgruppe med et karbonantall fra 1 til 3, og R 3 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med et karbonantall fra 1 til 4, en alkoksyalkylgruppe, en arylgruppe, et halogenatom eller en haloalkylgruppe. Effekt ifølge oppfinnelsen 1 Det hittil ukjente 7,7-difluor-PGI 2 -derivatet ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan tilveiebringe et medikament som fastholder blodkonsentrasjon i lang tid og viser en farmakologisk virkning ved parenteral administrering eller oral administrering, og som er for profylakse eller behandling av inflammasjon i fordøyelseskanalen eller debut av diaré eller blodavføring ved inflammatorisk tarmsykdom, eller for profylakse eller behandling av gastritt eller sår ved gastrisk sår, tynntarmsår og lignende. KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE [Fig. 1] viser effekten på unormal avføring i modellen for DSS-kolitt hos mus. [Fig. 2] viser effekten på tykktarmforkortelse i modellen for DSS-kolitt hos mus. [Fig. 3] viser effekten på unormal avføring i modellen for DSS-kolitt hos rotter. [Fig. 4] viser effekten på tykktarmforkortelse i modellen for DSS-kolitt hos rotter. 2 [Fig. ] viser effekten på tykktarmvevsskade i modellen for DSS-kolitt hos rotter.

8 6 [Fig. 6] viser effekten på unormal avføring i remisjons-/tilbakefallsmodellen for DSS-kolitt hos mus. [Fig. 7] viser effekten på score for avføringskonsistens i T- celleoverføringsmodellen for kolitt hos mus. [Fig. 8] viser effekten på score for skjult blod i avføringen i T- celleoverføringsmodellen for kolitt hos mus. [Fig. 9] viser effekten på score for kroppsvektreduksjon i T- celleoverføringsmodellen for kolitt hos mus. [Fig. ] viser effekten på DAI-score i T-celleoverføringsmodellen for kolitt hos mus. [Fig. 11] viser effekten på gastrisk sår i modellen for etanolindusert gastrisk mukosal skade hos rotter. [Fig. 12] viser effekten på tynntarmsår i modellen for indometacinindusert tynntarmskade hos rotter. 1 [Utførelsesform av oppfinnelsen] (Definisjon av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen) 2 I nomenklaturet for forbindelsene i den foreliggende beskrivelsen tilsvarer tallene anvendt for å vise posisjonen i PG-skjelettet tallene i prostanoinsyreskjelettet. I den foreliggende beskrivelsen er en gruppe i hvilken et hydrogenatom av en alkylgruppe er substituert, også indikert som en substituert alkylgruppe. Det samme gjelder for andre grupper. I tillegg betyr "lavere" organisk gruppe slik som alkylgruppe og lignende at karbontallet derav ikke er mer enn 6. Karbontallet i den lavere organiske gruppen er fortrinnsvis ikke mer enn 4. "Alkylgruppen" kan være en rett kjede eller en forgrenet kjede. Med mindre noe annet er spesifisert, er alkylgruppen fortrinnsvis en lavere alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6, og en lavere alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 4 er særlig foretrukket. Eksempler på alkylgruppen inkluderer en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en

9 7 isobutylgruppe, en sek-butylgruppe, en tert-butylgruppe, en pentylgruppe, en heksylgruppe og lignende. "Alkoksygruppen" er fortrinnsvis en lavere alkoksygruppe som har et karbontall på 1 til 6, særlig fortrinnsvis en alkoksygruppe som har et karbontall på 1 til 4. Alkoksygruppen kan være en rett kjede eller en forgrenet kjede. Eksempler på alkoksygruppen inkluderer en metoksygruppe, en etoksygruppe, en propoksygruppe, en butoksygruppe og lignende. 1 "Alkoksyalkylgruppen" er en alkylgruppe substituert av en alkoksygruppe. Alkoksygruppen i alkoksyalkylgruppen er fortrinnsvis en lavere alkoksygruppe som har et karbontall på 1 til 4, og alkylgruppen i alkoksyalkylgruppen er fortrinnsvis en lavere alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 4. Alkoksyalkylgruppen er fortrinnsvis en lavere alkoksyalkylgruppe (det vil si at karbontallet i hele alkoksyalkylgruppen ikke er mer enn 6), mer foretrukket en lavere alkoksyalkylgruppe som har et karbontall på ikke mer enn 4. Eksempler på alkoksyalkylgruppen inkluderer en metoksymetylgruppe, en etoksymetylgruppe, en propoksymetylgruppe, en etoksyetylgruppe og lignende. "Arylgruppen" er en monovalent aromatisk hydrokarbongruppe som eventuelt har substituent(er). Som en arylgruppe uten en substituent er en fenylgruppe foretrukket. 2 Som den "substituerte arylgruppen" (en arylgruppe som har substituent(er)), foretrekkes en arylgruppe hvori ett eller flere hydrogenatomer i arylgruppen er substituert av en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en halogenert (lavere alkyl-) gruppe, en lavere alkoksygruppe og lignende. Foretrukne eksempler på den substituerte arylgruppen inkluderer en substituert fenylgruppe, og spesielle eksempler derav inkluderer en monohalofenylgruppe (f.eks. klorfenylgruppe, fluorfenylgruppe, bromfenylgruppe osv.), en (halogenert lavere alkyl-) substituert fenylgruppe (f.eks. trifluormetylfenylgruppe osv.) og en (lavere alkoksy-) fenylgruppe (f.eks. metoksyfenylgruppe, etoksyfenylgruppe osv.). 3 "Halogenatomet" representerer et fluoratom, et kloratom, et bromatom og et jodatom.

10 8 "Haloalkylgruppen" er en alkylgruppe hvori ett eller flere hydrogenatomer i alkylgruppen er substituert av et halogenatom, og foretrukket er en lavere haloalkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6. Eksempler på haloalkylgruppen inkluderer en fluormetylgruppe, en difluormetylgruppe, en trifluormetylgruppe, en trifluoretylgruppe, en pentafluoretylgruppe, en klormetylgruppe, en brommetylgruppe og lignende. Som 7,7-difluor PGI 2 -derivat representert ved formel (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen (heretter også betegnet som PGI 2 derivat (1) ifølge foreliggende oppfinnelse), foretrekkes følgende forbindelse fra aspektene av farmakologisk aktivitet og fysisk egenskap. 1 Det vil si at R 1 og R 2 hver uavhengig er et hydrogenatom eller en rettkjedet alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 3, og hver uavhengig er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe. Særlig foretrukket er en av R 1 og R 2 et hydrogenatom, og den andre er en metylgruppe. 2 R 3 er et hydrogenatom, en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 4, en alkoksyalkylgruppe, en arylgruppe, et halogenatom eller en haloalkylgruppe, og et hydrogenatom, en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 4, en lavere alkoksyalkylgruppe slik som en metoksymetylgruppe og lignende, et halogenatom slik som et kloratom, et fluoratom og lignende, eller en lavere haloalkylgruppe slik som en lavere fluoralkylgruppe og lignende er foretrukket. Særlig er et hydrogenatom, en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 4, et kloratom eller en haloalkylgruppe som har et karbontall på 1 til 4 foretrukket. Som alkylgruppen som har et karbontall på 1 til 4 er en metylgruppe og en etylgruppe foretrukket, og som haloalkylgruppen som har et karbontall på 1 til 4 er en trifluormetylgruppe foretrukket. Som R 3 foretrukket. er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en trifluormetylgruppe mest 3 I tillegg kan R 3 være substituert av en hvilken som helst av orto(o)-, meta(m)- og para(p)-posisjonene relativ til posisjonen av substitusjonen av hovedkjedet i prostaglandinskjelett av en benzenring. R 3 er særlig foretrukket substituert ved meta(m)-posisjonen.

11 9 (Utførelsesform av foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse) I tillegg er foretrukne kombinasjoner av R 1, R 2 og R 3 i forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som følger. R 1 er et hydrogenatom, R 2 er et hydrogenatom, og R 3 er et hydrogenatom. R 1 er et hydrogenatom, R 2 er et hydrogenatom, og R 3 er en metylgruppe. R 1 er et hydrogenatom, R 2 er et hydrogenatom, og R 3 er et kloratom. R 1 er et hydrogenatom, R 2 er et hydrogenatom, og R 3 er en trifluormetylgruppe. 1 R 1 er en metylgruppe, R 2 er et hydrogenatom, og R 3 er et hydrogenatom. R 1 er en metylgruppe, R 2 er et hydrogenatom, og R 3 er en metylgruppe. R 1 er en metylgruppe, R 2 er et hydrogenatom, og R 3 er et kloratom. R 1 er en metylgruppe, R 2 er et hydrogenatom, og R 3 er en trifluormetylgruppe. R 1 er et hydrogenatom, R 2 er en metylgruppe, og R 3 er et hydrogenatom. 2 R 1 er et hydrogenatom, R 2 er en metylgruppe, og R 3 er en metylgruppe. R 1 er et hydrogenatom, R 2 er en metylgruppe, og R 3 er et kloratom. R 1 er et hydrogenatom, R 2 er en metylgruppe, og R 3 er en trifluormetylgruppe. R 1 er en metylgruppe, R 2 er en metylgruppe, og R 3 er et hydrogenatom. R 1 er en metylgruppe, R 2 er en metylgruppe, og R 3 er en metylgruppe. 3 R 1 er en metylgruppe, R 2 er en metylgruppe, og R 3 er et kloratom. R 1 er en metylgruppe, R 2 er en metylgruppe, og R 3 er en trifluormetylgruppe.

12 Enn videre er foretrukne kombinasjoner av de som er nevnt over, som følger. R 1 er en metylgruppe, R 2 er et hydrogenatom, og R 3 er en metylgruppe. R 1 er et hydrogenatom, R 2 er en metylgruppe, og R 3 er en metylgruppe. (Produksjonsfremgangsmåte for PGI 2 -derivat ifølge den foreliggende oppfinnelsen) 1 PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan produseres for eksempel basert på fremgangsmåtene beskrevet i JP-A og JP-A med hensyn til oppfinnelsene foretatt av de foreliggende oppfinnerne. Ved anvendelse av Corey-lakton som utgangsmateriale introduseres for eksempel ω-kjeden først, og laktonet konverteres ved fluorering i ω-kjede-holdig difluor-corey-lakton. En α-kjedeenhet introduseres deretter ved en tilsetningsreaksjon med et metallorganisk reagens med en tetrazolgruppe ved terminalen og en dehydreringsreaksjon, eller Wittig-reaksjon ved anvendelse av et fosfoniumsalt med en tetrazolgruppe ved terminalen og lignende, og hydroksylgruppen avbeskyttes etter behov, hvorved PGI 2 -derivat (1) kan syntetiseres. 2 Difluor-Corey-lakton oppnås alternativt ved fluorering fra Corey-lakton som utgangsmateriale. En α-kjedeenhet introduseres deretter ved en tilsetningsreaksjon med et metallorganisk reagens med en tetrazolgruppe ved terminalen og en dehydreringsreaksjon, eller Wittig-reaksjon ved anvendelse av et fosfoniumsalt med en tetrazolgruppe ved terminalen og lignende, ω-kjede introduseres, og hydroksylgruppen avbeskyttes etter behov, hvorved PGI 2 - derivat (1) kan syntetiseres. PGI 2 -derivat (1) kan alternativt også syntetiseres ved å konvertere en karboksygruppe av karboksylsyrederivatet beskrevet i JP-A til en cyanogruppe og konvertere derivatet til et tetrazolderivat. 3 Av disse produksjonsfremgangsmåtene forklares representative fremgangsmåter spesifikt ved anvendelse av følgende kjemiske formler.

13 11 Ved anvendelse av Corey-lakton (7) som utgangsmateriale introduseres for eksempel ω-kjede først, og det oppnådde Corey-laktonderivatet (6) inneholdende ω-kjeden utsettes for en fluoreringsreaksjon for å gi w-kjede

14 12 inneholdende difluor-corey-laktonderivat (3) med to fluoratomer ved karbonylgruppens α-posisjon. Difluorlaktonderivatet (3) reageres deretter med fosforanderivat (4) for å introdusere en ω-kjedeenhet, hvorved PGI 2 -derivat (2) med beskyttede hydroksylgrupper kan oppnås. Hydroksylbeskyttelsesgruppen fjernes for å gi PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Fosforanderivatet (4) kan oppnås fra et fosfoniumsaltderivat (). 1 Bortsett fra når R 1 R 3 er særlige substituenter, er ovennevnte laktonderivat (6) en kjent forbindelse. Det ovennevnte hittil ukjente laktonderivatet (6) hvori R 1 - R 3 er særlige substituenter, kan produseres ved en fremgangsmåte lignende den for kjente laktonderivater (6). Hittil ukjente laktonderivater (6) kan for eksempel produseres ved å reagere 3-aryl-2-oksoalkylfosfonsyrediester med Corey-lakton med en formylgruppe. Alkylkjeden i alkylfosfonsyre har her et karbonantall på minst 3. 2 R 4, R og R 7 er hver uavhengig en hydroksylbeskyttelsesgruppe. R 4, R og R 7 kan være samme beskyttelsesgrupper. Som beskyttelsesgruppe kan hydroksylbeskyttelsesgruppen beskrevet i "Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry) 14, synthesis and reaction of organic compound (V)" (Maruzen Company, Limited), "Protective Groups in Organic synthesis" (by T.W. Greene, J. Wiley & Sons) og lignende brukes. En triorganosilylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en monovalent gruppe med en syklisk eterstruktur og lignende kan nærmere bestemt nevnes. Som triorganosilylgruppe er foretrukket en silylgruppe hvori 3 grupper valgt fra en alkylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe og alkoksygruppe er bundet til et silisiumatom, og en gruppe hvori 3 lavere alkylgrupper eller arylgrupper er bundet til et silisiumatom, er særlig foretrukket. Som spesifikke eksempel på beskyttelsesgruppen er foretrukket en tetrahydropyranylgruppe, en tertbutyldimetylsilylgruppe, en tert-butyldifenylsilylgruppe, en trietylsilylgruppe, en trifenylsilylgruppe eller en triisopropylsilylgruppe og lignende. En tetrahydropyranylgruppe, en tert-butyldimetylsilylgruppe, en tertbutyldifenylsilylgruppe og lignende er særlig foretrukket. 3 Hydroksylbeskyttelsesgruppen kan enkelt fjernes. Den beskyttede hydroksylgruppens avbeskyttelsesfremgangsmåte kan være en konvensjonell fremgangsmåte. Fremgangsmåtene beskrevet i "Shin Jikken Kagaku Koza (New

15 13 Courses in Experimental Chemistry) 14 synthesis and reaction of organic compound (I), (II) and (V)" (Maruzen Company, Limited), "Protective Groups in Organic synthesis" (by T.W. Greene, J. Wiley & Sons) og lignende kan for eksempel benyttes. For konvertering av laktonderivat (6) til difluorlaktonderivat (3) ved en fluoreringsreaksjon kan det anvendes forskjellige kjente fluoreringsfremgangsmåter. En fremgangsmåte inkludert reaksjon med forskjellige elektrofile fluoreringsmiddel i et inert løsemiddel kan for eksempel benyttes. Fluoreringen kan også utføres ved fremgangsmåtene beskrevet i JP-A og JP-A med hensyn til de foreliggende oppfinnernes oppfinnelse. 1 I fluoreringsreaksjonen av laktonderivat (6) anvendes foretrukket et elektrofilt fluoreringsmiddel. Som elektrofilt fluoreringsmiddel kan det anvendes kjent eller velkjent elektrofilt fluoreringsmiddel. Det elektrofile fluoreringsmiddelet beskrevet i "Chemistry of fluorine" (Kodansha Scientifics Ltd.) av Tomoya Kitazume, Takashi Ishihara og Takeo Taguchi og lignende kan for eksempel nevnes. N-fluorsulfonylamider, N-sulfonylimidderivat, acetylhypofluoritt, fluorgass og lignende kan nærmere bestemt nevnes. 2 3 Det elektrofile fluoreringsmiddelet anvendes foretrukket i nærvær av et inert løsemiddel. Som inert løsemiddel kan nevnes eterløsemiddel, hydrokarbonløsemiddel, polart løsemiddel, blandet løsemiddel derav og lignende. Difluorlaktonderivatet (3) oppnådd ved fluoreringsreaksjonen reageres deretter med fosforanderivat (4) for å gi PGI 2 -derivat (2) hvori hydroksylgruppen beskyttes. Fosforanderivatet (4) produseres fra det tilsvarende fosfoniumsaltderivatet (), i et inert løsemiddel i nærvær av en base, og det dannede fosforanderivatet (4) anvendes foretrukket direkte for Wittigreaksjonen med difluorlaktonderivatet (3) uten isolering. Som produksjonsfremgangsmåter for fosforanderivat (4) og fosfoniumsaltderivat () kan fremgangsmåtene beskrevet i DE , DE2402 og lignende benyttes. Som R 6 for fosforanderivat (4) eller fosfoniumsaltderivat () er foretrukket en arylgruppe slik som en fenylgruppe, en tolylgruppe og lignende, og en fenylgruppe er særlig foretrukket. Som inert løsemiddel kan nevnes

16 14 eterløsemiddel, hydrokarbonløsemiddel, polart løsemiddel, vandig løsemiddel, alkoholisk løsemiddel, blandet løsemiddel derav og lignende. Hydroksylbeskyttelsesgruppen fjernes fra PGI 2 -derivatet (2) med beskyttede hydroksylgrupper oppnådd ved ovenstående fremgangsmåte for å gi PGI 2 - derivat (1). Idet PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen har et asymmetrisk karbon i strukturen, er forskjellige stereoisomerer og optiske isomerer til stede. Den foreliggende oppfinnelsen omfatter alle slike stereoisomerer, optiske isomerer og blandinger derav. Spesifikke eksempel på PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer forbindelsen representert ved følgende formel (8). 1 (Eksempel på PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen) En forbindelse hvori R 1, R 2 og R 3 i formelen (8) har strukturer vist i følgende tabell 1, kan nevnes. [Tabell 1] R 1 R 2 R 3 Forbindelse A H H H Forbindelse B H H Me Forbindelse C H H Cl

17 1 R 1 R 2 R 3 Forbindelse D H H CF 3 Forbindelse E Me H H Forbindelse F Me H Me Forbindelse G Me H Cl Forbindelse H Me H CF 3 Forbindelse I H Me H Forbindelse J H Me Me Forbindelse K H Me Cl Forbindelse L H Me CF 3 Forbindelse M Me Me H Forbindelse N Me Me Me Forbindelse O Me Me Cl Forbindelse P Me Me CF 3 (Trekk ved PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen) PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen er derivatet som ikke metaboliseres enkelt i kroppen og har forbedret stabilitet. Idet PG-skjelettets karboksygruppe konverteres til en tetrazolgruppe, metaboliseres den ikke enkelt ved β-oksidering, hvilket er kjent som en vanlig metabolsk reaksjonsvei for fettsyre slik som prostaglandiner. Den har derfor en forlenget plasmahalveringstid og kan opprettholde en effektiv plasmakonsentrasjon lenge sammenlignet med en forbindelse med en karboksygruppe av PG-skjelettet. Idet den metabolske stabiliteten forbedres på denne måte, kan biotilgjengeligheten for legemidler forbedres. 1 (Medikament inneholdende PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktiv ingrediens)

18 16 1 Medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholder PGI 2 -derivat (1) og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt av PGI 2 -derivat (1), og videre en farmasøytisk akseptabel bærer, og i noen tilfeller andre behandlingskomponenter. Medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholder PGI 2 -derivat (1) og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt av PGI 2 -derivat (1), eller et hydrat derav, og videre en farmasøytisk akseptabel bærer, og i noen tilfeller andre behandlingskomponenter. Når det profylaktiske eller terapeutiske middelet ifølge den foreliggende oppfinnelsen administreres til pasienter, varierer den daglige dosen avhengig av pasientens alder og kroppsvekt, patologi og alvorlighetsgrad og lignende. Generelt administreres 0,0001 mg, foretrukket 0,01 1 mg, av middelet ønskelig i én til flere porsjoner. For oral administrering er for eksempel 0,001 3 mg foretrukket, og 0,01 0, mg er særlig foretrukket. For intravenøs administrering er 0, mg foretrukket, og 0,001 0,1 mg er særlig foretrukket. Dosen kan endres etter behov avhengig av sykdommen og dens tilstand. Som doseringsregime kan et injeksjonsprodukt av middelet ønskelig administreres ved kontinuerlig dryppinfusjon. 2 For anvendelse som medikament kan middelet administreres til kroppen ved oral administrering og parenteral administrering (f.eks. intravaskulær (intravenøs, intraarteriell) administrering, subkutan administrering, rektal administrering osv.). Eksempel på doseringsform inkluderer oral doseringsform slik som tablett, kapsel og sirup, parenteral doseringsform slik som flytende injeksjon (løsning, emulsjon, suspensjon og lignende), infusjon, stikkpiller, nasale fremstillinger, plaster og inhalasjoner. Oral dosering er særlig ønskelig. 3 En fremstilling i den ovennevnte doseringsformen kan produseres ved å blande PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med additiver som er nødvendige for formulering slik som konvensjonelle bærere, eksipienter, bindemiddel og stabiliseringsmiddel, og formulere blandingen i en konvensjonell fremgangsmåte. Når fremstillingen for eksempel er pulver, granulat, tablett og lignende, kan den produseres ved å anvende hvilke som helst farmasøytiske bærere foretrukket for å produsere en

19 17 fast doseringsform, f.eks. eksipienter, smøremiddel, desintegreringsmiddel, bindemiddel og lignende. Disse eksipientene kan for eksempel være inerte fortynnere, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat og natriumfosfat; granuleringsmiddel og desintegreringsmiddel, slik som maisstivelse og alginsyre; bindemiddel, slik som stivelse, gelatin og arabisk gummi, og smøremiddel, slik som magnesiumstearat, stearinsyre og talkum. Tabletten kan være uovertrukket eller overtrukket ved en kjent teknikk for å forsinke desintegrering og absorpsjon i magen og tarmen, hvilket således sikrer en vedvarende frisetting over lengre tid. Et tidsforsinkelsesmateriale, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, kan for eksempel anvendes PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan tilveiebringes som en hard gelatinkapsel inneholdende en blanding med en inert fast fortynner, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin. Det kan alternativt tilveiebringes som en myk gelatinkapsel inneholdende en blanding med et vannløselig løsemiddel, slik som propylenglykol, polyetylenglykol og etanol eller oljer, slik som peanøttolje, flytende parafin og olivenolje. Når fremstillingen er sirup eller væske, kan stabiliseringsmiddel, suspensjonsmiddel, korrigeringsmiddel, aromatiske stoffer og lignende fordelaktig velges og anvendes for produksjonen, for eksempel. For injeksjonsproduksjon løses en aktiv ingrediens opp i destillert injeksjonsvann sammen med et ph-justeringsmiddel slik som saltsyre, natriumhydroksid, laktose, natriumlaktat, eddiksyre, dinatriumhydrogenfosfat og natriumdihydrogenfosfat, og et isotonisk middel slik som natriumklorid og glukose, og injeksjon fremstilles aseptisk. En inaktiv ikke-vandig fortynner slik som propylenglykol, polyetylenglykol, olivenolje, etanol og polysorbat 80 kan anvendes for formulering av fremstillingen. Mannitol, dekstrin, syklodekstrin, gelatin og lignende kan videre tilsettes, og blandingen frysetørkes in vacuo for å gi en injeksjon som skal løses opp før anvendelse. For stabilisering og forbedring av legemiddeladministrering til en lesjon kan en liposomfremstilling eller en lipidemulsjon videre formuleres ved en kjent fremgangsmåte og anvendes som injeksjon.

20 18 En rektal doseringsfremstilling kan i tillegg produseres ved anvendelse av en stikkpillebase, slik som kakaosmør, fettsyretriglyserid, fettsyrediglyserid, fettsyremonoglyserid og polyetylenglykol. En vannløselig base, slik som polyetylenglykol, polypropylenglykol, glyserol og glyserolgelatin, en oljeholdig base, slik som hvitt petrolatum, hardfett, parafin, flytende parafin, Plastibase, lanolin og renset lanolin og lignende kan videre anvendes for å justere fremstillingen til egnet viskositet, og salve for intrarectal administrering kan også produseres. 1 PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres topisk til huden eller slimhinnen, dvs., transdermal eller transmukosal administrering. Som generelle doseringsformer for dette formålet kan nevnes gel, hydrogel, lotion, løsning, krem, salve, sprayer, forbindingsmiddel, skumfremstilling, film, hudplaster, oblat, implantat, svamp, fiber, bandasje, mikroemulsjon og lignende. Som vanlig anvendte bærere kan nevnes alkohol, vann, mineralolje, flytende parafin, hvitt petrolatum, glyserol, polyetylenglykol, propylenglykol og lignende. 2 PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan blandes med syklodekstrin eller et egnet derivat derav eller en løselig polymer slik som polyetylenglykolholdig polymer for anvendelse i hvilken som helst av de ovennevnte doseringsformene og forbedring av løselighet, oppløsningsrate, biotilgjengelighet og stabilitet. Legemiddel-syklodekstrin-kompleks og lignende er for eksempel bekreftet å være generelt nyttig for de fleste doseringsformer og administreringsveier. Både inkluderings- og ikke-inkluderingskomplekser kan anvendes. Som en annen fremgangsmåte for direkte kompleksering med legemiddel kan syklodekstrin også anvendes som hjelpeadditiv, dvs. bærer, eksipient eller solubiliseringsmiddel. For disse formål anvendes α-, β- og γ- syklodekstriner og lignende generelt. (Farmasøytisk akseptabelt salt av PGI 2 -derivat ifølge den foreliggende oppfinnelsen) 3 Et farmasøytisk akseptabelt salt av PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen er et salt av enheten av tetrazolgruppen av derivatet med et basisk

21 19 stoff, hvilket er en forbindelse hvori tetrazolgruppens hydrogenatom er substituert med kation. Eksempel på kationet inkluderer alkalimetallkationer slik som Na + og K +, metallkationer (bortsett fra alkalimetallkationer) slik som 1/2 Ca 2+, 1/2 Mg 2+, 1/2 Zn 2+ og 1/3 Al 3+, NH + 4, ammoniumkationer av organisk amin og aminosyre slik som trietanolamin, dietanolamin, etanolamin, trometamin, lysin og arginin og lignende. Kation er foretrukket natriumion eller kaliumion. 1 2 Det akseptable saltet er nærmere bestemt et salt produsert fra en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk base slik som uorganisk base og organisk base. Som et salt avledet fra den farmasøytisk akseptable ikke-toksiske uorganiske basen kan litiumsalt, kobbersalt, jern(iii)salt, jern(ii)salt, manganinsalt, mangansalt og lignende nevnes i tillegg til ovennevnte natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt, magnesiumsalt, sinksalt, aluminiumsalt, ammoniumsalt og lignende. Av disse er natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt, magnesiumsalt og ammoniumsalt foretrukket, og natriumsalt og kaliumsalt er særlig foretrukket. Et salt avledet fra en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk organisk base inkluderer salter med primær-, sekundær- og tertiæramin, substituert amin inkludert naturlig forekommende substituert amin, syklisk amin og basisk ionebytteresin. Bortsett fra eksemplene på det ovennevnte organiske aminet og aminosyren kan nevnes isopropylamin, dietylamin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, etylendiamin, N,N'-dibenzyletylenediamin, 2-dietylaminoetanol, 2- dimetylaminoetanol, morfolin, N-etyl-morfolin, piperazin, piperidin, N- etylpiperidin, betain, koffein, kolin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, metylglukamin, polyaminresin, prokain, purin, teobromin og lignende. (Anvendelse av medikament inneholdende PGI 2 -derivat ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktiv ingrediens) 3 Et medikament inneholdende PGI 2 -derivat (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktiv ingrediens viser svært gode effekter som legemiddel for sykdommer i fordøyelseskanalen.

22 Sykdommen i fordøyelseskanalen i den foreliggende oppfinnelsen inkluderer inflammatorisk sykdom og ulcerøs sykdom i fordøyelseskanalen, hvilken er en sykdom med inflammasjon eller sår i det epiteliale, mukosale eller submukosale vevet i fordøyelseskanalen, eller unormal proliferasjon eller dysfunksjon av slimhinneepitel, og hvilket skyldes fysiske stimuli, kjemiske stimuli slik som ved magesaft, stimuli ved legemiddel slik som ikke-steroide antiinflammatoriske legemiddel og steroider, immunsykdommer og autoimmunsykdommer med ukjent etiologi, mentale sykdommer og lignende. 1 Den inflammatoriske sykdommen i fordøyelseskanalen inkluderer inflammatorisk tarmsykdom, særlig ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, som er en ikke-spesifikk granulomatøs inflammatorisk sykdom ledsaget av fibrillering eller ulcerasjon, Behcets sykdom og enkelt sår. Den ulcerøse sykdommen i fordøyelseskanalen ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer stomatitt, aftøs stomatitt, øsofagitt, øsofagealt sår, gastritt, gastrisk sår og tynntarmsår. Gastritt og gastrisk sår inkluderer videre legemiddelindusert gastritt, gastrisk sår, alkoholisk gastritt og gastrisk sår, og den legemiddelinduserte gastritten og det gastriske såret inkluderer gastritt og gastrisk sår indusert av et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel. 2 Tynntarmsår inkluderer legemiddelindusert tynntarmsår og alkoholisk tynntarmsår, og det legemiddelinduserte tynntarmsåret inkluderer tynntarmsår indusert av et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel. Medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelsen er særlig nyttig som profylaktisk eller terapeutisk middel for ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, gastritt, gastrisk sår eller tynntarmsår. Den foreliggende oppfinnelsen forklares detaljert i det følgende under henvisning til spesifikke eksempler, som ikke skal tolkes som begrensende. [Eksempel 1] 3 Syntese av metyl(2r)-2-(m-tolyl)propionat

23 21 I (2R)-2-(m-tolyl)propionsyre (12,4 g) ble det tilsatt metanol (14,83 g) og konsentrert svovelsyre (6,46 g), og blandingen ble omrørt under refluks i 6 h. Deretter ble blandingen nøytralisert med % vandig natriumkarbonatløsning og ekstrahert med heksan. Etter tørking over magnesiumsulfat ble residuet konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (12,79 g). Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR(CDCl 3 ) :ä 1,49(d, J=7,0 Hz, 3H), 2,33(s, 3H), 3,64(s, 3H), 3,69(dd, J=14,4, 7,3 Hz, 1H), 7,06-7,22(m, 4H). [Eksempel 2] Syntese av dimetyl (3R)-2-okso-3-(m-tolyl)butylfosfonat 1 2 I dimetylmetylfosfonat (1,97 g) ble det tilsatt tetrahydrofuran (THF) (2 ml), og blandingen ble avkjølt til - 78 C. n-butyllitium (1, M heksanløsning) ( ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 h. Deretter ble en løsning av metylester {metyl (2R)-2-(m-tolyl)propionat} syntetisert i eksempel 1 (1,34 g) i THF (3,8 ml) tilsatt ved -78 C, og blandingen ble omrørt i 2 h. Reaksjonen ble stanset med 2 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan/etylacetat :1-1:) for å gi tittelforbindelsen (1,63 g). Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR(CDCl 3 ) :ä 1,39(d, J=6,7 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,84(ddd, J=22,3, 14,1, 0,6 Hz, 1H), 3,18(dd, J=22,3, 14,1 Hz, 1H), 3,76(dd, J=19,3, 11,1 Hz, 6H), 4,00(dd, J=13,8, 7,0 Hz, 1H), 7,01-7,24(m, 4H). [Eksempel 3] Syntese av (1S,R,6R,7R)-6-[(1E,4R)-3-okso-4-(m-tolyl)-1-pentenyl]-7- benzoyloksy-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-on

24 22 Natrium hydrid ( %) (8,7 g) ble dispergert i 1,2-dimetoksyetan (DME) (0 ml) og blandingen ble isavkjølt. En løsning av fosfonat {dimetyl (3R)-2-okso-3- (m-tolyl)butylfosfonat} (4,7 g) syntetisert i eksempel 2 i DME (0 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 h. 1 I den ovennevnte løsningen ble det tilsatt en løsning av (1S,R,6R,7R)-6-formyl- 7-benzoyloksy-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-on (0,0 g) i DME (400 ml), og blandingen ble omrørt i 1 h. Reaksjonen ble stanset med ml % saltløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, og residuet ble konsentrert under redusert trykk. Det konsentrerte råproduktet ble rekrystallisert fra t-butylmetyleter for å gi tittelforbindelsen (64,7 g). Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR(CDCl 3 ):ä 1,39(d, J=7,0 Hz, 3H), 2,-2,28 (m, 1H), 2, (s, 3H), 2,34-2,41(m, 1H), 2,49-2,7(m, 1H), 2,76-2,8(m, 3H), 3,80(q, J=7,0 Hz, 1H),,03(t, J=,3 Hz, 1H),,23(q, J=,3 Hz, 1H),6,19(d, J=1, Hz, 1H), 6,69(dd, J=1,6, 7,6 Hz, 1H), 6,94-7,19(m, 4H), 7,42-7,9(m, H). [Eksempel 4] Syntese av (1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-hydroksy-4-(m-tolyl)-1- pentenyl]-7-benzoyloksy-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-on 2 En løsning av enon{(1s,r,6r,7r)-6-[(1e,4r)-3-okso-4-(m-tolyl)-1-pentenyl]- 7-benzoyloksy-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-on} (147,0 g) syntetisert i eksempel 3 i THF (1480 ml) ble avkjølt til -40 C, (-)-B-klordiisopinokamfeylboran (1,7 M heksan løsning) (721 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under is-avkjøling i h. Aceton (183 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 h. Vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med t- butylmetyleter. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi en ubearbeidet tittelforbindelse (649,9 g). 3 [Eksempel ]

25 23 Syntese av (1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-hydroksy-4-(m-tolyl}-1- pentenyl]-7-hydroksy-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-on Ubearbeidet alkohol, {(1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-hydroksy-4-(m-tolyl)-1- pentenyl]-7-benzoyloksy-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-on} (649,9 g) syntetisert i eksempel 4 ble løst i metanol (740 ml), kaliumkarbonat (116,3 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 h. Eddiksyre ble tilsatt for å justere til ph 7, metanol ble avdampet, vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan/etylacetat=4/1-0/1) for å gi tittelforbindelsen (22,3 g). Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 1 H-NMR(CDCl 3 ):ä 1,33(d, J=7,0 Hz, 3H), 1,70(s, 1H(OH)), 1,86(ddd, J=11,3, 7,8, 3,2 Hz, 1H), 2,07(d, J=4,4 Hz, 1H(OH)), 2,13-2,23 (m, 2H), 2,34(s, 3H), 2,3-2,44(m, 3H), 2,47(d, J=3,8 Hz, 1H), 2,6(dd, J=18,2, 9,7 Hz, 1H), 2,80(q, J=7,0 Hz, 1H), 3,79-3,8(m, 1H), 4,12-4,16(m, 1H), 4,81(dt, J=7,0, 3,2 Hz, 1H),,27(ddd, J=1,7, 8,, 0,6 Hz, 1H),,0(dd, J=1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,94-7,(m, 4H). [Eksempel 6] 2 Syntese av (1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-t-butyldimetylsiloksy-4-(m- tolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3- on 3 I en løsning av diolet, {(1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-hydroksy-4-(m-tolyl)-1- pentenyl]-7-hydroksy-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-on} (988 mg) syntetisert i eksempel i N,N-dimetylformamid (DMF) ( ml) ble det ved romtemperatur tilsatt t-butyldimetylsilyl klorid (1,17 g) og imidazol (1,08 g), og blandingen ble omrørt i 2, h. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med heksan/etylacetat=2/1 blanding. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat,

26 24 konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan/etylacetat :1 - :1) for å gi tittelforbindelsen (1,6 g). Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ-0,09 (d, J=6,4 Hz, 6H), 0,02 (d, J=2,4 Hz, 6H), 0,86(s, 9H), 0,89(s, 9H), 1,27(d, J=7,0 Hz, 3H), 1,86-1,92(m, 1H), 1,96-2,02(m, 1H), 2,32(s, 3H), 2,31-2,47(m, 3H), 2,62-2,73(m, 2H), 3,82(q, J=4,7 Hz, 1H), 4,0(t, J=6,4 Hz, 1H), 4,86(dt, J=8,0, 2,4 Hz, 1H),,16(dd, J=1,, 7,4 Hz, 1H),,(dd, J=1,7, 6,3 Hz, 1H), 6,90-7,16(m, 4H). [Eksempel 7] 1 Syntese av (1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-t-butyldimetylsiloksy-4-(m- tolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2-oksa-4,4-difluor- bisyklo[3,3,0]oktan-3-on 2 Tetrahydrofuran (THF) (19 ml) ble tilsatt i manganbromid (1,48 g) og N- fluorbenzensulfonimid (2,48 g), og blandingen ble omrørt i min, og avkjølt til -78 C. En løsning av laktonet, {(1S, R, 6R, 7R)-6-[(1E, 3R, 4R)-3-t- butyldimetylsiloksy-4-(m-tolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2- oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-on} (0, g) syntetisert i eksempel 6 i THF ( ml) ble tilsatt, en løsning (0, M, 13 ml) av kalium bis(trimetylsilyl)amid i toluen ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 0 C i løpet av 3, h. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med heksan/etylacetat=1/1 blanding. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan/etylacetat :1) for å gi tittelforbindelsen (0,32 g). Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ-0,08-0,03(m, 12H), 0,82(s, 9H), 0,89(s, 9H), 1,28(d, J=7,0 Hz, 3H), 1,70-1,77(m, 1H), 1,96-2,04(m, 1H), 2,31(s, 3H), 2,60-2,91(m, 3H), 3,82-3,87(m, 1H), 3,99-4,23(m, 1H),,00(t, J=6,4 Hz, 1H),,06(dd, J=1,7, 7,8 Hz, 1H),,33(ddd, J=1,9, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 6,88-7,16(m, 4H). 19 F- NMR(CDCl 3 ): -113,1(d, J=279,3 Hz), -91,0(dd, J=279,3, 2,9 Hz). 3

27 2 [Eksempel 8] Syntese av 4-[(Z)-(1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-t-butyldimetylsiloksy- 4-(m-tolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2-oksa-4,4-difluorbisyklo[3,3,0]oktan-3-ylidene]-1-(tetrazol--yl)butan 1 2 I en suspensjon av 4-(tetrazol--yl)butyltrifenylfosfoniumbromid (14,0 g) i toluen (390 ml) ble det tilsatt en løsning (0,M, 1 ml) av kalium bis(trimetylsilyl)amid i toluen, og blandingen ble omrørt ved 60 C i 1 h. En løsning av difluorlaktonet, {(1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-tbutyldimetylsiloksy-4-(m-tolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2-oksa-4,4- difluorbisyklo[3,3,0]oktan-3-on} syntetisert i eksempel 7 (4,32 g) i toluen (1 ml) ble tilsatt ved - C, og blandingen ble omrørt i 18 h under oppvarming av blandingen til romtemperatur. Vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å stanse reaksjonen, og blandingen ble ekstrahert med heksan/etylacetat=1/1 blanding. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan/etylacetat=/1-0/1) for å gi tittelforbindelsen (4,1 g). Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR(CDCl 3 ) : δ-0,14-0,01 (m, 12H), 0,82(s, 9H), 0,89(s, 9H), 1,23-1,27(m, 3H), 1,82-2,09(m, H), 2,21-2,28(m, 1H), 2,31(s, 3H), 2,4-2,3(m, 1H), 2,64-2,73(m, 2H), 2,93-2,97(m, 2H), 3,90(dd, J=11,7,,3Hz, 1H), 4,08-4,09(m, 1H), 4,84-4,87(m, 2H),,27(dd, J=1,, 7,8 Hz, 1H),,44(dd, J=1,6, 6,2 Hz, 1H), 6,92-7,16(m, 4H). 19 F-NMR(CDCl3): -112,3(d, J=23,4 Hz), -81,4(dd, J=23,4, 18,7 Hz). [Eksempel 9] Syntese av 4-[(Z)-(1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-hydroksy-4-(m-tolyl)- 1-pentenyl]-7-hydroksy-2-oksa-4,4-difluorbisyklo[3,3,0]oktan-3- ylidene]-1-(tetrazol--yl)butan 3 THF (81 ml), vann (81 ml) og eddiksyre (244 ml) ble tilsatt i forbindelsen (4,1 g) syntetisert i eksempel 8, og blandingen ble omrørt i 3 C i 46 h. Vann (00 ml)

28 26 ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan/etylacetat=1/ - 0/1) og rekrystallisert fra dietyleter for å gi tittelforbindelsen (1,1 g). Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR(CD 3 OD):δ 1,(d, J=7,0 Hz, 3H), 1,69(dddd, J=14,6, 7,6, 3,0, 2,6 Hz, 1H), 1,82-1,9(m, 2H), 2,-2,16(m, 2H), 2,29(s, 3H), 2,31-2,41(m, 2H), 2,48-2,6(m, 1H), 2,72(q, J=7,0 Hz, 1H), 2,93(t, J=7,6 Hz, 2H), 3,78(q, J=7,6 Hz, 1H), 4,04-4,(m, 1H), 4,69(dt, J=6,48, 2,96 Hz, 1H), 4,79(dt, J=7,6,,0 Hz, 1H),,36-,46(m, 2H), 6,9-7,13(m, 4H). 19 F-NMR(CD 3 OD): -116,6(d, J=, Hz), -84,8(ddd, J=21,9, 17,3, 14,4 Hz). [Eksempel ] 1 Syntese av dimetyl 2-okso-3-(m-tolyl)butylfosfonat Ved anvendelse av racemat av 2-(m-tolyl)propionsyre, og på den samme måten som i fremgangsmåten i eksempler 1-2, ble tittelforbindelsen syntetisert. Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR(CDCl 3 ) :δ 1,39(d, J=7,2 Hz, 3H), 2,34(s, 3H), 2,83(dd, J=22,4, 14,4 Hz, 1H), 3,18(dd, J=22,4, 14,0 Hz, 1H), 3,76(dd, J=19,6, 11,2 Hz, 6H), 3,99(dd, J=14,0, 6,8Hz, 1H), 7,01-7,27(m, 4H). 2 [Eksempel 11] Syntese av (1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-butyldimetylsiloksy-4-(m- tolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3- on Ved anvendelse av racemat av dimetyl 2-okso-3-(m-tolyl)butylfosfonat, og på den samme måten som i fremgangsmåten i eksempler 3-6, ble

29 27 tittelforbindelsen syntetisert. Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR(CDCl 3 ) :δ -0,-0,(m, 12H), 0,80-0,90 (m, 18H), 1,18-1,28(m, 3H), 1,8-2,(m, 2H), 2,31(s, 3H), 2,-2,80(m, H), 3,80-4,1(m, 2H), 4,81-4,9(m, 1H),,12-,42(m, 2H), 6,88-7,(m, 4H). [Eksempel 12] Syntese av (1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-butyldimetylsiloksy-4-(m- tolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2-oksa-4,4-difluorbisyklo[3,3,0]oktan-3-on 1 Ved anvendelse av (1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-butyldimetylsiloksy-4-(mtolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-on syntetisert i eksempel 11, og på den samme måten som i fremgangsmåten i eksempel 7, ble tittelforbindelsen syntetisert. Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR(CDCl 3 ) : δ -0,-0,0(m, 12H), 0,80-0,90(m, 18H), 1,19-1,29(m, 3H), 1,70-2,(m, 2H), 2,31(s, 3H), 2,60-3,0(m, 3H), 3,84-4,12(m, 2H), 4,9-,0(m, 3H), 6,8-7,(m, 4H). 19 F-NMR(CDCl 3 ): -113, ,8(m), -91, ,6(m). 2 [Eksempel 13] Syntese av 4-[(Z)-(1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t- butyldimetylsiloksy-4-(m-tolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2- oksa-4,4-difluor-bisyklo[3,3,0]oktan-3-ylidene]-1-(tetrazol--yl)butan Ved anvendelse av (1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-butyldimetylsiloksy-4-(m- tolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2-oksa-4,4-difluor- bisyklo[3,3,0]oktan-3-on syntetisert i eksempel 12, og på den samme måten

30 28 som i fremgangsmåten i eksempel 8, ble tittelforbindelsen syntetisert. Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR(CDCl 3 ) : δ -0,1-0,0(m, 12H), 0,80-0,89(m, 18H), 1,-1,28(m, 3H), 1,80-3,0(m, 14H), 3,90-4,1(m, 2H), 4,8-4,9(m, 2H),,23-,8(m, 2H), 6,90-7,(m, 4H). 19 F-NMR(CDCl 3 ): -113, ,3(m), -82,0- -80,7(m). [Eksempel 14] Syntese av 4-[(Z)-(1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-hydroksy-4-(m- tolyl)-1-pentenyl]-7-hydroksy-2-oksa-4,4-difluorbisyklo[3,3,0]oktan-3- ylidene]-1-(tetrazol--yl)butan 1 Ved anvendelse av 4-[(Z)-(1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-tbutyldimetylsiloksy-4-(m-tolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2-oksa-4,4- difluor-bisyklo[3,3,0]oktan-3-ylidene]-1-(tetrazol--yl)butan syntetisert i eksempel 13, og på den samme måten som i fremgangsmåten i eksempel 9, ble tittelforbindelsen syntetisert. Den strukturelle egenskapen var som beskrevet under. 1 H-NMR(CDCl 3 ) : δ 1,1-1,3(m, 3H), 1,80-3,00 (m, 11H), 2,29(s, 3H), 4,0-4,(m, 2H), 4,7-4,8(m, 2H),,3-,70(m, 2H), 6,9-7,2(m, 4H). 19 F-NMR(CDCl 3 ): -114, ,7(m), -83,- -81,8(m). 2 [Eksempel 1] Syntese av -[(Z)-(1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-hydroksy-4-(m- tolyl)-1-pentenyl]-7-hydroksy-2-oksa-4,4-difluorbisyklo[3,3,0]oktan-3- ylidene]pentansyre (karboksylatform) Ved anvendelse av (1S,R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-t-butyldimetylsiloksy-4-(m- tolyl)-1-pentenyl]-7-t-butyldimetylsiloksy-2-oksa-4,4-difluor- bisyklo[3,3,0]oktan-3-on syntetisert i eksempel 12 og (4-