(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61P 13/02 (06.01) A61P 3/00 (06.01) A61P 1/00 (06.01) A61P 21/00 (06.01) A61P 43/00 (06.01) C07D 498/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , JP, (84) Utpekte stater AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR Utpekte samarbeidende stater BA ME RS (73) Innehaver Takeda Pharmaceutical Company Limited, 1-1, Doshomachi-4-chome Chuo-ku Osaka-shi, Osaka , JP-Japan (72) Oppfinner SASAKI, Shigekazu, c/o Takeda Pharmaceutical Company Limited,26-1, Muraoka- Higashi 2-chome,Fujisawa,, Kanagawa , JP-Japan KUSUMOTO, Tomokazu, c/o Takeda Pharmaceutical Company Limited,26-1, Muraoka-Higashi 2-chome,Fujisawa,, Kanagawa , JP-Japan NOMURA, Izumi, c/o Takeda Pharmaceutical Company Limited,26-1, Muraoka- Higashi 2-chome,Fujisawa,, Kanagawa , JP-Japan MAEZAKI, Hironobu, c/o Takeda Pharmaceutical Company Limited,26-1, Muraoka- Higashi 2-chome,Fujisawa,, Kanagawa , JP-Japan (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Pyrazinooksazepinderivater (6) Anførte publikasjoner EP-A WO-A1-08/844 WO-A1-09/ WO-A1-09/063993

2 1 PYRAZINOOKSAZEPINDERIVATER OPPFINNELSENS TEKNISKE OMRÅDE Den foreliggende oppfinnelsen vedrører et pyrazinooksazepinderivat som har en overlegen serotonin -HT 2C -reseptoraktiverende virkning, og nyttig som middel for profylakse eller behandling av et symptom i de nedre urinveiene, fedme og/eller organprolaps osv. (Oppfinnelsens bakgrunn) 1 2 Serotonin -HT 2C -reseptor er én av det biologiske transmitterserotoninets reseptorer, som er fordelt hovedsakelig i sentralnervesystemet og styrer mange fysiologiske funksjoner in vivo. Et representativt eksempel er appetittstyringen. Det er vist i en studie ved anvendelse av gnagere at stimulering av den sentrale serotonin -HT 2C -reseptoren reduserer spiseatferd, hvilket resulterer i redusert kroppsvekt. Det har også vært rapportert at administrering av en serotonin - HT 2C -reseptoraktivator undertrykker appetitten og reduserer kroppsvekten også hos mennesker (se ikke-patentdokument 1). Det er i tillegg vist i en rottetest ved anvendelse av en serotonin -HT 2C -reseptoraktivator at stimulering av den sentrale serotonin -HT 2C -reseptoren undertrykker depresjonsrelaterte atferder (se ikke-patentdokument 2) og har også vært rapportert å være virkningsfullt for mange sentralnervesykdommer slik som angst osv. (se ikke-patentdokument 3). Serotonin -HT 2C -reseptoren er også sterkt uttrykt i den parasympatiske kjernen og motornevronene i den sakrale ryggraden, og anses for å styre de perifere nervefunksjonene (se ikke-patentdokument 4). Det er rapportert at når en serotonin -HT 2C -reseptoraktivator administreres til rotter, induseres ereksjon (se ikke-patentdokument ), og uretral resistens økes (se patentdokument 1); alle disse virkningene tilskrives stimuleringen av serotonin -HT 2C -reseptoren i den sakrale ryggraden. For serotonin -HT 2C -reseptoraktivatorer er mange kliniske anvendelser sannsynlige, med særlige unntak for antifedmemiddel, antidepressiva, antiangstmiddel, terapeutiske legemiddel for mannlig erektil dysfunksjon og terapeutiske legemiddel for stressurininkontinens og lignende. 3 I tillegg er en serotonin -HT 2C -reseptoraktivator nyttig som legemiddel for profylakse eller behandling av sykdommer forårsaket av organprolaps fra

3 2 normalposisjonen på grunn av svekking av bekkenbunnsmuskulaturen, f.eks. organprolaps (f.eks. pelvisk organprolaps, genitalprolaps, livmorprolaps, blæreprolaps, rektalprolaps, uretralprolaps, uretral hypermobilitet, enteroceler, rektoceler, cystoceler, laserasjon av perineallegeme, bekkenbunnsbrokk osv.) (se for eksempel patentdokument 2) "Pelvisk organprolaps" er en sykdom hvori den anteriore veggen av vagina, den posteriore veggen av vagina, livmoren, den vaginale stumpen etter hysterektomi eller urinblæren synker og rager ut forbi den vaginale åpningen, og videre er rektalprolaps karakterisert ved symptomet med rektums senkning og fremspring fra analområdet. Cystoceler og enteroceler er i tillegg sykdommer hvori blære og tynntarm synker og rager ut forbi den vaginale åpningen (se for eksempel ikkepatentdokument 6 og ikke-patentdokument 7). En slik senkning blir påfallende når det abdominale trykket stiger kortvarig som et resultat av anstrengelse eller bæring av tung last og lignende. Disse sykdommene er prevalente hos kvinner, hvor barnefødsler, aldring og fedme er kjente risikofaktorer, og én av de foreslåtte årsakene dertil er svekkingen av bekkenbunnsmuskulaturen, fascier og perivisceralt bindevev som støtter pelviske organer inkludert blæren og lignende. Bekkenbunnsmuskulaturen er skjelettmuskulatur som forbindes med bekkenet på en hengekøyelignende måte, hvilket konstant tjener til å fastholde litt sammentrekning og støtte organene i bekkenet nedenfra. Ved pelvisk organprolaps, rektalprolaps, cystoceler og enteroceler blir organvekt angivelig uutholdelig på grunn av svekkingen av denne bekkenbunnsmuskulaturen, hvilket resulterer i senkning av de pelviske organene og rektum (se for eksempel ikkepatentdokument 6 og ikke-patentdokument 7); det antas at når det abdominale trykket stiger mye, blir det økte trykket uutholdelig, og fremspringen blir mer påfallende. På den annen side er det rapportert at når det abdominale trykket stiger, presses urinblæren sammen, refleks via urinblæren ryggraden bekkenbunnsmuskulaturen og urinrøret forårsaker at bekkenbunnsmuskulaturen og den uretrale lukkemuskelen trekker seg sammen for å øke det uretrale interne trykket, hvorved urininkontinens forhindres (se for eksempel ikkepatentdokument 8). Ved en stigning i abdominalt trykk trekker bekkenbunnsmusklene seg refleksivt sammen for å forebygge ikke bare urininkontinens, men også synkingen av de pelviske organene inkludert blære, tynntarm (se for eksempel patentdokument 2). Når det er en lidelse i denne refleksveien eller bekkenbunnsmuskulaturen, kan ikke tilstrekkelig sammentrekning av bekkenbunnsmuskulaturen oppnås, og støtten for de

4 3 pelviske organene inkludert blære, tynntarm blir utilstrekkelig. Organprolaps er en sykdom hvori organene i bekkenbunnen (urinvei, blære, livmor, tynntarm, rektum og lignende) og lignende rager ut fra det vaginale eller det rektale hulrommet på grunn av bekkenbunnsmuskulaturens utilstrekkelige sammentrekningsstyrke. Organprolaps inkluderer formene av rektalprolaps, livmorprolaps, uretralprolaps, cystoceler, enteroceler og lignende avhengig av typen av organ som rager ut. En kondensert heterosyklisk forbindelse som har en serotonin -HT 2C - reseptoraktiverende virkning, er kjent (se for eksempel patentdokumentene 3 og 4). Det er i tillegg kjent at forbindelser som binder til serotonin -HT 2C - reseptoren, er nyttige i behandlingen av stressurininkontinens og lignende (se for eksempel patentdokumentene til 9). 1 Kondenserte heterosykliske forbindelser slik som benzodiazepinforbindelser, pyridooksazepinforbindelser og lignende er videre også kjent (se for eksempel patentdokumentene og 11). [kjent teknikk] [patentdokumenter] patentdokument 1: WO04/ patentdokument 2: WO07/ patentdokument 3: WO02/04047 patentdokument 4: WO0B/844 patentdokument : WO02/ patentdokument 6: WO03/ patentdokument 7: WO04/ patentdokument 8: WO04/0008 patentdokument 9: WO02/ patentdokument : WO04/067008

5 patentdokument 11: JP-A [ikke-patentdokumenter] ikke-patentdokument 1: Expert Opinion on Investigational Drugs, 06, vol. 1, p ikke-patentdokument 2: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, vol. 286, p ikke-patentdokument 3: Pharmacology Biochemistry Behavior, 02, vol. 71, p ikke-patentdokument 4: Neuroscience, 1999, vol. 92, p ikke-patentdokument : Eur. J. Pharmacol., 04, vol. 483, p ikke-patentdokument 6: Lancet, 07, vol. 369, p ikke-patentdokument 7: European Urology, 07, vol. 1, p ikke-patentdokument 8: American Journal of Physiology Renal Physiology, 04, vol. 287, p. F Beskrivelse av oppfinnelsen Problemer til løsning ifølge oppfinnelsen 2 Det er et behov for utvikling av en forbindelse med en serotonin -HT 2C - reseptoraktiverende virkning, som er nyttig som et middel for profylakse eller behandling av symptom i de nedre urinveiene, fedme og/eller organprolaps og lignende og har overlegne egenskaper med hensyn til reseptorselektivitet, effekt, virkningsvarighet, spesifisitet, lavere toksisitet og lignende. Formålet med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe et pyrazinooksazepinderivat med en serotonin -HT 2C -reseptoraktiverende virkning og lignende, som har en annen kjemisk struktur enn den for kjente forbindelser (inkludert ovennevnte forbindelser), og et middel inneholdende

6 pyrazinooksazepinderivatet for profylakse eller behandling av sykdommer slik som et symptom i de nedre urinveiene, fedme og/eller organprolaps og lignende. Middel for løsning av problemene De foreliggende oppfinnerne hadde utført intensive studier i et forsøk på å løse ovennevnte problemer og fant at en forbindelse representert ved følgende formel (I 0 ) eller et salt derav har en overlegen serotonin -HT 2C -reseptoraktiverende virkning, og utførte ytterligere studier, som resulterte i fullførelsen av den foreliggende oppfinnelsen. Den foreliggende oppfinnelse angår følgelig [1] en forbindelse representert ved formelen (I 0 ) hvori 1 R 1 ' er (1) en morfolinylgruppe eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), (2) en piperidylgruppe eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), (3) en pyrrolidinylgruppe eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r) eventuelt substituert ved C 1-6 -alkoksygruppe(r), (4) en pyrrolylgruppe eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), () en imidazolylgruppe eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert ved substituent(er) valgt fra en C 3-6-sykloalkylgruppe og en fenylgruppe, og 2 (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, (7) en C 1-6 -alkylsulfanylgruppe, (8) en C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved C 3-6 -sykloalkylgruppe(r), (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe;

7 6 R 2 ' er et hydrogenatom eller en C 1-6 -alkylgruppe, eventuelt substituert ved C alkoksygruppe(r); og R 3 'er et hydrogenatom, et halogenatom eller en C 1-6 -alkylgruppe, eller et salt derav [heretter noen ganger omtalt som forbindelse (I 0 )] ; [2] forbindelsen ifølge det ovennevnte [1], hvori R 1 ' er (1) en morfolinylgruppe eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r) (2) en piperidylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), (3) en pyrrolidinylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r) eventuelt substituert ved C 1-6 -alkoksygruppe(r), (4) en pyrrolylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgryppe(r), () en imidazolylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert ved substituent(er) valgt fra en C 3-6-sykloalkylgruppe og en fenylgruppe, og 1 (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, (7) en C 1-6 -alkylsulfanylgruppe, (8) en C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved C 3-6 -sykloalkylgruppe(r), (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe; [3] en forbindelse representert ved formelen (I) hvori 2 R 1 er en morfolinogruppe eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), en di (C 1-6-alkyl)aminogruppe, en C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved C sykloalkylgruppe(r), en C 3-6 -sykloalkylgruppe eller en C 3-6 -sykloalkenylgruppe; og R 2 er et hydrogenatom eller en C 1-6 -alkylgruppe, eller et salt derav [heretter noen ganger omtalt som forbindelse (I)];

8 7 [4] forbindelsen ifølge det ovennevnte [3], hvori R 1 er en morfolinogruppe eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), en di-(c 1-6 -alkyl) aminogruppe, en C 1-6 -alkoksygruppe eller en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller et salt derav; [] forbindelsen ifølge det ovennevnte [3], hvori R 1 er en morfolinogruppe eventuelt substituert ved substituent(er) valgt fra en metylgruppe og en etylgruppe, en N-metyl-N-(1-metyletyl)aminogruppe, en isopropoksygruppe eller en syklopropylgruppe; og R 2 er et hydrogenatom eller en metylgruppe, eller et salt derav; [6] 3-(1-metyletoksy)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin eller et salt derav; [7] 3-(3-metylmorfolin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin eller et salt derav; 1 [8] 6-metyl-3-(morfolin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin eller et salt derav; [9] 6-metyl-3-(3-metylmorfolin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f] [1,4]oksazepin eller et salt derav; [] N-metyl-N-(1-metyletyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin- 3-amin eller et salt derav; [11] 3-(3-etylmorfolin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin eller et salt derav; [12] 3-syklopropyl-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f] [1,4]oksazepin eller et salt derav; 2 [13] 3-(2-metylpiperidin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin eller et salt derav; [14] 3-(2-metylpyrrolidin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f] [1,4]oksazepin eller et salt derav; [1] et prolegemiddel med forbindelsen av en hvilken som helst av de ovennevnte [1] - [14], eller et salt derav; [16] et legemiddel omfattende forbindelsen av en hvilken som helst av de ovennevnte [1] - [14], eller et salt derav, eller et prolegemiddel derav;

9 8 [17] legemiddelet ifølge det ovennevnte [16], som er en serotonin -HT 2C - reseptoraktivator; [18] legemiddelet ifølge ovennevnte [16], som er et legemiddel for profylakse eller behandling av et symptom i de nedre urinveiene, fedme og/eller organprolaps; [19] en fremgangsmåte for profylakse eller behandling av et symptom i de nedre urinveiene, fedme og/eller organprolaps hos et pattedyr, omfattende administrering av en virkningsfull mengde av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av ovennevnte [1] til [14], eller et salt derav, til pattedyret; [] anvendelse av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av ovennevnte [1] til [14], eller et salt derav, for produksjon av et legemiddel for profylakse eller behandling av et symptom i de nedre urinveiene, fedme og/eller organprolaps; og lignende. 1 Oppfinnelsens virkning Siden forbindelse (I 0 ) har en overlegen serotonin -HT 2C -reseptoraktiverende virkning, er den nyttig som et sikkert legemiddel for profylakse eller behandling av hvilken som helst serotonin -HT 2C -assosiert sykdom, f.eks. et symptom i de nedre urinveiene, fedme og/eller organprolaps. [Utførelsesform av oppfinnelsen] Definisjonen av hvert symbol i formelen (I 0 ) forklares nærmere i det følgende. 2 "C 1-6 -alkylgruppen" i den foreliggende beskrivelsen betyr, med mindre noe annet er angitt, en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en isobutylgruppe, en sek-butylgruppe, en tert-butylgruppe, en pentylgruppe, en isopentylgruppe, en neopentylgruppe, en 1-etylpropylgruppe, en heksylgruppe, en isoheksylgruppe, en 1,1-dimetylbutylgruppe, en 2,2- dimetylbutylgruppe, en 3,3-dimetylbutylgruppe, en 2-etylbutylgruppe. 3 "C 1-6 -alkoksygruppen" i den foreliggende beskrivelsen betyr, med mindre noe annet er angitt, en metoksygruppe, en etoksygruppe, en propoksygruppe, en isopropoksygruppe, en butoksygruppe, en isobutoksygruppe, en sekbutoksygruppe, en tert-butoksygruppe, en pentyloksygruppe, en

10 9 isopentyloksygruppe, en neopentyloksygruppe, en 1-etylpropyloksygruppe, en heksyloksygruppe, en isoheksyloksygruppe, en 1,1-dimetylbutyloksygruppe, en 2,2-dimetylbutyloksygruppe, en 3,3-dimetylbutyloksygruppe, en 2- etylbutyloksygruppe. "C 3-6 -sykloalkylgruppen" i den foreliggende beskrivelsen betyr, med mindre noe annet er angitt, en syklopropylgruppe, en syklobutylgruppe, en syklopentylgruppe, en sykloheksylgruppe. 1 "Morfolinylgruppen" i "morfolinylgruppen eventuelt substituert med C alkylgruppe(r)" for R 1 ' kan være substituert med hvilket som helst antall av substituenter valgt fra ovennevnte "C 1-6 -alkylgruppe". Antallet av "C alkylgruppen" er ikke begrenset så lenge substitusjonen er mulig, og er foretrukket 1 til 3 (mer foretrukket 1 eller 2, særlig foretrukket 1). Når to eller flere "C 1- -alkylgrupper" er til stede, kan de være like eller forskjellige. 2 Som "morfolinylgruppen eventuelt substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r)" er en morfolinylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper foretrukket, en morfolinylgruppe (foretrukket en morfolinogruppe) eventuelt substituert med 1 eller 2 (foretrukket 1) C alkylgrupper (foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe) er mer foretrukket, og en morfolinogruppe, en metylmorfolinogruppe (foretrukket en 3- metylmorfolinogruppe) og en etylmorfolinogruppe (foretrukket en 3- etylmorfolinogruppe) er mer foretrukket. Som "morfolinylgruppen eventuelt substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r)" i andre utførelsesformer er en morfolinogruppe eventuelt substituert med C alkylgruppe(r) foretrukket. 3 "Piperidylgruppen" i "piperidylgruppen eventuelt substituert med C alkylgruppe(r)" for R 1 ' kan være substituert med hvilke som helst antall av substituenter valgt fra ovennevnte "C 1-6 -alkylgruppe". Antallet av "C alkylgruppen" er ikke begrenset så lenge substitusjonen er mulig, og er foretrukket 1 til 3 (mer foretrukket 1 eller 2, særlig foretrukket 1). Når to eller flere "C 1-6 -alkylgrupper" er til stede, kan de være like eller forskjellige.

11 Som "piperidylgruppen eventuelt substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r)" er en piperidylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper foretrukket, en piperidylgruppe (foretrukket en piperidinogruppe) eventuelt substituert med 1 eller 2 (foretrukket 1) C alkylgrupper (foretrukket metylgrupper) er mer foretrukket, og metylpiperidino (foretrukket 2-metylpiperidino) er enda mer foretrukket. Som "piperidylgruppen eventuelt substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r)" i andre utførelsesformer er en piperidylgruppe substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r) foretrukket, en piperidylgruppe substituert med 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper er mer foretrukket, og en piperidylgruppe (foretrukket en piperidinogruppe) substituert med 1 eller 2 (foretrukket 1) C alkylgrupper (foretrukket metylgrupper) er mer foretrukket. 1 "Pyrrolidinylgruppen" i "pyrrolidinylgruppen eventuelt substituert med C alkylgruppe(r) eventuelt substituert med C 1-6 -alkoksygruppe(r)" for R 1 ' kan være substituert med hvilket som helst antall av substituenter valgt fra "C alkylgruppen(e) eventuelt substituert med C 1-6 -alkoksygruppe(r)". Her er "C alkylgruppen(e) eventuelt substituert med C 1-6 -alkoksygruppe(r)" ovennevnte "C 1-6 -alkylgruppe" eventuelt substituert med hvilket som helst antall (foretrukket 1 til 3, mer foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) av substituenter valgt fra ovennevnte "C 1-6 -alkoksygruppe". Når to eller flere "C 1-6 -alkoksygrupper" er til stede, kan de være like eller forskjellige. 2 3 Antallet av "C 1-6 -alkylgruppe(r) eventuelt substituert med C 1-6 -alkoksygruppe(r)" som "pyrrolidinylgruppen" kan ha, er ikke begrenset så lenge substitusjonen er mulig, og er foretrukket 1 til 3 (mer foretrukket 1 eller 2, særlig foretrukket 1). Når to eller flere "C 1-6 -alkylgrupper eventuelt substituert med C alkoksygruppe(r)" er til stede, kan de være like eller forskjellige. Som "pyrrolidinylgruppen eventuelt substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r) eventuelt substituert med C 1-6 -alkoksygruppe(r)" er en pyrrolidinylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) "C alkylgrupper eventuelt substituert med 1 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkoksygrupper" foretrukket, en pyrrolidinylgruppe (foretrukket en 1-pyrrolidinylgruppe) eventuelt substituert med 1 eller 2 (foretrukket 1) "C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper) eventuelt

12 11 1 substituert med 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkoksygrupper (foretrukket metoksygrupper)" er mer foretrukket, og metylpyrrolidinyl (foretrukket 2- metylpyrrolidin-1-yl) og (metoksymetyl)pyrrolidinyl (foretrukket 2- (metoksymetyl)pyrrolidin-1-yl) er mer foretrukket. Som "pyrrolidinylgruppen eventuelt substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r) eventuelt substituert med C 1-6 -alkoksygruppe(r)" i annen utførelsesform er en pyrrolidinylgruppe substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r) eventuelt substituert med C 1-6 -alkoksygruppe(r) foretrukket, en pyrrolidinylgruppe substituert med 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) "C 1-6 -alkylgrupper eventuelt substituert med 1 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C alkoksygrupper" er mer foretrukket, og en pyrrolidinylgruppe (foretrukket en 1- pyrrolidinylgruppe) substituert med 1 eller 2 (foretrukket 1) "C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper) eventuelt substituert med 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkoksygrupper (foretrukket metoksygrupper)" er mer foretrukket. "Pyrrolylgruppen" i "pyrrolylgruppen eventuelt substituert med C alkylgruppe(r)" for R 1 ' kan være substituert med hvilket som helst antall av substituenter valgt fra ovennevnte "C 1-6 -alkylgruppe". Antallet av "C alkylgruppen" er ikke begrenset så lenge substitusjonen er mulig, og er foretrukket 1 til 3 (mer foretrukket 1 eller 2). Når to eller flere "C alkylgrupper" er til stede, kan de være like eller forskjellige. 2 3 Som "pyrrolylgruppen eventuelt substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r)" er en pyrrolylgruppe eventuelt substituert med 1 3 (foretrukket 1 eller 2) C alkylgrupper foretrukket, en pyrrolylgruppe (foretrukket en 1-pyrrolylgruppe) eventuelt substituert med 1 eller 2 C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper) mer foretrukket, og dimethylpyrrolyl (foretrukket 2,-dimetylpyrrol-1-yl) er mer foretrukket. Som "pyrrolylgruppen eventuelt substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r)" i andre utførelsesformer er en pyrrolylgruppe substituert med C 1-6 -alkylgrupper foretrukket, en pyrrolylgruppe substituert med 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2) C alkylgrupper er mer foretrukket, og en pyrrolylgruppe (foretrukket en 1- pyrrolylgruppe) substituert med 1 eller 2 C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper) er enda mer foretrukket.

13 12 "Imidazolylgruppen" i "imidazolylgruppen eventuelt substituert med C alkylgruppe(r)" for R 1 ' kan være substituert med hvilket som helst antall av substituenter valgt fra ovennevnte "C 1-6 -alkylgruppe". Antallet av "C alkylgruppen" er ikke begrenset så lenge substitusjonen er mulig, og er foretrukket 1 til 3 (mer foretrukket 1 eller 2, særlig foretrukket 1). Når to eller flere "C 1-6 -alkylgrupper" er til stede, kan de være like eller forskjellige. Som "imidazolylgruppen eventuelt substituert med C 1-6 -alkylgrupper" er en imidazolylgruppe eventuelt substituert med 1 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper foretrukket, en imidazolylgruppe (foretrukket en 1-imidazolylgruppe) eventuelt substituert med 1 eller 2 (foretrukket 1) C alkylgrupper (foretrukket metylgrupper) er mer foretrukket, og metylimidazolyl (foretrukket 2-metylimidazol-1-yl) er enda mer foretrukket. 1 Som "imidazolylgruppen eventuelt substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r)" i andre utførelsesformer er en imidazolylgruppe substituert med C 1-6 -alkylgruppe(r) foretrukket, en imidazolylgruppe substituert med 1 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper mer foretrukket, og en imidazolylgruppe (foretrukket en 1-imidazolylgruppe) substituert med 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4-alkylgrupper (foretrukket metylgrupper) er mer foretrukket. 2 "Aminogruppen" i "aminogruppen eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert med substituent(er) valgt fra C 3-6 -sykloalkylgruppe og fenylgruppe, og (b) C sykloalkylgruppe" for R 1 ' kan være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) ovennevnte "C 1-6 -alkylgruppe" eventuelt substituert med hvilket som helst antall (foretrukket 1 til 3, mer foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) substituenter valgt fra ovennevnte "C 3-6 -sykloalkylgruppe" og en fenylgruppe og (b) ovennevnte "C 3-6 -sykloalkylgruppe". Når to substituenter er til stede, kan de være like eller forskjellige. Som "aminogruppen eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra 3 (a) en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert med substituent(er) valgt fra en C 3-6-sykloalkylgruppe og en fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe", er en aminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) substituenter valgt fra en C 3-6 -sykloalkylgruppe og en

14 13 fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe foretrukket, en aminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en sek-butylgruppe) eventuelt substituert med 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) substituenter valgt fra en C sykloalkylgruppe (foretrukket en syklopropylgruppe) og en fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe (foretrukket en syklobutylgruppe) er mer foretrukket, og en aminogruppe, en N-(1-metyletyl)aminogruppe, en N-metyl-Npropylaminogruppe, en N-metyl-N-(1-metyletyl)aminogruppe, en N-metyl-N-(1- metylpropyl)aminogruppe, en N-etyl-N-(1-metyletyl)aminogruppe, en N- syklopropylmetyl-n-metylaminogruppe, en N-(1-metyletyl)-N- (fenylmetyl)aminogruppe og en N-syklobutyl-N-metylaminogruppe er mer foretrukket. 1 Som "aminogruppen eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert med substituenter valgt fra en C sykloalkylgruppe og en fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe" er i annen utførelsesform "di(c 1-6 -alkyl)aminogruppen" foretrukket. 2 Eksempler på "C 1-6 -alkylsulfanylgruppen" for R 1 ' inkluderer en metylsulfanylgruppe, en etylsulfanylgruppe, en propylsulfanylgruppe, en isopropylsulfanylgruppe, en butylsulfanylgruppe, en isobutylsulfanylgruppe, en sek-butylsulfanylgruppe, en tert-butylsulfanylgruppe, en pentylsulfanylgruppe, en isopentylsulfanylgruppe, en neopentylsulfanylgruppe, en 1- etylpropylsulfanylgruppe, en heksylsulfanylgruppe, en isoheksylsulfanylgruppe, en 1,1-dimetylbutylsulfanylgruppe, en 2,2-dimetylbutylsulfanylgruppe, en 3,3- dimetylbutylsulfanylgruppe, en 2-etylbutylsulfanylgruppe og lignende. Som "C 1-6 -alkylsulfanylgruppen" foretrekkes en C 1-4 -alkylsulfanylgruppe, og en isopropylsulfanylgruppe er mer foretrukket. 3 "C 1-6 -alkoksygruppen" i "C 1-6 alkoksygruppe eventuelt substituert ved C sykloalkylgruppe(r)" for R 1 ' kan være substituert ved et hvilket som helst antall substituenter valgt fra den ovennevnte "C 3-6 -sykloalkylgruppe". Antallet av "C sykloalkylgruppen" er ikke begrenset så lenge substitusjonen er mulig, og er foretrukket 1 til 3 (mer foretrukket 1 eller 2, særlig foretrukket 1). Når to eller flere "C 3-6 -sykloalkylgrupper" er til stede, kan de være like eller forskjellige.

15 14 Som "C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved C 3-6 -sykloalkylgruppe(r)" er en C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved 1-3 (mer foretrukket 1 eller 2, særlig foretrukket 1) C 3-6 -sykloalkylgrupper foretrukket, en C 1-4 -alkoksygruppe (foretrukket en etoksygruppe, en isopropoksygruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 3-6 -sykloalkylgrupper (foretrukket syklopropylgrupper) er mer foretrukket, og en syklopropyletoksygruppe (foretrukket 1- syklopropyletoksygruppe) og en isopropoksygruppe er mer foretrukket. Som "C 3-6 -sykloalkylgruppen" for R 1 ' er en syklopropylgruppe og en syklopentylgruppe foretrukket. 1 Eksempler på "C 3-6 -sykloalkenylgruppe" for R 1 ' inkluderer en syklopropenylgruppe (f.eks. en 1-syklopropen-1-ylgruppe, en 2-syklopropen-1- ylgruppe), en syklobutenylgruppe (f.eks. en 1-syklobuten-1-ylgruppe, en 2- syklobuten-1-ylgruppe), en syklopentenylgruppe (f.eks. en 1-syklopenten-1- ylgruppe, en 2-syklopenten-1-ylgruppe en 3-syklopenten-1-ylgruppe), en sykloheksenylgruppe (f.eks. en 1-sykloheksen-1-ylgruppe, en 2-sykloheksen-1- ylgruppe, en 3-sykloheksen-1-ylgruppe) og lignende. Som "C 3-6 -sykloalkenylgruppen" er en syklopentenylgruppe foretrukket, og en 1- syklopenten-1-ylgruppe er mer foretrukket. R 1 ' er foretrukket 2 (1) en morfolinylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, (2) en piperidylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, (3) en pyrrolidinylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) "C 1-6 -alkylgrupper eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkoksygrupper", (4) en pyrrolylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2) C alkylgruppe, 3 () en imidazolylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra

16 1 (a) en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) substituenter valgt fra en C 3-6 -sykloalkylgruppe og en fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, (7) en C 1-6 -alkylsulfanylgruppe, (8) en C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 3-6 -sykloalkylgrupper, (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe, mer foretrukket, (1) en morfolinylgruppe (foretrukket en morfolinogruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgruppe, etylgruppe), 1 (2) en piperidylgruppe (foretrukket en piperidinogruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket en metylgruppe), (3) en pyrrolidinylgruppe (foretrukket en 1-pyrrolidinylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) "C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket en metylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C alkoksygrupper (foretrukket metoksygrupper)", (4) en pyrrolylgruppe (foretrukket en 1-pyrrolylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper), () en imidazolylgruppe (foretrukket en 1-imidazolylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper), 2 (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en sek-butylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) substituenter valgt fra en C sykloalkylgruppe (foretrukket en syklopropylgruppe) og en fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe (foretrukket en syklobutylgruppe), (7) en C 1-4 -alkylsulfanylgruppe,

17 16 (8) en C 1-4 -alkoksygruppe (foretrukket en etoksygruppe, en isopropoksygruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 3-6 -sykloalkylgrupper (foretrukket syklopropylgrupper), (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe, mer foretrukket, (1) en morfolinogruppe, en metylmorfolinogruppe (foretrukket en 3- metylmorfolinogruppe) eller en etylmorfolinogruppe (foretrukket en 3- etylmorfolinogruppe), (2) metylpiperidino (foretrukket 2-metylpiperidino), (3) metylpyrrolidinyl (foretrukket 2-metylpyrrolidin-1-yl) eller (metoksymetyl)pyrrolidinyl (foretrukket 2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1-yl), (4) dimetylpyrrolyl (foretrukket 2,-dimetylpyrrol-1-yl), () metylimidazolyl (foretrukket 2-metylimidazol-1yl), 1 (6) en aminogruppe, en N-(1-metyletyl)aminogruppe, en N-metyl-Npropylaminogruppe, en N-metyl-N-(1-metyletyl) aminogruppe, en N-metyl-N-(1- metylpropyl)aminogruppe, en N-etyl-N-(1-metyletyl)aminogruppe, en N- syklopropylmetyl-n-metylaminogruppe, en N-(1-metyletyl)-N- (fenylmetyl)aminogruppe eller en N-syklobutyl-N-metylaminogruppe, (7) en isopropylsulfanylgruppe, (8) en syklopropyletoksygruppe (foretrukket en 1-syklopropyletoksygruppe) eller en isopropoksygruppe, (9) en syklopropylgruppe eller en syklopentylgruppe, eller () en syklopentenylgruppe (foretrukket en 1-syklopenten-1-ylgruppe). 2 I en annen utførelsesform er R 1 ' foretrukket (1) en morfolinylgruppe eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), (2) en piperidylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), (3) en pyrrolidinylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r) eventuelt substituert ved C 1-6 -alkoksygruppe(r), (4) en pyrrolylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), () en imidazolylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r),

18 17 (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert ved substituent(er) valgt fra en C 3-6 -sykloalkylgruppe og en fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, (7) en C 1-6 -alkylsulfanylgruppe, (8) en C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved C 3-6 -sykloalkylgruppe(r), (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe, mer foretrukket (1) en morfolinylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, (2) en piperidylgruppe substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, 1 (3) en pyrrolidinylgruppe substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) "C 1-6 -alkylgrupper eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkoksygrupper", (4) en pyrrolylgruppe substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2) C alkylgrupper, () en imidazolylgruppe substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) substituenter valgt fra en C 3-6 -sykloalkylgruppe og en fenylgruppe, og 2 (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, (7) en C 1-6 -alkylsulfanylgruppe, (8) en C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 3-6 -sykloalkylgrupper, (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe, mer foretrukket,

19 18 (1) en morfolinylgruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C alkylgrupper (foretrukket metylgrupper, etylgrupper), (2) en piperidylgruppe (foretrukket en piperidinogruppe) substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper), (3) en pyrrolidinylgruppe (foretrukket en 1-pyrrolidinylgruppe) substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) "C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkoksygrupper (foretrukket metoksygrupper)", (4) en pyrrolylgruppe (foretrukket en 1-pyrrolylgruppe) substituert ved 1 eller 2 C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper), () en imidazolylgruppe (foretrukket en 1-imidazolylgruppe) substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper), (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra 1 (a) en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en sek-butylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) substituenter valgt fra en C sykloalkylgruppe (foretrukket en syklopropylgruppe) og en fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe (foretrukket en syklobutylgruppe), (7) en C 1-4 -alkylsulfanylgruppe, (8) en C 1-4 -alkoksygruppe (foretrukket en etoksygruppe, en isopropoksygruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 3-6 -sykloalkylgrupper (foretrukket syklopropylgrupper), (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller 2 () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe. I tillegg er, i en annen utførelsesform, R 1 ' foretrukket en morfolinogruppe eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), en di(c 1-6 -alkyl)aminogruppe, en C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved C 3-6 -sykloalkylgruppe(r), en C sykloalkylgruppe eller en C 3-6 -sykloalkenylgruppe. "C 1-6 -alkylgruppen" i "C 1-6 -alkylgruppen eventuelt substituert ved C alkoksygruppe(r)" for R 2 ' kan være substituert ved et hvilket som helst antall substituenter valgt fra den ovennevnte "C 1-6 -alkoksygruppen". Antallet av "C 1-6 -

20 19 1 alkoksygruppen" er ikke begrenset så lenge substitusjonen er mulig, og er foretrukket 1 til 3 (mer foretrukket 1 eller 2, særlig foretrukket 1). Når to eller flere "C 1-6 -alkoksygrupper" er til stede, kan de være like eller forskjellige. Som "C 1-6 -alkylgruppen eventuelt substituert ved C 1-6 -alkoksygruppe(r)" er C alkylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkoksygrupper foretrukket, en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C alkoksygrupper (foretrukket metoksygrupper) er mer foretrukket, og en metylgruppe og en metoksymetylgruppe er mer foretrukket. R 2 ' er foretrukket et hydrogenatom eller en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert ved 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C alkoksygrupper, mer foretrukket et hydrogenatom eller en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkoksygrupper (foretrukket metoksygrupper), og mer foretrukket et hydrogenatom, en metylgruppe eller en metoksymetylgruppe. I en annen utførelsesform er R 2 ' foretrukket et hydrogenatom eller en C alkylgruppe. R 3 ' er foretrukket et hydrogenatom, et halogenatom (foretrukket et kloratom, et bromatom) eller en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe), mer foretrukket et hydrogenatom. 2 Som forbindelse (I 0 ), en forbindelse hvori R 1 ' er (1) en morfolinylgruppe eventuelt substituert ved 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, (2) en piperidylgruppe eventuelt substituert ved 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, (3) en pyrrolidinylgruppe eventuelt substituert ved 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) "C 1-6 -alkylgrupper eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkoksygrupper", 3 (4) en pyrrolylgruppe eventuelt substituert ved 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2) C alkylgruppe,

21 () en imidazolylgruppe eventuelt substituert ved 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert ved 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) substituenter valgt fra en C 3-6 -sykloalkylgruppe og en fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, (7) en C 1-6 -alkylsulfanylgruppe, (8) en C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 3-6 -sykloalkylgrupper, (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe {foretrukket, 1 (1) en morfolinylgruppe (foretrukket en morfolinogruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper, etylgrupper), (2) en piperidylgruppe (foretrukket en piperidinogruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper), (3) en pyrrolidinylgruppe (foretrukket en 1-pyrrolidinylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) "C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C alkoksygrupper (foretrukket metoksygrupper)", (4) en pyrrolylgruppe (foretrukket en 1-pyrrolylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper), 2 () en imidazolylgruppe (foretrukket en 1-imidazolylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper), (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en sek-butylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) substituenter valgt fra en C sykloalkylgruppe (foretrukket en syklopropylgruppe) og en fenylgruppe, og

22 21 (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe (foretrukket en syklobutylgruppe), (7) en C 1-4 -alkylsulfanylgruppe, (8) en C 1-4 -alkoksygruppe (foretrukket en etoksygruppe, en isopropoksygruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 3-6 -sykloalkylgrupper (foretrukket syklopropylgrupper), (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe [mer foretrukket, (1) en morfolinogruppe, en metylmorfolinogruppe (foretrukket en 3- metylmorfolinogruppe) eller en etylmorfolinogruppe (foretrukket en 3- etylmorfolinogruppe), (2) metylpiperidino (foretrukket 2-metylpiperidino), (3) metylpyrrolidinyl (foretrukket 2-metylpyrrolidin-1-yl) eller (metoksymetyl)pyrrolidinyl (foretrukket 2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1-yl), 1 (4) dimetylpyrrolyl (foretrukket 2,-dimetylpyrrol-1-yl), () metylimidazolyl (foretrukket 2-metylimidazol-1-yl), (6) en aminogruppe, en N-(1-metyletyl)aminogruppe, en N-metyl-Npropylaminogruppe, en N-metyl-N-(1-metyletyl) aminogruppe, en N-metyl-N-(1- metylpropyl)aminogruppe, en N-etyl-N-(1-metyletyl)aminogruppe, en N- syklopropylmetyl-n-metylaminogruppe, en N-(1-metyletyl)-N- (fenylmetyl)aminogruppe eller en N-syklobutyl-N-metylaminogruppe, (7) en isopropylsulfanylgruppe, (8) en syklopropyletoksygruppe (foretrukket en 1-syklopropyletoksygruppe) eller en isopropoksygruppe, 2 (9) en syklopropylgruppe eller en syklopentylgruppe, eller () en syklopentenylgruppe (foretrukket en 1-syklopenten-1-ylgruppe)]}, R 2 ' er et hydrogenatom eller en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert ved 1 til 3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkoksygrupper (foretrukket et hydrogenatom eller en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkoksygrupper (foretrukket metoksygrupper) [mer foretrukket, et hydrogenatom, en metylgruppe, en metoksymetylgruppe]}, og

23 22 R 3 ' er et hydrogenatom, et halogenatom eller en C 1-6 -alkylgruppe [foretrukket et hydrogenatom, et halogenatom (foretrukket et kloratom, et bromatom) eller en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe)], eller et salt derav er foretrukket. I en annen utførelsesform er, som forbindelse (I 0 ) en forbindelse hvori R 1 ' er (1) en morfolinylgruppe eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), (2) en piperidylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), (3) en pyrrolidinylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r) eventuelt substituert ved C 1-6 -alkoksy(er), (4) en pyrrolylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), () en imidazolylgruppe substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r), (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra 1 (a) en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert ved substituent(er) valgt fra en C 3-6 -sykloalkylgruppe og en fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, (7) en C 1-6 -alkylsulfanylgruppe, (8) en C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved C 3-6 -sykloalkylgruppe(r), (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe {foretrukket, (1) en morfolinylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket i eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, 2 (2) en piperidylgruppe substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, (3) en pyrrolidinylgruppe substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) "C 1-6 -alkylgrupper eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkoksygrupper", (4) en pyrrolylgruppe substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2) C alkylgrupper,

24 23 () en imidazolylgruppe substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkylgrupper, (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) substituenter valgt fra en C 3-6 -sykloalkylgruppe og en fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, (7) en C 1-6 -alkylsulfanylgruppe, (8) en C 1-6 -alkoksygruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 3-6 -sykloalkylgrupper, (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe [mer foretrukket, 1 (1) en morfolinylgruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C alkylgrupper (foretrukket metylgrupper, etylgrupper), (2) en piperidylgruppe (foretrukket en piperidinogruppe) substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper), (3) en pyrrolidinylgruppe (foretrukket en 1-pyrrolidinylgruppe) substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) "C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkoksygrupper (foretrukket metoksygrupper)", (4) en pyrrolylgruppe (foretrukket en 1-pyrrolylgruppe) substituert ved 1 eller 2 C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper), 2 () en imidazolylgruppe (foretrukket en 1-imidazolylgruppe) substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkylgrupper (foretrukket metylgrupper), (6) en aminogruppe eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter valgt fra (a) en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en sek-butylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) substituenter valgt fra en C sykloalkylgruppe (foretrukket en syklopropylgruppe) og en fenylgruppe, og (b) en C 3-6 -sykloalkylgruppe (foretrukket en syklobutylgruppe), (7) en C 1-4 -alkylsulfanylgruppe,

25 24 (8) en C 1-4 -alkoksygruppe (foretrukket en etoksygruppe, en isopropoksygruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 3-6 -sykloalkylgrupper (foretrukket syklopropylgrupper), (9) en C 3-6 -sykloalkylgruppe, eller () en C 3-6 -sykloalkenylgruppe]}, R 2 ' er et hydrogenatom eller en C 1-6 -alkylgruppe eventuelt substituert ved 1-3 (foretrukket 1 eller 2, mer foretrukket 1) C 1-6 -alkoksygrupper (foretrukket et hydrogenatom eller en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe) eventuelt substituert ved 1 eller 2 (foretrukket 1) C 1-4 -alkoksygrupper (foretrukket metoksygrupper) [mer foretrukket et hydrogenatom, en metylgruppe, en metoksymetylgruppe]), og 1 R 3 ' er et hydrogenatom, et halogenatom eller en C 1-6 -alkylgruppe [foretrukket et hydrogenatom, et halogenatom (foretrukket et kloratom, et bromatom) eller en C 1-4 -alkylgruppe (foretrukket en metylgruppe)], eller et salt derav er foretrukket. 2 3 Som forbindelse (I 0 ) er forbindelser beskrevet i de følgende eksemplene 1-3 eller salter derav foretrukket, og særlig 3-(1-metyletoksy)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin eller et salt derav (eksempel 2), 3-(3-metylmorfolin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin (foretrukket 3-[(3R)-3-metylmorfolin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3- f][1,4]oksazepin) eller et salt derav (eksempel ), 6-metyl-3-(morfolin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin (foretrukket (6S)-6-metyl-3-(morfolin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3- f][1,4]oksazepin) eller et salt derav (eksempel 6), 6-metyl-3-(3-metylmorfolin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3- f][1,4]oksazepin (foretrukket (6S)-6-metyl-3-[(3R)-3-metylmorfolin-4-yl]- 6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin) eller et salt derav (eksempel 7), N-metyl-N-(1-metyletyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin-3- amin eller et salt derav (eksempel 8), 3-(3-etylmorfolin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin (foretrukket 3-[(3R)-3-etylmorfolin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3- f][1,4]oksazepin) eller et salt derav (eksempel 9),

26 2 3-syklopropyl-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin eller et salt derav (eksempel ), 3-(2-metylpiperidin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin eller et salt derav (eksempel 12), og 3-(2-metylpyrrolidin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,3-f][1,4]oksazepin eller et salt derav (eksempel 13) er foretrukket. I en annen utførelsesform er dessuten, som forbindelse (I 0 ), forbindelse (I) foretrukket. Definisjonen av hvert symbol i formelen (I) forklares nærmere i det følgende. 1 "Morfolinogruppen" i "morfolinogruppen eventuelt substituert med C alkylgruppe(r)" for R 1 ' kan være substituert med hvilket som helst antall av substituenter valgt fra ovennevnte "C 1-6 -alkylgruppe". Antallet av "C alkylgruppen" er ikke begrenset så lenge substitusjonen er mulig, og er foretrukket 1 til 3 (mer foretrukket 1 eller 2, særlig foretrukket 1). Når to eller flere "C 1-6 -alkylgrupper" er til stede, kan de være like eller forskjellige. 2 Som "morfolinogruppen eventuelt substituert ved C 1-6 -alkylgruppe(r)", er en morfolinogruppe eventuelt substituert ved substituent(er) valgt fra en metylgruppe og en etylgruppe foretrukket, og en morfolinogruppe, en metylmorfolinogruppe (f.eks. en 3-metylmorfolinogruppe) og en etylmorfolinogruppe (f.eks. en 3-etylmorfolinogruppe) er mer foretrukket. Eksempler på "di(c 1-6 -alkyl)aminogruppen" for R 1 inkluderer en aminogruppe disubstituert ved substituenter valgt fra den ovennevnte "C 1-6 -alkylgruppen". To "C 1-6 -alkylgrupper" kan være de samme eller forskjellige. Som "di(c 1-6 -alkyl)aminogruppen" er en aminogruppe di-substituert ved de samme eller ulike C 1-3 -alkylgrupper (f.eks. en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe) foretrukket, og en N-metyl-N-(1- metyletyl)aminogruppe er mer foretrukket. 3 Som "C 1-6 -alkoksygruppen" i "C 1-6 -alkoksygruppen eventuelt substituert ved C sykloalkylgruppe(r)" for R 1, foretrekkes en etoksygruppe, en isopropoksygruppe og lignende.