GCP-kurs St Olavs hospital 31 mars 2011

Transkript

1 GCP-kurs St Olavs hospital 31 mars 2011 Lover og regler, inkludert GCP Randi Riise Director Quality Assurance LINK Medical Research AS

2 Dette må vi forholde oss til: Helsinkideklarasjonen Utprøvningsdirektivet m/oppdateringer (EU) Legemiddelloven Forskrift om klinisk utprøvning av legemidler til mennesker ved veiledning Forskningsetikkloven Helseforskningsloven Personopplysningsloven Offentleglova Forvaltningsloven Pasientrettighetsloven Helseregisterloven Menneskerettsloven ICH guidelines

3 Lov om medisinsk og helsefaglig forskning (Helseforskningsloven) LOVENS VIRKEOMRÅDE: Medisinsk og helsefaglig forskning (helseforskning) på mennesker, humant biologisk materiale eller helseopplysninger. HELSEFORSKNING: Virksomhet som utføres med vitenskapelig metodikk for å skaffe til veie ny kunnskap om helse og sykdom.

4 Lov om medisinsk og helsefaglig forskning (Helseforskningsloven) HUMANT BIOLOGISK MATERIALE: Organer, deler av organer, celler og vev og bestanddeler av slikt materiale fra levende og døde mennesker. HELSEOPPLYSNINGER: Opplysninger og vurderinger om helseforhold eller som er av betydning for helseforhold, og som kan knyttes til enkeltperson.

5 Helseforskningsloven: Krav til Forskningsansvarlig Mulig delegering av oppgaver Institusjonens løpende oversikt over forskningsprosjekter Intern forsvarlighetsvurdering Vurdering fra REK Biobank og Biobankansvarlig Håndtering og lagring av data Prosjektleder Internkontroll Kvalitetssystem Interne revisjoner

6 Legemiddelloven: Et legemiddel skal oppfylle bestemte kvalitetskrav, være effektivt og ved normal bruk ikke ha skadevirkninger som står i misforhold til forventet effekt.

7 Dokumentasjon: Kvalitet Sikkerhet Effekt Favourable benefit/risk profile

8 Dokumentasjon Nytt legemiddel i USA ca. 6 sider ca 60 sider ca 600 sider ca sider ca sider ca sider

9 Lancet, 16. desember 1961: Sir, Congenital anomalies are present in approximately 1,5% of babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple severe anomalies in babies delivered of women who were given the drug thalidomid during pregnancy, as an antiemetic or a sedative, to be almost 20%. These abnormalities are present in the bones and the musculature of the gut. Bony development seems to be affected in a very striking manner, resulting in failure of development of long bones. Have any of your readers seen similar abnormalities in babies delivered of women who have taken this drug during pregnancy? Hearstville, New South Wales W.G. McBride

10 Aftermath of thalidomide The house and the public suddenly woke up to the fact that any drug manufacturer could market any product however inadequately tested, however dangerous without having to satisfy any independent body as to efficacy and safety. Kenneth Robinson, Minister of Health, 1963

11 International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use (ICH) Quality Safety Efficacy FDA PhRMA EMEA EFPIA MHLW JPMA

12 ICH guidelines Efficacy Good Clinical Practice: Consolidated guideline (E6) Definitions and standards for expedited reporting (E2A) Structure and content of clinical study reports (E3) General considerations for clinical trials (E8) Statistical principles for clinical trials (E9) Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials (M3) Dose-Response Information to Support Drug Registration (E4) Therapy guidelines

13 Good Clinical Practice 1.24: A standard for the design, conduct, performance, monitoring, auditing, recording, analyses, and reporting of clinical trials that provides assurance that the data and reported results are credible and accurate, and that the rights, integrity, and confidentiality of trial subjects are protected. ICH E6

14 Good Clinical Practice Principles 2.3: The rights, safety and well-being of the trial subjects are the most important considerations and should prevail over interests of science and society.

15 Good Clinical Practice Hovedelementer Utpøver Sponsor Essensielle dokumenter Kvalitetssystem

16 Good Clinical Practice Utprøver må være kvalifisert ha tilstrekkelige ressurser overholde protokoll kommunisere med etikkomiteen håndtere legemiddel i utprøvningen registrere og rapportere data nøyaktig ha det medisinske og etiske ansvar for den enkelte pasient

17 Good Clinical Practice Sponsor må ha medisinsk ekspertise ha statistisk ekspertise ta ansvar for håndtering og bearbeiding av data produsere, pakke og merke legmiddel til utprøvningen foreta løpende vurdering av data monitorere (kvalitetskontroll) auditere (kvalitetssikring, revisjon) kommunisere med myndigheter

18 Good Clinical Practice Essential documents 1.23: Documents which individually and collectively permit evaluation of the conduct of a study and the quality of the data produced (see 8. Essential Documents for the Conduct of a Clinical trial). ICH E6

19 Good Clinical Practice Arkivering hos sponsor Komplette CRF (original) Monitoreringsrapporter Før studiestart Under studien Studieavslutning Audit-/inspeksjonssertifikater Randomiseringslister Tekniske opplysninger om legemiddelet

20 Good Clinical Practice Arkivering hos utprøver Komplette CRF (kopi) Signerte samtykkeerklæringer Kildedokumenter Journaldata Studiespesifikke data Identifikasjonsliste, forsøkspersoner Personidentifiserbare dokumenter skal aldri finnes hos sponsor

21 Good Clinical Practice SOPer 1.55: Standard Operating Procedures: Detailed, written instructions to achieve uniformity to a specific function. ICH E6

22 Good Clinical Practice SOPer SOPer skal fortelle HVEM som gjør HVA, NÅR og HVORDAN. SOPer skal beskrive prosesser, ikke dokumenter. SOPer skal beskrive virkeligheten, ikke den ideelle verden. SOPer skal plassere ansvar.

23 Good Clinical Practice Hovedprinsipper: Etisk vurdering og informert samtykke Plassering av ansvar og delegering av oppgaver Utprøvingssted Sponsor Audit trail Verifisering av data

24 Good Clinical Practice Informert samtykke Samtykkeerklæring Bekrefter at forsøkspersonen er informert og at vedkommende gir sitt frivillige samtykke til å delta i studien Dateres og signeres av forsøkspersonen og den som var ansvarlig for informasjonsprosessen Forsøkspersonen skal ha kopi NB: Sårbare individer Samtykke ved stedfortreder Versjonskontroll!

25 Good Clinical Practice Hovedprinsipper: Plassering av ansvar og delegering av oppgaver: Ansvar er definert og kan ikke delegeres. Oppgaver kan delegeres. Delegering av viktige oppgaver skal dokumenteres (og oppdateres). Kvalifikasjoner skal dokumenteres.

26 Good Clinical Practice Ansvar Steering committee Safety committee Coordinating investigator Investigator Subinvestigator Study coordinator Study nurse Study pharmacist ICH E6

27 Good Clinical Practice Audit Trail 1.9: Documentation that allows reconstruction of the course of events. ICH E6

28 What is not documented has not been done.

30 Good Clinical Practice B E G R E N S N I N G E R

31 Good Clinical Practice Begrensninger:

32 Good Clinical Practice Monitor Protokoll Kvalitetssystem Utprøver

33 Good Clinical Practice Begrensninger: GCP er ikke et mål i seg selv. GCP kan ikke gjøre en dårlig idé bedre. GCP kan ikke erstatte en intelligent plan.

34 Good Clinical Practice Ask right questions Answer with appropriate studies ICH E8

35 GCP-kurs St Olavs hospital 31 mars 2011 FØR STUDIESTART: PLANLEGGING AV EN KLINISK STUDIE Randi Riise Director Quality Assurance LINK Medical AS

36 Før studiestart Protokoll Vurdering av senter Godkjennelser Praktiske forberedelser Opplæring og informasjon

37 Protokoll Hypotese/formål Populasjon/seleksjonskriterier Hovedparameter (primært endepunkt) Målemetoder Effekt Sikkerhet Studiedesign Klinisk relevant forskjell Statistisk begrunnet pasientantall Plan for bearbeiding av resultater

38 Populasjon/seleksjonskriterier Standardisering vs klinisk relevans Protocol waiver???

40 Clinical Trials The investigator should report all serious adverse events (SAEs) to sponsor immediately, except for those SAEs that the protocol or other documents identifies as not needing immediate reporting

42 Målemetoder: The methods used to make the measurements of the endpoints, both sub-objective and objective should be validated and meet appropriate standards for accuracy, precision, reproducibility, reliability and responsiveness ICH E8

43 Endpoints Hard endpoints Soft endpoints Mortality Frequency of apoplexia Frequency of MI Time to tumour recidiv Moderate BP reduction ** Improved sleep ** Improved quality of life

45 Plan for bearbeiding av resultater Hvilke data skal analyseres, og hvordan? Interimanalyser? Hvordan skal data rapporteres? Hvordan håndteres: Ubalanse mellom grupper Bivirkninger Data fra pasienter som ikke fullfører

46 Systemer for datahåndtering Basiskrav SOPer for bruk av systemet Tilgangskontroll Autorisasjon av personale Back-up av data Opprettholdelse av blinding Sporbarhet av data (Data audit trail ) Mulighet til å sammenligne originale observasjoner med bearbeidede data

47 Tekniske hjelpemidler Laboratorier Datautstyr Journalsystemer Måleutstyr Kjøleskap Fryser Sentrifuge Spesifikasjoner Kvalitetsdokumentasjon Sikkerhet Prosedyrer Brukerveiledninger Ansvarsforhold Vedlikehold Service Personvern

48 Godkjennelser REK medisinsk og helsefaglig forskning Helseopplysninger Humant biologisk materiale NB forskningsbiobanker Statens legemiddelverk Forskning med legemidler NB definisjonen på legemiddel Statens helsetilsyn Forskning på medisinsk utstyr Bioteknologinemnda

49 Legemiddelstudier som ikke vurderes av Legemiddelverket (men av REK!) Ikke-intervensjonsstudier Legemiddel foreskrives i samsvar med godkjente betingelser Terapeutisk strategi bestemmes ikke av studieprotokoll Foreskrivning klart atskilt fra inklusjon i studien Ingen tilleggsprosedyrer for diagnostisering eller oppfølging Epidemiologiske metoder for analyse av data Utprøvinger der en substans eller et legemiddel inngår uten at hensikten er å studere dets egenskaper som legemiddel.

50 Statens legemiddelverk Søknaden Søknaden skal være elektronisk CD eller minnepinne og inneholde Protokoll EuraCT skjema med nummer IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier) IB (Investigators Brochure) Kopi av REK søknad (evt. godkjennelse) Tilleggsopplysninger NB Følgebrev! NB! Protokollendringer!

51 Tilleggsopplysninger hovedutprøvers faglige kvalifikasjoner plan for eventuell seponering av tidligere behandling oppfølging av forsøkspersonene etter utprøvingen plan for informasjon til berørt personell beredskap ved komplikasjoner plan for legemiddelhåndtering redegjørelse for hvordan særskilt fortegnelse over forsøkspersoner og forsøkspersonskjema føres for hver forsøksperson som inngår i studien forsikring av forsøkspersoner merking av legemiddelpakningen utprøvingens plass i legemiddelprodusentens samlede plan for utviklingen av angjeldende produkt.

52 Søknaden til SLV 60 d

53 Sosial og Helsedirektoratet Guidelines on Notification for Clinical Investigation of Medical Devices in Norway, October, dagers behandlingstid Melding sendes etter at godkjenningen foreligger fra REK Meldingen skal inneholde informasjon om produsenten utstyret forutsetninger for utprøvningen om selve utprøvningen Protokoll etc.

54 Planlegging Ressurser Utstyr Personale Lokaler Avtaler med andre avdelinger Tid! Rutiner Håndtering av legemidler/utstyr AE/SAE/SUSAR rapportering Rekruttering Realistiske rekrutteringsmål! Skriftlige avtaler Økonomi Oppgavefordeling

55 Good Clinical Practice Ved studiestart Godkjent protokoll, CRF, informert samtykke Signert kontrakt Godkjennelse fra myndigheter Godkjennelse fra etikkomite Legemiddel på plass på senter Delegering av oppgaver dokumentert Essential documents innhentet Essential documents levert

56 KLINISK STUDIETEAM Farmasøyt Studiesykepleier Henvisende kolleger Teknikere/laboranter UTPRØVER Monitor Co-utprøvere Legesekretær

57 KLINISK STUDIETEAM Dokumentasjon av kvalifikasjoner Dokumentasjon av oppgavefordeling Dokumentasjon av opplæring Oppdatering underveis Informasjon!

58 HOVEDBUDSKAP Bruk tid på planleggingen!

59 Better to think before than to sink after!

60 Medisinsk forskning; REK og lovverket Hilde Eikemo Rådgiver, PhD

61 I denne presentasjonen Kort introduksjon av REK og komiteens mandat Nasjonale lover og internasjonal regulering Hva vurderer REK i en søknad? Tips ved utfylling av søknadsskjema

62 REK Forvaltningsorgan fra Hjemlet i Forskningsetikkloven 7 regionale komiteer, 1 nasjonal komité (klageinstans) REKs mandat: 1. Forhåndsgodkjenne medisinske og helsefaglige forskningsprosjekter 2. Innvilge fritak fra taushetsplikt for annen type forskning 3. Forhåndsgodkjenne opprettelsen av forskningsbiobanker Samfunnets vaktbikkjer ; basert på allmennmoral Bredt sammensatt komité

63 REK Midt Norge Sven Erik Gisvold (leder), NTNU (Medisin) Vara: Olav Sletvold, NTNU Siri Forsmo (nestleder), NTNU (Medisin) Vara: Roar Johnsen, NTNU Kjellrun T. Englund, NTNU (Psykologi) Vara: Leif E. O. Kennair, NTNU Per Holger Broch, Helse Midt Norge (Sykehuseier/Helsemyndighet) Vara: Wenche Frogn Sælleg Marte Jystad, FFO (Pasientforening) Vara: Tore Knut Meland, Norsk pasientforening Anne Guttormsen Vinsnes, Norsk Sykepleierforbund (Sykepleie) Vara: Svanhild Jenssen, Norsk Sykepleierforbund Bjørn Myskja, NTNU (Etikk) Vara: Siri Granum Carson, NTNU Sverre Erik Jebens, Strasbourg (Jus) Vara: Bjørn Oddmar Berg, NTNU Endre Lysø, Nord Trøndelag fylkeskommune (Lekrepresentant) Vara: Ingjerd Tuset

64 Relevant lovverk 1. Helseforskningsloven 2. Forskningsetikkloven (gir REK mandat til ågodkjenne forskningsprosjekt) 3. Helseregisterloven (regulerer bruk av sentrale helseregistre til forskning, opprettelse av andre registre enn forskningsregistre) 4. Legemiddelloven (regulerer legemiddelutprøving) 5. Personopplysningsloven (regulerer innhenting og oppbevaring av personopplysninger til annen type forskning) 6. Helsepersonelloven (regulerer bruk av pasientopplysninger; bl.a. taushetsplikt for helsepersonell) 7. Bioteknologiloven (regulerer bl.a. genterapi, assistert befruktning, fosterdiagnostikk mm.)

65 Internasjonal regulering Helsinkideklarasjonen (etiske prinsipper for medisinsk forskning som omfatter mennesker og menneskelig materiale) Oviedo konvensjonen (Europarådets konvensjon om menneskerettigheter og biomedisin) EU direktiver; om klinisk utprøving av legemidler (2001/20/EF) og personverndirektivet (95/46/EF) Vancouverkonvensjonen (retningslinjer for publisering) CONSORT (retningslinjer for publisering av randomiserte kliniske studier)

66 Helseforskningsloven (Hfl.) Danner rammen for medisinsk og helsefaglig forskning på mennesker, humant biologisk materiale og helseopplysninger Overfører myndighet fra Helsedirektoratet og Datatilsynet til REK en postkasse Nylenna utvalget: NOU 2005:1 HOD: Ot.prp. nr. 74 ( ) Hfl. trådte i kraft

67 Hfl kap. 1: Lovens formål og virkeområde 1: Formål: fremme god og etisk forsvarlig medisinsk og helsefaglig forskning 2: Virkeområde: medisinsk og helsefaglig forskning på mennesker, humant biologisk materiale og helseopplysninger. Gjelder også for studentoppgaver, pilotstudier og utprøvende behandling.

68 Hfl. kap 2: Krav til organisering og utøvelse 5:Forsvarlighetskrav (nytte risiko, proporsjonalitetsprinsippet) 6: Organisering: prosjektleder, forskningsansvarlig, forskningsprotokoll, internkontroll m.m. 7: Forskerens taushetsplikt

69 Hfl. kap. 4: Samtykke 13: Hovedregel om samtykke fra deltakerne Samtykke skal være informert, frivillig, uttrykkelig og dokumenterbart 14: Bredt samtykke 16: Samtykke kan når som helst trekkes tilbake 17 og 18: Samtykkekompetanse?

70 Samtykkekompetanse 12 år: stedfortredende samtykke (av begge foreldre dersom felles foreldreansvar) år: foreldre må samtykke til deltakelse, men barnet har økende grad av medbestemmelse ut fra alder og modenhet (skal bli hørt men ikke ansvarliggjøres). Foreldre trenger ikke gjøres kjent med opplysningene om barnet dersom det er barnets ønske (eks. rusmiddelforskning) år: samtykkekompetent med unntak av legemsinngrep og/eller legemiddelutprøving 18 år : samtykkekompetent NB! Nektelseskompetanse uansett alder!

71 Kumulative vilkår i tillegg til samtykke ved forskning på personer uten samtykkekompetanse: 1. Ubetydelig risiko og ulempe for deltakeren 2. Deltakeren har ikke motsatt seg forskningen 3. Direkte nytte for den aktuelle deltakeren eller andre i samme situasjon mht. lidelse, skade eller tilstand 4. I tillegg: tilsvarende forskning kan ikke gjennomføres på personer som er samtykkekompetente.

72 Hfl. kap. 6: Humant biologisk materiale Forskningsbiobanker Spesifikk forskningsbiobank - Knyttet til et konkret prosjekt - Søkes om i prosjektsøknaden Generell forskningsbiobank - Ikke tilknyttet et konkret prosjekt - Lagring og ny bruk når opprinnelig formål er oppfylt - Må søkes om separat Forskningsansvarlig skal utpeke en ansvarshavende person.

73 Hfl. kap. 7: Forskning på helseopplysninger Personidentifiserbare Avidentifiserte Pseudonyme Anonyme (ikke helseopplysninger)

74 Hfl. kap. 7: Forskning på helseopplysninger (II) Skal ikke inkludere flere opplysninger enn nødvendig Grad av personidentifikasjon skal ikke være større enn nødvendig 35: REK kan gi fritak fra taushetsplikt Overføring av opplysninger til utlandet? Lagre eller ikke lagre grunnlagsdata? NB! Kan ikke bruke helseopplysninger man har tilgang til i behandlingsøyemed, til forskning.

75 Hfl. kap. 8: Åpenhet og innsyn i forskningen Forskningsdeltaker har rett til innsyn i helseopplysninger om seg selv Opplysningene skal presenteres tilpasset den enkeltes evner og behov Prosjekter sendt til REK er offentlige (søknad, protokoll, alle vedlegg)

76 Hfl. kap. 9: Tilsyn Statens helsetilsyn fører tilsyn med forskning og forvaltning av forskningsbiobanker Datatilsynet fører tilsyn med bruken av helseopplysninger

77 Hvordan jobber REK? 10 møter i året => 10 søknadsfrister/år saker pr møte Ekspertuttalelser innhentes ved behov Inviterer prosjektledelsen ved behov Konsensus tilstrebes. Dissens kan protokollføres. Rådgivning før, under og etter prosjektbehandling.

78 Hva vurderer REK spesielt? 1. Forsvarlighet 2. Risiko nytte 3. Informasjonsskriv; uavhengighet, tilstrekkelig og adekvat informasjon, rett til åtrekke seg 4. Rekruttering 5. Forskningsspørsmål, valg av design/metode, endepunkter m.m. (Dårlig forskning dårlig etikk ) 6. Publiseringsplan

79 Innenfor eller utenfor mandat? Innenfor Forskning på helse og sykdom (tolkes vidt) Klinisk forskning, epidemiologi, psykisk helse, tannhelse Utenfor Kvalitetssikring (lokalt, ingen ekstra intervensjon, retrospektiv us., prøve praksis mot standard) Forskning på annet enn helse og sykdom Gråsoner Utviklingsarbeid (ny kunnskap?, justere instrumenter?) Utprøvende behandling (systematisk med f.eks. randomisering, flere pasienter?) Idrettsforskning Levekårsundersøkelser Forskning på arbeidsmiljø Helsetjenesteforskning m.m.

80

81

82 Kontaktinformasjon: Hilde Eikemo tlf. (735) rek

83 GCP-kurs St Olavs hospital 31 mars 2011 CRF (Case report form) Randi Riise Director Quality Assurance LINK Medical Research AS

84 Hva er en CRF? CRF = Case Report Form A printed, optical, or electronic document designed to record all of the protocol required information to be reported to the sponsor on each trial subject, ref. ICH- GCP (1.11)definisjon Skjema for pasientregistrering En CRF pr. pasient Gjenspeiler besøksdatoer, undersøkelser, behandlinger, kliniske observasjoner, samtidig behandling, uønskede medisinske hendelser(adverse events) og medisinsk historie

85 CRF tilleggsdokumenter CRF completion guidelines Medical history Aes DCFer Hvem som kan føre og gjøre rettelser i CRF skal være dokumentert i Log for delegering av oppgaver

86 Føring av CRF The Investigator should ensure the accuracy, completeness, legibility, and timelines of the data reported to sponsor in the CRFs and in all required report ref. ICH GCP (punkt 4.9)

87 Rettelser i CRF Sponsors should have written procedures to assure that corrections or changes to CRFs made by sponsor`s designated representatives are documented, necessary, and are endorsed by the Investigator. The Investigator should retain records of the corrections or changes

88 Hvordan fører vi/gjør rettelser i CRF? Rettelser i CRF foretas slik: CFR CRF 10 sept 2008 AB

89 Rettelser i CRF Alle opplysninger i CRF må gjenspeile kildedata Skriv på engelsk - ingen diagnoser på latin Ingen forkortelser Bruk skilleark mellom sidene Hvem kan gjøre endringer / rettelser? autorisert på delegeringslog kvalifisert

90 Rettelser i CRF Ofte brukes gjennomslagsark Bruk arkivbestandig blå/ svart penn ikke tusj Skriv tydelig! Bruk aldri korrekturlakk Opprinnelig nedtegnelse skal alltid være synlig Rettelser må ha en enkel linje gjennom med dato og signatur / initialer ved siden av Alle bokser må krysses av / fylles ut, ingen felt skal stå tomme

91 Elektronisk versus papir CRF Eliminering av dobbel data entry Edit sjekker for å forhindre feil Lager elektroniske CRF dokumenter for file Fordelen er: - tid -og kostnadsbesparende - færre queries - Eliminerer trykking, forsendelse av CRFer - Sparer arkivplass Tidligere systemer inneholdt mange barnesykdommer Papir CRF lønner seg ved få pasienter pr. senter, få visitter, få centre, enkle studier, liten tid til oppstart, i fase 4. EDC vil være fremtidens data håndteringsverktøy.

92 Eksempler på feil i CRF Korreksjoner ikke signert/ datert Feilaktige data CRF / kildedokument Manglende utfyllinger Feilaktige enheter Data for feil pasient Manglende signatur Manglende konsistens mellom deler av CRF

93 DCF`er / Queries DCF = Data Clarification Form Datamanagement har ikke lov å tenke - stiller derfor mange rare spørsmål Veldig ressurskrevende Gjør det riktig første gang! DCF må signeres av den samme som signerer CRF

94 DATAFLYT I EN KLINISK STUDIE Sykehistorie (journal) Kliniske målinger og observasjoner CRF Åpen database Lukket database Statistisk analyse CRA DM Stat Prøvesvar MW Andre Kildedata Publisering Studierapport

95 Kvalitetssjekker Uleselig skrift Feil enheter Logiske feil (datasjekk) Mangel på konsekvens AE feilført Felt som ikke er fylt ut Pasienter som ikke er fulgt opp Feil i overføring av data (fra kildedata) Utydelige diagnoser/tilstander (ICD10/WHO/MedDra)

96 Datahåndtering og statistikk Protokoll CRF design Database, dataentringsapplikasjon og valideringsprogram Datakvalitetssikring Verifisering (dobbel entring) Validering ->Queries Koding av medisinske termer Lab-data validering (forskjellige sentre,forskjellige units og referanseområde) Ferdig database til statistisk bearbeidelse (SAS) Statistisk rapport/klinisk rapport Tabeller/Figurer/plot

97 Good CRF Practice Tips: Test CRF (bruk tid) og forstå hva som er ønsket Fyll ut CRF ved hvert pasientbesøk, ikke vent Ikke stol på hukommelsen Fyll ut alle felt Skriv tydelig -Husk: Datoformat Desimaler Enheter Vær konsekvent på alle angivelser Interne kontroller gir færre feil Ufullstendige CRFer er et stort problem for alle parter

98 Pasientregnskap Vurdert for deltagelse Forespurt om deltagelse Avgitt samtykke Id - kode liste Screening Inklusjon Randomisering Avsluttede pasienter Drop-outs underveis begrunnes/dokumenteres Protokoll avvik/brudd Eksklusjonskriterier AE/SAE Tilbaketrekking av samtykke Utprøvers vurdering

99

100 GCP-kurs St Olavs hospital 31 mars 2011 Uønskede hendelser Hvordan registrerer og rapporterer vi AE og SAE? Randi Riise Director Quality Assurance LINK Medical AS

101 Rapportering av bivirkninger Hva er poenget?

102 Clinical Safety There is no such thing as a safe drug

103 Legemiddelloven: Et legemiddel skal oppfylle bestemte kvalitetskrav, være effektivt og ved normal bruk ikke ha skadevirkninger som står i misforhold til forventet effekt.

104 Lancet, 16. desember 1961: Sir, Congenital anomalies are present in approximately 1,5% of babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple severe anomalies in babies delivered of women who were given the drug thalidomid during pregnancy., as an antiemetic or a sedative to be almost 20%. These abnormalities are present in the bones and the musculature of the gut. Bony development seems to be affected in a very striking manner, resulting in failure of development of long bones. Have any of your readers seen similar abnormalities in babies delivered of women who have taken this drug during pregnancy? Hearstville, New South Wales W.G. McBride

105 Abonnementsnyheter fra Statens legemiddelverk [11/18/2009] Thalidomide Celgene - graviditetsforebyggende program På grunn av thalidomids fosterskadelige effekt og risikoen for andre bivirkninger er det utarbeidet viktig sikkerhetsinformasjon i form av et opplæringsmateriell. Dette inkluderer et graviditetsforebyggende program, fordi selv én enkelt dose med thalidomid kan føre til alvorlige misdannelser eller død hos et foster.

106 Clinical development: Phase I Phase II Phase III healthy volunteers patients patients Total exposure prior to MA: Postmarketing Large number of patients

107 Consequences Mibefradil (calsium antagonist) Withdrawn due to interactions inducing arrhythmias Alosetron (serotonin antagonist) Temporary withdrawn due to bowel perforations and ischemic colitis Cerivastatin (statin) Withdrawn due to serious muscle damage Triggered re-evaluation of all statins Thioridazin (antipsychotic agent) Restricted use due to QT-prolongation/sudden deaths

108 Consequences Vioxx (COX-2 inhibitor) Suspended due to increased cardiovascular risk Raptiva (monoclonal antibody) Suspended due to progressive multifocal leukoencephalopathy Tarceva (HER1 tyrosin kinase inhibitor) Warnings due to bowel perforations and skin reactions

109 Spontaneous reporting of interactions: Johannesurt (Hypericum perforatum), naturlegemiddel against depression Cyclosporin (reduced blood concentration) HIV-drugs (reduced blood concentration) Warfarin (reduced INR) P-pills (bleedings) SSRI (serotonerg syndrome)

110 Clinical safety terminology: Adverse Event (AE) Adverse Drug Reaction (ADR) Serious Adverse Event (SAE) Serious Adverse Drug Reaction (SADR) Unexpected ADR SUSAR NB! Medical history!

111 Adverse Event (AE) An untoward medical occurence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratry finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, whether or not related to the medicinal (investigational) product.

112 Adverse Drug Reaction (ADR) In the pre-approval clinical experience with a new medicinal product or its new usages: all noxious and unintended responses to a medicinal product related to any dose should be considered adverse drug reactions. "responses to a medicinal products" - a causal relationship between the product and an adverse event is at least a reasonable possibility, i.e., the relationship cannot be ruled out. Regarding marketed medicinal products: a response to a drug which is noxious and unintended and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease or for modification of physiological function.

113 Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR): Any untoward medical occurrence that at any dose Results in death Is life-threatening Requires inpatient hospitalization or prolongation of hospitalization Results in persistent or significant disability/incapacity Is a congenital anomaly/birth defect

114 Receiving and handling of safety reports Evaluation of Seriousness Causality Expectedness/listedness Medical review and approval (if applicable)

115 Unexpected Adverse Drug Reaction: An adverse reaction, the nature or severity is not consistent with the applicable product information (e.g., Investigator s Brochure for an unapproved investigational product or package insert/summary of product characteristics for an approved product). Suspected Unexpected Adverse Drug Reaction (SUSAR)

116 Uønskede hendelser og bivirkninger Uønskede hendelser SAE AE SUSAR Bivirkning ADR Uønsket hendelse (AE/SAE) - ingen klar årsakssammenheng Bivirkning (ADR/SUSAR) - årsakssammenheng

117 Clinical Trials Fatal or life-threatening SUSARs should be transmitted to Competent Authorities and EMEA within 7 calendar days All other SUSARs and other safety issues qualifying for expedited reporting should be transmitted within 15 calendar days As a general rule treatment codes should be broken by Sponsor before reporting a SUSAR

118 Clinical Trials The investigator should report all serious adverse events (SAEs) to sponsor immediately, except for those SAEs that the protocol or other documents identifies as not needing immediate reporting

119 Clinical safety Expedited reports from investigator to sponsor: All SAEs Expedited reports from sponsor to Health Authorities/ECs: Single cases of serious, unexpected ADRs Other observations that may influence the benefit/risk assessment

120 Clinical safety Expedited reporting of Serious Adverse Events Investigator Sponsor Continuous safety surveillance Sponsor

121 Pharmacovigilance Detektere Vurdere Forstå Forhindre

122 Til nytte for hvem?

123 GCP-kurs St Olavs hospital 31 mars 2011 KILDEDATA og JOURNALFØRING Randi Riise Director QA LINK Medical AS

124 Good Clinical Practice Hovedprinsipper: Verifisering av data: Når, hvor mye, av hvem og hvordan? Hva er et kildedokument? CRF som kildedokument? Avvik? Konsekvenser av avvik?

125 Good Clinical Practice Source data verification Monitor's Responsibilities (m) Checking the accuracy and completeness of the CRF entries, source documents and other trial-related records against each other. The monitor specifically should verify that: (i) The data required by the protocol are reported accurately on the CRFs and are consistent with the source documents. ICH E6

126 Good Clinical Practice Source data verification Kildedokumentet er det stedet hvor informasjonen først er registrert.

127 Good Clinical Practice Source data verification Kan CRF et være kildedokument?

128 Läkemedelsverket (Sverige):

129 Source data verification Kildedata i pasientjournalen: Entydig referanse til den aktuelle studien Pasientnummer i studien (Bekreftelse på innhentet informert samtykke) Informasjon om medisinsk historie og seleksjonskriterier Tidspunkt for første og siste studiedose Hovedparameter Datoer for besøk Samtidige legemidler og andre behandlinger Adverse Events (uønskede medisinske hendelser) Tidspunkt for studieavslutning Data som er viktige for pasientens videre behandling!

130 Forskrift om pasientjournal 8. (Krav til journalens innhold) Pasientjournalen skal inneholde følgende opplysninger dersom de er relevante og nødvendige: a) Tilstrekkelige opplysninger til å kunne identifisere og kontakte pasienten, blant annet pasientens navn, adresse, bostedskommune, fødselsnummer, telefonnummer, sivilstand og yrke. d) Når og hvordan helsehjelp er gitt, for eksempel i forbindelse med ordinær konsultasjon, telefonkontakt, sykebesøk eller opphold i helseinstitusjon. Dato for innleggelse og utskriving. e) Bakgrunnen for helsehjelpen, opplysninger om pasientens sykehistorie, og opplysninger om pågående behandling. Beskrivelse av pasientens tilstand, herunder status ved innleggelse og utskriving. f) Foreløpig diagnose, observasjoner, funn, undersøkelser, diagnose, behandling, pleie og annen oppfølgning som settes i verk og resultatet av dette. Plan eller avtale om videre oppfølgning.

131 Verifisering av data 1.21 Direct Access Permission to examine, analyse, verify, and reproduce any records and reports that are important to evaluation of a clinical trial. Any party (e.g., domestic and foreign regulatory authorities, sponsor's, monitors and auditors) with direct access should take all reasonable precautions within the constraints of the applicable regulatory requirement(s) to maintain the confidentiality of subjects' identities and sponsor's proprietary information

132 Good Clinical Practice Source data verification Hva med elektroniske journaler? (Hva med elektroniske CRF?)

133 Kildedata Pasientjournalen (lege/ sykepleienotat) Lab-utskrifter Pasientdagbok QoL eller andre evalueringsskjemaer Røntgenbilder CT, MR undersøkelser EKG Utskrifter fra måleutstyr Apotekrekvisisjoner Arbeidsskjemaer (work-sheets) CRF Annet?

134 Avvik Feil må alltid rettes opp av senteret. Hvis det er vedvarende feil og manglende systemer ved senteret må man vurdere å stoppe inklusjonen til alt er i orden. Sponsor kan evt. lukke senter hvis datakvalitet og pasientsikkerhet ikke ivaretas tilfredstillende. Avvik dokumenteres i MVR og i FU- letter.

135 Studiespesifikk SDV-plan Hva er kildedata i studien Hvor oppbevares disse Hvilke pasientjournaler finnes Sykehusjournal Avdelingsjournal Sykepleierjournal Hvilke data skal gjenfinnes i journal(ene) For hvilke data er CRF kildedokument Hvordan foregår verifiseringen (e-journal)

136 Forskning på St. Olav regelverket i praksis Øyvind Røset

137 Hvem er jeg Infosikkerhetskoordinator og personvernombud ved St. Olav Direktørstaben, fagavdelingen Teknisk bakgrunn Ansvar: infosikkerhets-prosedyrene på St. Olav

138 Tema St. Olavs interne prosedyrer Forskjellige typer forskningsprosjekter Kvalitetssikring vs forskning Personvern / Internkontroll REK fra mitt ståsted NSD og St. Olav

139 St. Olavs interne prosedyrer Helseforskningsloven forenkler men setter større krav til internkontroll. Kravet til internkontroll skal oppfylles av databehandlingsansvarlig > delegeres Prosedyrene i EQS (kvalitetssystemet) er et rammeverk som skal gjøre det mulig å ivareta internkontroll, men det er opp til aktørene i de forskjellige rollene å sørge for at det faktisk gjennomføres.

140 St. Olavs interne prosedyrer Hovedbildet administrative prosesser Interne forskningsprosjekter St. Olav er behandlingsansvarlig Egen prosjektleder Eksterne forskningsprosjekter Ekstern behandlingsansvarlig Lokal koordinator Vi utleverer data til ekstern virksomhet Samarbeidsprosjekter / multisenterstudier ekstern eller intern behandlingsansvarlig Lokal koordinator/ prosjektleder

141 Kvalitetssikring vs forskning Et vanskelig skille, til tross for forskriften REK gjør slike vurderinger Forskningsprosjekter egen lov og veileder Enklere publisering Ryddige forhold (pga ny lov) Kvalitetsprosjekter/registre Ikke egen lov (HPL og HRL, men det finnes håndbok) Ikke like annerkjent ved publisering Flere vurderinger å ta Samtykke? Bredt? Informasjon? Konsesjon? Framtidig endret bruk?

142 Personvern / Internkontroll Personvern settes i høysetet da lovverket (HFL) bestemmer at POL/POF gjelder der ikke HFL sier noe. Skal ha forskningsansvarlig og prosjektleder forskningsprotokoll Krav til virksomheten: Mål Oversikt Dokumenter/rutiner Avviksoppfølging Overvåking av internkontrollen Prosjektleder har ansvar for daglig oppfølging av infosikkerheten

143 REK fra mitt ståsted Ny HFL: fullmakter til regionale komitéer Resultat: Enklere hverdag for forskerne REK Midt: På lag med forskerne Fremmer forskning på en god måte Opptatt av personvernet til den enkelte Andre REK: Varierende vurderinger

144 NSD og St. Olav Før: Konsesjon, alt. tilråding fra PVO NSD: Avtale om rolle som PVO for forskning Ny lov endrer kravet Fremdeles registrerte prosjekter hos NSD

145 GCP-kurs St Olavs hospital 31 mars 2011 Monitorering Hva og hvorfor? Hva ser en monitor etter? Kildedataverifisering Randi Riise Director Quality Assurance LINK Medical AS

146

147 Monitorering - hensikt og omfang Beskyttelse av forsøkspersoner Datakvalitet Overholdelse av regelverk Før, under og etter Monitoreringsplan og monitoreringsrapporter

148 Hovedfokus: Pasientsikkerhet Kvalitet Fremdrift

149 Rutinemonitorering Pasientflyt Samtykkeprosess IMP (Investigational Medicinal Product) Ressurser Overholdelse av protokoll Investigator s File CRF og kildedokumenter Tekniske hjelpemidler AE/SAE

150 Pasientflyt Pasienter identifisert som aktuelle til studien Pasienter vurdert ut fra journal Pasienter informert om studien Pasienter med avgitt samtykke Pasienter screenet for deltagelse Pasienter inkludert Pasienter randomisert Pasienter tatt ut/avbrutt underveis Pasienter fullført

151 Samtykkeprosess Versjonskontroll Innhentet før studiespesifikke prosedyrer Riktig datering Egenhendig datering Lesbare navn Autorisert og kvalifisert leder av prosessen Nytt samtykke ved ny informasjon

152 IMP (Investigational Medicinal Product) IMP randomisering/allokering IMP oppbevaring IMP makro regnskap IMP mikro regnskap IMP destruksjon Evt prøvelager Antall Merking Oppbevaring

153 Ressurser Tid Tilgjengelighet Lokaler Utstyr Medarbeidere Tid Tilgjengelighet Roller Oppgaver Kvalifikasjoner Dokumentert delegering

154 Overholdelse av protokoll Seleksjonskriterier Inklusjon Eksklusjon Tidsvinduer Kontroller Undersøkelser Samtidig behandling Legemidler Annen behandling Standardisering av prosedyrer Implementering av protokollendringer

155 Hvordan håndteres avvik? FILENOTE??????????

156 Investigator s File Investigator s Brochure Safety-rapporter Myndighet Etikkomité Screening log List of subjects Samtykker Delegering av oppgaver SAE Lab-referanser Utstyr

157 CRF og kildedokumenter CRF Lesbart Komplett Konsistent Dokumenterte rettelser Kildedokumenter Omfang Lokalisering Datering Signering Verifisering av CRF mot kildedokumenter NB: Skriftlig plan

158 Good Clinical Practice Source data verification Hva med elektroniske journaler? (Hva med elektroniske CRF?)

159 Tekniske hjelpemidler Laboratorier Datautstyr Journalsystemer Måleutstyr Kjøleskap Fryser Sentrifuge Spesifikasjoner Kvalitetsdokumentasjon Sikkerhet Prosedyrer Brukerveiledninger Ansvarsforhold Vedlikehold Service Personvern

160 AE/SAE Klassifisering (NB: alvorlig vs alvorlig ) Komplett rapportering (CRF vs kildedokumenter) Kryssjekk med samtidig medikasjon Kryssjekk med evt pleiejournal Manglende effekt? Endret alvorlighetsgrad? Oppfølging tidligere rapporter

161 Monitoring Extent and Nature of Monitoring The sponsor should ensure that the trials are adequately monitored. The sponsor should determine the appropriate extent and nature of monitoring. The determination of the extent and nature of monitoring should be based on considerations such as the objective, purpose, design, complexity, blinding, size, and endpoints of the trial. In general there is a need for on-site monitoring, before, during, and after the trial; however in exceptional circumstances the sponsor may determine that central monitoring in conjunction with procedures such as investigators training and meetings, and extensive written guidance can assure appropriate conduct of the trial in accordance with GCP. Statistically controlled sampling may be an acceptable method for selecting the data to be verified.

162 If you don t have the time to do it right, when will you have the time to do it over?

163 GCP-kurs St Olavs hospital 31 mars 2011 Studieslutt Avslutning og arkivering Randi Riise Director Quality Assurance LINK Medical AS

164 Avsluttende oppgaver Informasjon Legemiddelregnskap Dokumenthåndtering

165 Informasjon Legemiddelverket REK Melding om avslutning i Norge Melding om avslutning totalt Sluttrapport Sluttmelding Opphør, nedleggelse, overdragelse eller destruksjon av forskningsbiobank Forsøkspersoner Hva fikk de? Videre behandling? Medhjelpere

166 Legemiddelregnskap Det store regnskapet Så mye fikk jeg Så mye har jeg igjen Så mye ga jeg bort Det lille regnskapet Dokumenterer hvor det jeg ga bort ble av Regnskap for hver pasient Dokumentasjon av destruksjon (evt retur) Dokumentasjon av oppbevaringsbetingelser Dokumentasjon av korrekt bruk Kun pasienter inkludert i studien

167 Arkivering - felles dokumenter Investigator s Brochure Protokoll, amendments, CRF, pasientinfo Kontrakter Godkjennelser fra SLK/REK Utprøvers kvalifikasjoner Dokumentasjon av målemetoder/måleutstyr Medikamentregnskap og rutiner for kodebrudd Kontaktrapporter / Korrespondanse Alvorlige medisinske hendelser Ansvarsfordeling/signaturer Sluttrapport

168 Arkivering hos utprøver Komplette CRF (kopi) Signerte samtykkeerklæringer Kildedokumenter Journaldata Studiespesifikke data Identifikasjonsliste, forsøkspersoner Dokumenter i henhold til nasjonale krav Interimrapporter Sluttrapporter Bivirkningsmeldinger

169 Arkivering Hvor lenge? Avhengig av formål Hvor? Avhengig av formål? Fjernarkivering? Alt materiale skal være tilgjengelig for eventuell inspeksjon

171 Kvalitetsrevisjon: GCP audit A systematic and independent examination of trial related activities and documents to determine whether the evaluated trial related activities were conducted, and the data were recorded, analyzed and accurately reported according to the protocol, sponsor s SOPs, GCP and the applicable regulatory requirements.

172 Kvalitetsrevisjon: GCP inspeksjon En handling fra en regulatorisk myndighet med gjennomgang av dokumenter, fasiliteter, journaler (nedtegnelser), ordninger for kvalitetssikring, og hvilke som helst hjelpemiddel som myndighetene anser som relatert til utprøvingen, og som kan være lokalisert på utprøvingsstedet, hos sponsor, og/eller hos CRO, eller ved andre virksomheter som myndighetene finner grunn til å inspisere.