Regelverk Per Farup Forskningssjef / overlege, SI Professor, DMF, NTNU Per Farup

Transkript

1 KLMED Regelverk Forskningssjef / overlege, SI Professor, DMF, NTNU

2 Klinisk forskning - Lover Slik var det før 1. juli 2009 Personopplysningsloven Helseregisterloven Helsepersonelloven Biobankloven + ca 21 lover som på en eller annen måte regulerer medisinsk og helsefaglig forskning (NOU : God forskning bedre helse. Nylenna-utvalget avgitt )

3 Klinisk forskning - regelverk Meldinger og forsikring Helsinkideklarasjonen Siste revisjon: Edinburgh, Skottland, okt Note of Clarification on Paragraph 29 added by the WMA General Assembly, Washington 2002and note of Clarification on Paragraph 30 added intokyo ICH Good Clinical Practice Helseforskningsloven NEM-REK Datatilsynet: NSD / Personvernombudet Statens legemiddelverk (SLV) Sosial- og Helsedirektoratet Helse og omsorgsdepartementet Registrering av kliniske forsøk: ClinicalTrials.gov Forskningsutvalget ved St. Olavs Hospital og andre lokale sykehus Forsikring Norsk Pasientskadeerstatning Produktansvarsloven Legemiddelansvarsforeningen

4 Clinical research Declaration of Helsinki Norsk versjon English version World Medical Association

5 Klinisk forskning Helsinkideklarasjonen (1) A: Innledning Pasientens helse skal være mitt første hensyn I medisinsk forskning som omfatter mennesker, skal hensynet til forsøkspersonens velferd gå foran vitenskapens og samfunnets interesser.

6 Klinisk forskning Helsinkideklarasjonen (2) B: Grunnleggende prinsipper for all medisinsk forskning All forskning skal være basert på grundig kjennskap til litteraturen. Opplegget og utførelsen må være klart formulert i en forsøksprotokoll. Protokollen skal legges frem for en spesielt oppnevnt etisk komite. Forskning skal kun foretas av vitenskapelig kvalifiserte personer og ledes av en person med medisinsk klinisk kompetanse. Ansvaret påhviler alltid personen med medisinsk klinisk kompetanse, aldri vedkommende forsøksperson. Det kreves omhyggelig vurdering av risikoer og belastninger. Leger plikter å stanse forsøk hvor risikoen er større enn mulige fordeler. Frivillig samtykke og fyllestgjørende informasjon. Ved publikasjon skal resultatenes nøyaktighet bevares.

7 Klinisk forskning Helsinkideklarasjonen (3) C: Tilleggsprinsipper for medisinsk forskning som skjer i forbindelse med behandling Fordelene, risikoene, belastningene og effektiviteten ved en ny metode skal prøves mot de beste av de forebyggende, diagnostiske og terapeutiske metoder som til enhver tid er i bruk. Alle pasienter som har deltatt skal sikres tilgang til de beste dokumenterte forebyggende, diagnostiske eller terapeutiske metoder som er identifisert i studien. Hvis en pasient nekter å delta i studien, må det aldri forstyrre lege/pasient-forholdet.

8 GCP Good Clinical Practice

9 GCP - Good Clinical Practice Good Clinical Practice Generelle retningslinjer for utføring av klinisk utprøvning Utarbeidet av registreringsmyndighetene Klargjør ansvarsfordelingen mellom aktørene System for kvalitetssikring og kontroll av kliniske utprøvinger Følger av GCP Pasientens sikkerhet og rettigheter ivaretas Korrekt forskning Kontrollerbare, objektive, sannferdige data

10 GCP - Good Clinical Practice GCP is an international ethical and scientific quality standard for designing, conduction, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and well-being of trials subjects are protected (Declaration of Helsinki) and that the clinical trial data are credible. ICH GCP Guideline provides a unified standard for the European Union (EU), Japan and the United States

11 ICH - Guidelines

12 GCP - Good Clinical Practice 1. Glossary (62 words and expressions) Adverse Drug Reaction (ADR) Adverse Event (AE) Audit Case Report Form (CRF) Clinical Trial / Study Independent Data-Monitoring Committee (IDMC) (Data and Safety Monitoring Board) Independent Ethics Committee (IEC) Inspection Monitoring Serious Adverse Event (SAE) Source Data Source Documents Unexpected Adverse Drug Reaction

13 GCP - Good Clinical Practice 2. Prinsippene ved ICH GCP (13 punkter) Etiske prinsipper Helsinkideklarasjonen All risiko/ubehag skal veies mot forventede fordeler Pasientenes rettigheter-trygghet- well-being er viktigst, og går foran forskningens og samfunnets interesser Vitenskapelig standard skal være høy Medisinske avgjørelser skal tas av kvalifisert lege Frivillig samtykke All informasjon skal behandles og oppbevares slik at rapportering og tolkning er korrekt Sikre konfidensialitet Forskning skal gjennomføres i hht protokoll og som er vurdert av IEC

14 GCP - Good Clinical Practice ICH-GCP principles (9 out of 13 points) Clinical trials should be conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki Before a trial is initiated, foreseeable risks and inconveniences should be weighed against the anticipated benefit for the individual trial subject The rights, safety, and well-being of the trial subjects are the most important considerations and should prevail over interests of science and society Clinical trials should be scientifically sound and described in a clear, detailed protocol A trial should be conducted in compliance with the protocol that has received prior institutional review board (IRB)/independent ethics committee (IEC) approval/favourable opinion

15 GCP - Good Clinical Practice ICH-GCP principles (9 out of 13 points) (cont) The medical care given should always be the responsibility of a qualified physician Freely given informed consent should be obtained from every subject All clinical trial information should be recorded, handled and stored in a way that allows its accurate reporting, interpretation and verification The confidentiality of records that could identify subjects should be protected.

16 GCP - Good Clinical Practice 3. Institutional Review Board Independent Ethics Committee (IRB / IEC) Responsibilities Composition, Functions and Operations Procedures Records

17 GCP - Good Clinical Practice 4. Investigator s responsibilities 4.1 Investigator s Qualifications and Agreements 4.2 Adequate Resources 4.3 Medical Care of Trial Subjects 4.4 Communication with IRB/IEC 4.5 Compliance with Protocol 4.6 Investigational Product(s) 4.7 Randomization Procedures and Unblinding 4.8 Informed Consent of Trial Subjects 4.9 Records and Reports 4.10 Progress Reports 4.11 Safety Reporting 4.12 Premature Termination or Suspension of a Trial 4.13 Final Report(s) by the Investigator

18 4.8. GCP Informed consent (1) Informed consent should include explanations of the following: That the treatment involves research. That the purpose is a trial. The trial treatment(s) and the probability for random assignment to each treatment The trial procedures to be followed, including all invasive procedures. The subject s responsibilities. Those aspects of the trial that are experimental. The reasonably foreseeable risks or inconvenience to the subject and, when applicable, to an embryo, fetus or nursing infant. The reasonably expected benefits. When there is no intended clinical benefit to the subject, the subject should be made aware of this.

19 4.8. GCP - Informed consent (2) The alternative procedure(s) or course(s) of treatment that may be available to the subject, and their important potential benefits and risks. The compensations and/or treatment available to the subject in the event of trial- related injury. The anticipated prorated payment, if any, to the subject for participating in the trial. The anticipated expenses, if any, to the subject for participating in the trial. That the subject s participation in the trial is voluntary and that the subject may refuse to participate or withdraw from the trial, at any time, without penalty or loss of benefits to which the subject is otherwise entitled.

20 4.8. GCP - Informed consent (3) That the monitor(s), the auditor(s), the IRB/IEC, and the regulatory authority(ies) will be granted direct access to the subject s original medical records for verification of clinical trial procedures and/or data, without violating the confidentiality of the subject, to the extent permitted by the applicable laws and regulations and that, by signing a written informed consent form, the subject s legally acceptable representative i authorising such access. That records identifying the subject will be kept confidential and, to the extent permitted by the applicable laws and/or regulation, will not be made publicly available. If the results of the trial are published, the subject s identity will remain confidential.

21 4.8. GCP - Informed consent (4) That the subject or the subject s legally acceptable representative will be informed in a timely manner if information becomes available that may be relevant to the subject s willingness to continue participation in the trial. The person(s) to contact for further information regarding the trial and the rights of trial subjects, and whom to contact in the event of trial-related injury. The foreseeable circumstances and/or reasons under which the subject s participation in the trial may be terminated. The expected duration of the subject s participation in the trial. The approximate number of subjects involved in the trial.

22 Informed consent (5) What is the role of informed concent? The role of consent to treatment, in ethical terms, is to safeguard patients autonomy. What do the patients believe? Protect the hospital is the primary function (46%) Allows the doctor to assume control (68%) Only 41% of patients believed consent forms made their wishes known. A Akkad et al. BJM 2006

23 GCP - Good Clinical Practice 5. Sponsor 5.1 Quality Assurance and Quality Control 5.2 Contract Research Organization (CRO) 5.3 Medical Expertise 5.4 Trial Design 5.5 Trial Management, Data Handling, and Record Keeping 5.6 Investigator selection 5.7 Allocation of Responsibilities 5.8 Compensation to Subjects and Investigators 5.9 Financing 5.10 Notification/Submission to Regulatory Authority(ies)

24 GCP - Good Clinical Practice 5. Sponsor (cont.) 5.11 Confirmation of Review by IRB/IEC 5.12 Information on Investigonal Product(s) 5.13 Manufacturing, Packaging, Labelling, and coding Investigational Product(s) 5.14 Supplying and Handling Investigational Product(s) 5.15 Record Access 5.16 Safety Information 5.17 Adverse Drug Reaction Reporting Should expedite the reporting to all investigators, IEC, and authorities of all ADRs that are serious and/or unexpected

25 GCP - Bivirknings-registrering Alvorlige bivirkninger (SAE) Død Livstruende Sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehus-opphold Vedvarende eller betydelig funksjonsnedsettelse Fosterskade Bivirkninger (AE) Alle medisinske hendelser i relasjon til et forskningsprosjekt Medikamentbivirkning (ADR) Alle skadelige eller uventede hendelser som vurderes som relatert til medikamentet Kjente og/eller ventede

26 GCP Adverse events Serious Adverse Events (SAE) Death Life-treatening Requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization Results in persistent or significant disability/incapacity Congenital anomaly/birth defect Adverse Event (AE) Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. Adverse Drug Reaction (ADR) All noxious and unintended responses to a medicinal product related to any dose should

27 5.18 GCP - Monitorering Beskytte pasientenes rettigheter og well-being Kontollere at data er: Nøyaktig Komplette Kan verifiseres i source documents Studien gjennomføres i overensstemmelse med: Protokollen (m/vedlegg) SOP GCP Myndighetenes krav

28 5.18 GCP Monitoring The purposes of trial monitoring is to verify that: The rights and well-being of the human subjects are protected The reported trial data are accurate, complete, and verifiable from source documents. The conduct of the trial is in compliance with currently approved protocol/amendment(s), GCP, and the applicable regulatory requirement(s).

29 GCP - Good Clinical Practice 5. Sponsor (cont.) 5.19 Audit 5.20 Noncompliance 5.21 Premature Termination of Suspension of a Trial 5.22 Clinical Trial / Study Report 5.23 Multicentre Trials

30 GCP - Good Clinical Practice 6. Clinical Trial Protocol and Protocol Amendments 6.1 General Information 6.2 Background Information 6.3 Trial Objectives and Purpose 6.4 Trial design 6.5 Selection and Withdrawal of Subjects 6.6 Treatment of Subjects 6.7 Assessment of Efficacy 6.8 Assessment of Safety 6.9 Statistics 6.10 Direct Access to Source Data/Documents 6.11 Quality Control and Quality Assurance 6.12 Ethics 6.13 Data handling and Record Keeping 6.14 Financing and Insurance 6.15 Publication Policy

31 GCP - Good Clinical Practice 7. Investigator s Brochure 8. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial 53 Documents

32 Behandling og bruk av person og helseopplysninger Sykehuset har meldt og fått konsesjon for behandling av journalopplysninger i et Behandlingsrettet helseregister Enhver annen bruk av personopplysninger, inkludert annen bruk av journalopplysninger enn helsehjelp til den enkelte, må knyttes til et formål og meldes eller søkes konsesjon for Et prospektivt eller retrospektivt (journalgjennomgang) register for kvalitetssikring må meldes PVO, men ikke REK. Det krever ikke samtykke og kan IKKE publiseres. Dersom et tilsvarende register gjøres som forskning, eller man vil publisere kvalitetsregisteret som forskning kreves godkjenning av REK og informert samtykke (med visse unntak).

33 Klinisk forskning Datatilsynet: NSD/PVO (1) Hvilke forskningsprosjekter skal meldes? Prosjekter som skal behandle personopplysninger skal meldes Hva er et personregister? Et register som inneholder opplysninger og vurderinger som direkte eller indirekte kan knyttes til identifiserbare enkeltpersoner, sammenslutninger eller stiftelser. Opplysninger og vurderinger som er lagret systematisk, slik at opplysninger om den enkelte kan finnes igjen. Gjelder alle typer opplysninger - ikke nødvendigvis personlige eller sensitive forhold Det avgjørende er om det er mulig å identifisere bestemte personer - f. eks. ved en navneliste som viser hvem hvert nummer refererer til.

34 Klinisk forskning Datatilsynet: NSD/PVO (2) Registre med anonyme opplysninger faller utenfor lovens definisjon. Når skal det søkes konsesjon? Dersom forsøksprosjektet omfatter behandling av sensitive data. Hvilket personvernombud har ansvar? REK godkjenner prosjektet for hele Norge Det er forskjellige personvernombud (NSD, Ullevål etc.) som skal vurdere alle bruk av data som ikke er forskning, og som skal etterse at forskningsdata håndteres lovlig. Hvordan melde? Eget meldeskjema.

35 Publisering av journalopplysninger Anonymt register kan opprettes og publiseres uten godkjenning av PVO, REK eller informert samtykke En person med tilgang til journalopplysningene i tråd med taushetspliktreglene som bl.a. Helsepersonelloven setter, kan gjøre et uttrekk fra journalen og legge det rett inn i for eksempel SPSS, anonymisert. Det skal ikke være noen mellomlagring i et koblingsdyktig register. Avidentifisert register må meldes til PVO. Kan ikke publiseres uten godkjenning av REK og informert samtykke! Dersom man trenger en kobling mens man jobber med data kan det opprettes et avidentifisert register såkalt kvalitetsregister. Forutsetninger Dette må ikke være forskning under dekke av kvalitetssikring Det må utgå fra og være godkjent av sykehusets ledelse Disse data kan publiseres etter anonymisering Ulempe ingen kan kontrollere at data er korrekte (fraud!) Må publiseres som sykehusets erfaringer for å unngå spørsmål om samtykke

36 Klinisk forskning NEM - REK Hva skal meldes? Samtlige biomedisinske forskningsprosjekter hvor det inngår forsøk på mennesker (pasienter eller friske forsøkspersoner) og som ikke er av en slik art at det regnes som en del av vanlig etablerte behandlingsprosedyrer eller evaluering av etablerte diagnostiske/behandlingsmessige opplegg, skal forelegges komiteen. Biomedisinske forskningsprosjekter forstås i denne sammenheng noe videre enn hva tradisjonen har vært, fordi det de facto foregår forskning innenfor helsevesenet som anvender psykologisk, samfunnsvitenskapelig eller bioteknologisk metodikk, og som ikke nødvendigvis ledes av en klinisk kompetent lege.

37 Klinisk forskning Statens legemiddelverk (SLV) For nr 1202: Forskrift om klinisk utprøving av legemidler til mennesker Ikrafttredelse 1 mai 2004 Bygger på Europaparlamentets og rådets direktiv 2001/20/EG av 4 april 2001 Som må implementeres senest 1 mai 2004 Alle kliniske utprøvinger skal meldes til SLV av hovedutprøver. Hva er en klinisk utprøving Klinisk utprøving: Enhver systematisk studie av legemidler i den hensikt å skaffe til veie eller etterprøve kunnskap om legemidlenes effekter eller påvirkning av fysiologiske funksjon, interaksjoner, bivirkninger, opptak, fordeling, metabolisme og utskillelse eller for å studere deres terapeutiske verdi.

38 Klinisk forskning Statens legemiddelverk (SLV) Hva skal ikke meldes? Ikke utprøvende behandling på enkeltpersoner Ikke-intervensjonsstudier Det er en studie hvor ett eller flere legemidler forskrives på vanlig måte i samsvar med betingelsene gitt i markdesføringstillatelsen. Terapeutisk strategi for hver enkelt pasient bestemmes ikke på forhånd av en studieprotokoll, men faller inn under nåværende praksis, og forskrivning av legemidlene er klart adskilt fra avgjørelsen om å inkludere pasienten i studien. Det skal ikke være nødvendig med tilleggsprosedyrer for diagnostisering eller monitorering av pasienten, og epidemiologiske metoder skal brukes for å analysere de innsamlede data.

39 Clinical research EudraCT the Community Clinical Trial system EudraCT is a database of all clinical trials commencing in the Community from 1 May 2004 onwards. It has been established in accordance with Directive 2001/20/EC. The sponsor portal is available on the Internet, and gives access to the application in order to: get a EudraCT number Available from 14 April 2004, complete, save and print an electronic version of the clinical trial application form Available from end April The database itself is confidential and accessible only to the Competent Authorities of the Member States, the EMEA and the Commission.

40 Clinical research EudraCT the Community Clinical Trial system

41 Fellesuttalelse fra ICMJE The International Committee of Medical Journal Editors C Haug et al. Registrering av kliniske forsøk. Tidsskriftet 2004; 124: 2339 De ansvarlige for forskning har en forpliktelse til å utføre undersøkelser på en etisk forsvarlig måte og rapportere resultatene korrekt. Dette innebærer å gjøre rede for hvilke forsøk som er utført, også forsøk der resultatene ikke innfrir forventningene til dem som finansierer forskningen. Problem: Selektiv rapportering Det er mange grunner: Forsker Tidsskrift Sponsor Argumentene mot selektiv rapportering er spesielt tunge for forskere der man prøver effekten av inngrep som kan endre utbredt klinisk praksis Hvis alle forsøk var registrert i en offentlig database idet de ble iverksatt, ville eksistensen være offentlig tilgjengelig kunnskap ICMJE-tidsskriftene vil kreve at en klinisk studie er registrert i et offentlig register før den blir vurdert

42 Uten registrering, ingen publisering! M Bretthauer og C Haug Tidskr Nor Legeforen 2009; 129: 733 I den opprinnelige definisjonen fra ICMJE var kliniske studier som skulle registreres «forskningsprosjekt som prospektivt tildeler forsøkspersoner i behandlings- og kontrollgrupper for å undersøke årsak-virknings-forhold mellom medisinsk intervensjon og behandlingsresultat» I 2007 ble imidlertid definisjonen ytterligere presisert for å unngå misforståelser. Krav om registrering omfatter nå alle studier «som prospektivt inkluderer forsøkspersoner til én behandlingsgruppe eller til sammenliknende grupper for å undersøke effekter av helserelaterte endepunkter». I praksis vil det si at tidsskrifter som følger ICMJEs standarder nå krever registrering av de alle fleste kliniske studier, deriblant også: Studier som kun innbefatter én gruppe pasienter, for eksempel ved ikke-kontrollert utprøvning av en behandlingsmetode ved et lokalt sykehus i Norge Studier der man «kun» skal undersøke bivirkninger eller komplikasjoner av en behandling eller en diagnostisk metode Studier der man ser på effekter eller bivirkninger av diett, atferdsterapi, medisinsk utstyr, tilgang til helsetjenester osv.

43 Uten registrering, ingen publisering! M Bretthauer og C Haug Tidskr Nor Legeforen 2009; 129: 733 Registrering kreves altså ikke bare for randomiserte studier eller legemiddelstudier. All registrering skal skje før studien starter, dvs. før første pasient blir inkludert. Senere registrering aksepteres ikke. Man ønsker ikke å være unødvendig rigid, begrunnelsen er at det er viktig at den opprinnelige hypotesen og hensikten med studien er åpen og kjent for alle. Dersom man ønsker å publisere andre resultater enn dem man først lette etter, er det fortsatt mulig, men det må være klart for alle som leser og bruker resultatene at det er det man gjør. Selv om intervensjonen er avsluttet og pasientene kun følges over tid mot et definert endepunkt i fremtiden (f.eks. død eller insidens av en sykdom), skal studien registreres. Alle studier der inkluderingen av pasienter startet etter og som faller inn under den opprinnelige, smale ICMJE-definisjonen, skal være registrert før studiestart. De nye, vide definisjoner fra 2007 gjelder for alle studier der man begynte inkludering av pasienter f.o.m

44 Klinisk forskning Registrering Unikt registreringsnummer Finansieringskilder Beskrive intervensjoner og sammenligninger Formulere hypotesen som testes Definere primære og sekundære utfallsmål Inklusjonskriterier Nøkkeldata for forsøkene (registreringsdato, forutsatt og faktisk oppstartdato, dato for siste oppfølging og avslutning av datainnsamlingen) Antall personer som er innlemmet i studien Hvordan komme i kontakt med hovedansvarlig

45 Klinisk forskning Norsk Pasientskadeerstatning Hvem har rett til erstatning? Pasienter, forsøkspersoner, givere av organer, blod og lignende som er skadet ved offentlige somatiske eller psykiatriske sykehus og deres poliklinikker, i ambulanse, ved kommunelegetjenesten og på kommunal legevakt. Hvilke skader gir rett til erstatning? Undersøkelse, behandling, diagnostikk, pleie, infeksjon, informasjonssvikt, svikt i medisinsk teknisk utstyr, ulykker av annen art. Hvilke skader gir ikke rett til erstatning? Skade som følge av kjent og nødvendig risiko. Skade voldt av legemiddel

46 Klinisk forskning Norsk Pasientskadeerstatning Når har man rett til erstatning? Hovedregelen er at man har krav på erstatning når en pasientskade skyldes svikt i ytelsen av helsehjelp uavhengig av om det er utvist uaktsomhet i helsevesenet Personlig feil Objektivt ansvar Teknisk svikt Systemsvikt Smitte eller infeksjon som ikke i hovedsak skyldes pasientens tilstand eller sykdom Vaksinasjon Viktig unntaksbestemmelse Det kan ytes erstatning når pasientskaden er særlig stor eller særlig uventet og ikke kan anses som utslag av en risiko som pasienten må akseptere.

47 Klinisk forskning Lov om produktansvar Produsent av legemiddel plikter gjennom medlemskap i Legemiddelansvarsforeningen å ha forsikring for legemiddelansvaret. Den som driver forsøk på mennesker som ledd i utvikling av legemidler, plikter å ha forsikring... når ikke produsent eller importør av legemidlet har slik forsikring. Produsentens forsikring dekker ikke for forskning med legemiddel med mindre: Produsenten er medlem av Legemiddelansvarsforeningen OG Produsenten skriver under søknaden til SLV. SLV krever: Hovedutprøver må sørge for forsikring i Legemiddelansvarsforeningen, dersom utprøvingen ikke er dekket ved samarbeid med legemiddelprodusent.