Senfølger etter kreftsykdom: Medisinske og Psyko-sosiale utfordringer Sophie D. Fosså, Alv A. Dahl, Jon H. Loge Nasjonalt Kompetansesenter for Langtidsstudier etter Kreftbehandling Oslo Universitetssykehus Radiumhospitalet
Målgruppe: Fastleger Sykepleiere Sosionomer NAV personalet Pasienter Pårørende
Mest gunstig forløp av kreft Levetid før kreft Aktiv oppfølging Vanlig liv Diagnose Behandling Levetid etter kreft 5-10 år 5-60 år
Treatment Surgery Chemotherapy x Radiotherapy x
Bedret langtidsoverlevelse p.g.a. - Økt forventet levetid generelt - Økt insidens av cancer - Bedret multimodal behandling (kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling, immunterapi) med bedret overlevelse
Virkningsmekanismer A: av cytostatika Direkte skade på DNA (også strålebehandling) Metabolsk skade Antimetabolitter, enzymanaloger Mitosehemmere Induksjon av apoptose B: av målsøkende medikamenter Hemmer cellens spesifikke intracellulære signalveier eller reseptorer Cetuximab (lymfom), Herceptin (mamma), Sunitinib (nyre)
Epidemiologisk bakgrunn I samfunnet er det et økende antall personer med en kreftdiagnose 1997 2007 121 074 183 252 Ca.60% av kreftpasienter lever i >5 år og antall langtids-overlevende øker, p.g.a: - Økt forventet levetid - Økt insidens av cancer - Bedret multimodal behandling (kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling, immunterapi)
Ca.60% av kreftpasienter lever i >5 år og antall langtids-overlevere øker Number of >=5 year cancer survivors in Norway 1998: 78 669 2007: 110 193 120000 100000 80000 All sites 60000 40000 20000 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Year
Prevalence of adult-onset cancer types among 5 year survivors Cancer of Norway (per 31.12.2007): More females than males among long-term survivors Melanoma (10%)
Spørsmål: 1.Lever 5 årsoverlevere etter kreftde fleste er helbredet like lenge som alders- og kjønnslike individer uten kreft? 2. Er deres helsetilstand på samme nivå som hos kontrollpersonene uten en sykehistorie av kreft?
Health Effects and Cancer Type 70 60 50 Percentage 40 30 20 10 0 Melanoma Gynecological Colon Head & Neck Prostate Sarcoma Leukemia Lymphoma Sellin 2006 Hodgkin's disease
Somatiske aspekter: A: Livstruende B: Livskvalitet C: Co-faktorer Sekundærkreft Kardiovaskulære senfølger A Endockrine senfølger Nevrotoksiske senfølger B Livsstil: Fysisk aktivitet, Røyking, BMI Genetiske polymorfismer C
Sen-effekter etter kreft Multiple årsaker Selve kreftutviklingen Ny kreft Infertilitet? Behandling Ny kreft Hjertesvikt etter mediastinal strålebeh./adriamycin Polynevropati Infertilitet Fatigue Levesett 1 Røyking Alkohol Fysisk aktiv 1 Sammenligning med normalbefolkning nødvendig Andre 1 Alder Medfødt genetikk
A : 1.Ny kreft
Examples* First cancer Second cancer O/E 1 EAR 2 Childhood 6.1 15 Hodgkin 2.2 49 Testis 1.6 21 Breast 1.2 23 Colorectal 1.07 13 All 1.14 1 21 1 All p<0.05 2 per 10 000 Conclusion: Risk increase documented, age- dependency *New Malignancies among Cancer Survivors SEER 1973-2000 Eds Curtis et al ( 2006)
Mortalitet etter Hodgkins lymfom Causes, not HD HD Sec. Cancer Aleman et al, 2003
Risiko for nye solide krefttyper blant 18 714 pasienter med Hodgkin sykdom Kumulativ risk (%) 25 20 15 10 5 0 Alle typer kreft Brystkreft Mave-tarm kreft Lungekreft 0 5 10 15 20 25 30 År etter Hodgkin sykdom Dores,J Clin Oncol,2002,20;3484-94
Kappefelt : Hodgkin slymfom lungeskjerm
Second solid non-germ cell cancer (Epidemiology) 20yrs New ca :70 yrs 40%vs20% 35yrs New ca: 70 yrs 30%vs15% Cumulative risk (%) of developing a second solid non-germ cell cancer for seminoma or non-seminoma and the general male population Travis/Fosså JNCI 2005
Relative risk of second solid cancer after treatment of testicular cancer at an age of 35 years (~ 40 000 patients, 1943-2002) 4 Within radiation field 3 RR 2 1694 *REF 1 0 All 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 *General population 1. Stomach 5. Colon 2. Pancreas 6. Rectum 3. Bladder 7. Mal.melanoma 4. Kidney 8. Lung Travis/Fosså, JNCI 2005
Radiotherapy of SEMINOMA stage 1 20-30 Gy 20-30 Gy
Second cancer incidence in 5 year TC survivors* (1965-1995 N=2707) Multivariate Cox Regression Analysis 4.0 3.6 3 Hazard ratio 3.0 2.0 1.0 1.0 Ref 2.6 2 2.1 1.8 0.0 1 2 3 4 5 All differences p <0.05 compared to Ref. Multivar.Cox regr.analysis: 1: Surgery only (Ref); 2: Subdiaphragm. RAD only; 3: Subdiaphr.+mediast.RAD; 4: PVB / BEP; 5: Smoking; All p<0.05 Trend (<0.001) for positive dose-effect relationship Belt-Dusebout(2007);28,4370
Second solid cancer: Impact of Calendar year of Diagnosis (O/E 1 ) Testis (1 y surv) 2 1943-1974 1.9 1975+ 2.1 Hodgkin (5 y surv) 3 Breast Supradia. Infradia. 1970-84 5.7 5.1 2.6 1985-96 3.8 5.3 3.0 1 p<0.05 2 Similar results from Netherlands (2007) 4 2 Travis,JNCI (2005),97,1354 3 HodgsonJCO(2007),25,1489 4 Belt-Dusebout JCO(25,28,4370
Relative risk (RR) of second cancer and initial treatment of TC (Diagnosis at age 35 years) # Cases RR 95% CI Radiotherapy 892 2.0 (1.9-2.2) Chemotherapy only 35 1.8 (1.3-2.5) Radioth. & Chemoth. 25 2.9 (1.9-4.2) Radiotherapy only (sites in field) 1943-1974 1975 + 146 66 2.7 (2.2-3.2) 2.9 (2.2-3.9) Travis, JNCI 2005; 97, 1354
Hva gjør vi med problemet Forebygge Riktig behandling Redusere andre risikofaktorer (sigarettrøyking, soleksponering, ernæring, HRT ) Screening sekundær cancer? Brystkreft: 30-35 år, bestråling mot thorax, årlig kontroll fra 8-10 år Andre? Tidlig diagnostikk Utrede tidlig ved cancer suspekte symptomer/funn
A: 2. Hjerte-kar sykdom
Mortality due to Cardiac/Cardiovascular disease (CVD) Cancer type SMR 1 Childhood 8.2 2 Hodgkin 2.5 3 Testis 1.2* 4 Breast 1.12** 5 1 p<0.05 except Breast; *For diagn. age <35 years **After radioterhapy, Left vs Right: RR: 1.7 2 Mertens JCO (2001)19:3162 3 Swerdlow JNCI (2007) 99:186 4 Fosså JNCI (2007)99:533 5 Hooning IJROBP (2006) 64:1081
Incidence of CVD in 5 year TC survivors (1965-1995 N=2707) Multivariate Cox Regression Analysis 4,0 3,0 3.0 3 Hazard ratio 2,0 1,0 1.0 Ref 1.2 2 1.7 1.8 0,0 1 2 3 4 5 Differece compared to Ref. p <0.05 Multivar.Cox regr.analysis: 1: Surgery only (Ref); 2: Subdiaphragm. RAD only; 3: Subdiaphr.+mediast.RAD; 4: PVB / BEP; 5: Smoking; All ( except 2) p<0.05 Trend (<0.001) for positive dose-effect relationship Belt-Dusebout(2007);28,4370
Hva gjør vi med problemet kardiovaskulær sykdom? Forebygge Riktig behandling Redusere andre risikofaktorer (sigarettrøyking, hypertoni, kolesterol, overvekt, fysisk inaktivitet ) Screening Årlig kontroll hos egen lege med fokus på informasjon, symptomer og funn fra CVD Regelmessig kardiologisk oppfølging? Tidlig diagnostikk Lav terskel for utredning av symptomer/funn Erstatning???: NEI
B: Endokrine senfølger
Hypothyroidism after Breast Cancer compared to controls (HUNT-2) Block Manuell Block CT-Based Reinertsen, submitted
TCSs: Endocrine Gonadal function % 30 25 20 15 10 5 0 Endocrine hypogonadism in long-term TCSs 190 229 433 303 70 Controls Surgery Rad. Chem+ Chem+ 1 2 3 4 5 only only 850 >850 Treatment- and cancer-related biochemical hypogonadism in 10-16% Clinical relevance? Clinical hypogonadism in 4-5% Optimal substitution? Nord, Eur.Urol.(2003),44,322
Hypogonadisme hos 294 menn behandlet for malignt lymfom relatert til behandlingsgruppe % 80 70 60 50 40 30 20 10 Normale kjønnshormoner Unormal testosteronproduksjon (lav testosteron og eller høy LH) 0 Lav Middels Høy Behandlingsgrupper: etter forventet skade på testikkelvevet; lav, middels og høy forventet skade.
Effect of different cytostatic drugs on longterm recovery of spermatogenesis Good Moderate Poor Adriamycin Vincristine Cyclophosphamide Methotrexate BEP Chlorambucil Cisplatin ABVD Mechlorethamine Thioguanin 6-Mercaptopurine Prednisone Androgens Oestrogens Procarbazine MOPP BEP: Cisplatin, Etoposide, Bleomycin (TC),ABVD: Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Darcabazine (HL), MOPP: Nitrogen mustard, Vinblastin, Procarbazine, Prednisone (HL) Meirow,Hum.Reprod.(1995)10;2017
Reproduction rate after Cancer : Males versus Females and AGE 0,6 0,4 Males (2122) 0,2 0 Females (3124) 0 100 200 300 Months since cancer diagn. 0,6 Females 0,6 Males 0,4 30 yr (876) 0,4 30 yr (1135) 0,2 0,2 0 >30 yr (2248) Months since cancer diagn. >30 yr (994) 0 100 200 300 0 100 200 300 0
B: 2. Andre somatiske seneffekter Polynevropati / Ototoksisitet Redusert tannhelse Muskel og ledd problemer
# Pts. 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Cispl. (mg) No Cispl. 850 >850 Self-rep. Raynaud 125 167 429 105 1 2 3 4 5 6 7 8 Nerve conduct.velocity Normal After cisplatin: Reduced # Pts. Self-Reported Peripheral sensoric 20 neuropathy 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 NUCG 2002
TCSs:Increasing Ototoxicity 100 with increasing Severity groups (%) 60 20 Hearing impairment - reporte 80 cumulative cisplatin dose or 40 increasing intensity (20%) Severity groups (%) 100 80 60 40 20 Tinnitus Tinnitus Severity groups (%) 0 100 80 60 40 20 No chemotherapy 4 cycles 5 cycles Hearing loss ( audiometry) Hearing impairment - audiom 0 Dose intensive No chemotherapy 4 cycles 5 cycles No chem. Very much (audiometry: 4. quartile) Quite a bit (audiometry: 3. quartile) A little (audiometry: 2. quartile) Not at all (audiometry: 1. quartile) Dose intensive Cum.dose/Intensity 0 No chemotherapy 4 cycles No chem. 5 cycles Cum.dose/Intensity Dose intensive Brydøy, submitted
Muskelatrofi/fibrose etter kappefelt Fra Kvaløy S
Benskjørhet (osteoporose) Mangel på kjønnshormoner Brystkreft Prostatakreft Barnekreft Underlivskreft Aktivitetshåndboken Helsedirektoratet, 2009
Foreløpig konklusjon: Hos 20-30% av tumorfrie kreftoverlevende er sykdommen og behandlingen etterfulgt av delvis livstruende tilstander med nedsatt somatisk helse. Hva gjør vi med problemet? Informasjon og preventive tiltak Før behandling ( for eks.sædbank) og under oppfølgning Pasientens ansvar Forebygge Redusere behandlingsintensitet-hvis mulig Redusere andre risikofaktorer (sigarettrøyking, hypertoni, kolesterol, overvekt, fysisk inaktivitet ) Screening Mammografi etter mediastinal strålebehandling Årlig kontroll hos egen lege med fokus på informasjon, symptomer og funn fra CVD Tidlig diagnostikk Lav terskel for utredning av symptomer/funn SPØRSMÅL????
Psychosocial long-term sequelae Comparison with general population important Statistical (p-value) versus clinical significance (effect size)
Psykososiale forhold Arbeidsliv Angst, kreftspesifikk angst Depresjon Personlighet Kognitive funksjoner Seksualitet (Fatigue) (Livskvalitet)
Psychological distress No more than in the general population Except major medical problems cranial radiation No excess risk for hospitalisation for psychiatric disorder Except survivors of brain tumours Zeltzer et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008,17(2):435-46 Ross et al. N Engl J Med 2003;349:650-57
Psychological distress in Long-term Cancer Survivors Fatigue Cases Males Females Hodgkin 1 24% 27% Breast (stage II) 32% Testicular 16% Norm 3 11% 13% Anxiety Cases Males Females Hodgkin 1 20% 2 28% Breast (stage II) 4 25% Testicular 2 19% Norm 3 12% 2 20% 1 Loge,JCO(1999);17:253 2 Fosså,JCO(2003);21:1249 3 Loge,J Psycho Som Res(1998);45:53 4 Reinertsen/Dahl,in prep.
Mer angst, mindre depresjon Angst er en reaksjon på trussel og fare Å ha hatt kreft er en vedvarende trussel Depresjon er en reaksjon på tap Kreftoverleverne har bearbeidet sitt tap og fått et nytt perspektiv
Kognitive forandringer ( 20%?) Høyere kognitive funksjoner kan være endret som følge av cellegift-behandling (chemo-brain) Svekket hukommelse Vansker med å finne ord Vansker med flere oppgaver samtidig Dårligere innlæring Nevropsykologiske tester Metodisk vanskelig forskning
Arbeidsliv DNR undersøkelsen Primærdiagnose 25-57 år Primærbehandling for 1-5 år siden Ikke residiv Kurativ behandling av brystkreft stadium 1 og testikkel/prostatakreft Matchede kontroller fra befolkningen
DNR undersøkelsen - arbeidsevne Arbeidsevne: fysiske, mentale og sosiale ressurser Like god hos menn med kreft som hos kontrollene Dårligere hos kvinner med kreft enn hos kontrollene Menn med kreft bedre enn kvinner Ingen kjønnsforskjell hos kontrollene
DNR undersøkelsen andre forhold Ingen forskjell i levekår 17% endrer arbeidssituasjon pga kreft Kvinne, nervøs, kortere arbeidstid Ingen forskjell i jobbstress eller engasjement Kreftpasientene hadde noe dårligere helse anstrengte seg mer Evne til å stå i arbeid på lengre sikt?
Hva er fatigue (trøtthet)? En subjektiv opplevelse av energimangel Mentalt og/eller fysisk En normal opplevelse Rett etter fysiske og psykiske anstrengelser Et symptom Ved somatiske og psykiatriske tilstander Uspesifikt med hensyn på årsak som blodtrykk Del av sykdomsatferd Trøtt observert atferd hos pattedyr Del av infeksjonsberedskap mediert av cytokiner
Kronisk fatigue (> 6 måneder): 3 grupper overlevere og friske kontroller 40 35 30 % chronic fatigue 25 20 15 10 5 0 Normal controls (N=2323) Hodgkinsurvivors I (N=457) Hodgkinsurvivors II (N=53) Testicular survivors (N=791) Loge / Fosså, 1999 / 2003
Hva rapporterer kreftoverleverne? Ofte uforberedt på opplevelsen Belastende Andre kreftpasienter: mer belastende enn smerte! Begrensende Livsutfoldelse Livskvalitet Gjeninntreden i arbeidsliv Skaper usikkerhet Frykt for tilbakefall f.eks.
Seksualitet parforhold Parforholdets kvalitet Tidligere funksjon Reaksjoner på sykdommen Endrete roller og funksjon Nedsatt fruktbarhet
Seksualitet generelle forhold Generelt må seksuelle problemer vurderes i forhold til situasjonen før kreften Personrelaterte tidligere etablerte faktorer Erfaringer og holdninger Alder Kroppsoppfatning Somatisk og psykisk helse
Seksualfunksjon: Problemvurdering Problem 2005 2006 Stort 24% 24% Middels 26% 34% Lite/ganske lite/ 50% 42% ikke probl. Meget/for det meste utilfreds 52% 60%
Personlighet - nervøsitet Høyt nivå av nevrotisisme (angst/ sårbarhet) er forbundet med: Dårlig helse Somatiske plager Bivirkninger Redusert fysisk funksjon Seksuelle problemer Bruk av medisiner Overforbruk av alkohol
Posttraumatisk vekst Positive forandringer som følge av markerte traumer som kreft Relasjoner til andre Nye muligheter Personlig styrke Åndelig/eksistensiell endring Verdsetting av livet PTGI-instrumentet 21 spørsmål
Pasientens ansvar Livsstil Anbefalt kontakt med helsevesenet
Oppfølging for senvirkninger utfordringer og muligheter
Informasjon til pasienter Hvor mye skal informeres om senvirkninger? Ved start behandling Ved avsluttet behandling Ved kontroller (hadde jeg bare visst ) Vet lite om pasientpreferanser Lage (kreft)pasienter ut livet? Kronifiserer??? Kreft = en kronisk sykdom riktig informasjon? Når er optimalt tidspunkt for informasjon om senvirkninger? Aktualisert v/ barnekreft
Hva vet og ønsker pasientene? Barnekreftoverlevere: 10% vet ikke at de har hatt kreft Preferanser (5 studier US/UK) US: spesialister i primær-helsetjeneste UK: spesialister på sykehus GP manglet tilstrekkelig kompetanse Kontroller mistet relevans over tid Ubesvarte spørsmål Hva ønsker våre pasienter? Hva gir best compliance? Hvilken modell ( seneffektklinikker vs fastlege) gir best helsegevinst?
Identifiserte barrierer Pasienten Kunnskapsmangel senvirkninger / risikofaktorer Vanskelig adgang til journalopplysninger Vet ikke nok om viktighet av forebygging / livsstilfaktorer Sykdomsoppfatning; 5års-merket / kurert / redsel for mer kreft Helsepersonell Planer foreligger ikke Kjenner ikke til senvirkninger Manglende kommunikasjon over nivåene Journaler / med. info blir borte System-begrensninger Modeller er ikke utviklet og testet tilstrekkelig Manglende finansiering dyre tester Manglende forskningsbasert kunnskap Mangler Guideline / handlingsprogrammer
Anslagsvis 20-30% av kreftpasienter utvikler helsereduserende seneffekter, delvis med tidlig død til følge, særlig etter multimodal behandling og behandling i ung alder (Risikogrupper) Seneffektene (ny kreft, kardiovaskulære problemer) blir ofte av klinisk betydning først etter 10-20 år når pasienten ikke lenger kontrolleres av onkologer (Fastlegens betydning)
Late effects: Multimodal etiology Not all late effects are treatment -related Cancer Curative Treatment Late effects Doctor s responsibility C: Co-Factors: Patient s responsibility Life Style Tobacco Alkohol Diett Physical activity Milieu Occupation Climate Social INTERACTION Norm.Pop.data Other factors Age Gender Hormones Genetics Immune defense
Utfordringer 1. ETIKK: Hvilken informasjon skal pasienten/pårørende ha før, under og etter behandlingen? 2. FOREBYGGING: Mindre behandlingsintensitet, men oppnåelse av høye helbredelsesrater 3. HELSEHJELP / BEHANDLING: Organisering, Seneffektklinikker? Fastlege? Spesialist? Internett? 4. FORSKNING: - Forekomst av senfeffekter etter nyere behandling - Årsaksmekanismer (behandling, miljø, genetiske aspekter) - Meget gode forutsetninger for denne type forskning i de skandinaviske land (populasjonsregistre, begrenset emigrasjon, unikt personnummer)
Målgruppe: Fastleger Sykepleiere Sosionomer NAV personalet Pasienter Pårørende
Takk for oppmerksomheten