NON-COMPACTION- KARDIOMYOPATI, EN DIAGNOSE TIL BESVÆR?

Transkript

1 NON-COMPCTION- KRDIOMYOPTI, EN DIGNOSE TIL ESVÆR? Petter Vanke 1 og rage Høyem mundsen 2. 1 Medisinsk avdeling, Orkdal Sykehus, St. Olavs Hospital, 2 Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs Hospital og Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk, Norges teknisk naturvitenskapelige universitet (NTNU) Non-compaction- (manglende modning) kardiomyopati har tidligere vært omtalt i Hjerteforum (1,2). Med stadig bedre ekkokardiografisk bildekvalitet og økende anvendelse av CT og MR, dukker tilstanden oftere opp som en aktuell (differensial-) diagnose, men patogenese/genetikk og diagnostiske kriterier er fortsatt uklare. Grensen mot det normale hjertet kan noen ganger være vanskelig å trekke. I denne artikkelen diskuterer vi disse problemene i lys av følgende pasienthistorie: En tidligere frisk kvinne født 1985 ble i 2006 henvist til ekkokardiografi på grunn av systolisk bilyd i første svangerskap. Hun hadde trent svært aktivt over mange år, både fotball og utholdenhetsidrett. Ved ekkokardiografi fant man en venstre ventrikkel med endediastolisk diameter 56 mm (M-mode lett dilatert), med systolisk funksjon i nedre normalområde med ejeksjonsfraksjon (EF) biplan ad modum Simpson på 50 % og en mitralinsuffisiens grad I av IV. En fant ikke grunn til spesiell oppfølging i svangerskapet, og det forløp normalt. Hun har senere født ett barn til, også dette svangerskapet forløp normalt. På grunn av lett dilatasjon og mitralinsuffisiens valgte man å følge opp med årlige kontroller, hvor funnene var uendret. Ved kontroll i 2011 mente undersøkeren at det var noe økt trabekulering i lateralveggen, og på grunn av samtidig grenseverdi for systolisk funksjon fant man indikasjon for MR. Det ble påvist økt trabekulering, særlig i laterale vegg, Figur 1a. MR ( bssfpsekvens) bilder i 4-kammer () og lang-akse (). Det er økt trabekulering antero- og inferolateralt. ildene er tatt i ende-diastole. Figur 1b. MR ( bssfpsekvens) bilder i kort-akse gjennom venstre og høyre ventrikkel, like apikalt for papillemusklene. ildene er tatt i hhv. endediastole () og ende-systole (). Det er økt trabekulering lateralt og inferiort. Det er tydelig fortykning av det kompakte myokard. 24

2 med en ratio mellom ikke-kompakt og kompakt myokard på over 2,3, og lett dilatasjon av både høyre og venstre ventrikkel: Venstre ventrikkels endediastoliske volum (EDV) 120 (normalisert referanseområde 65-99) ml/m 2, EF 72 % (n 56-75), høyre ventrikkels EDV 115 (n ) ml/m 2, høyre ventrikkels EF 50 % (n 48-74) (3,4) ( figur 1). MR-svaret konkluderte med funn forenlig med non-compaction- (NC) kardiomyopati, og på bakgrunn av dette ble hun anbefalt å senke sine sportslige ambisjoner og treningsintensitet. Siden MR påviste normal EF i venstre ventrikkel fant man ikke indikasjon for fullstendig treningskarens eller oppstart av antikoagulasjon eller antikongestiv medikasjon. Non-compactionkardiomyopati akgrunn Tilstanden ble først beskrevet i 1990 av Chin et al (5), men patologiske forandringer ble omtalt før dette av Oechslin et al (6). Tilstanden er kjennetegnet ved økt mengde ikke-kompakt myokard i venstre ventrikkel, og man har forstått tilstanden som en manglende modning av myokard i fosterlivet (6). Man ser et generelt fortykket myokard med et tynt kompakt epikardialt lag og et tykt ikke-kompakt endokardialt lag. I den ikke-kompakte delen sees det trabekler og recesser med blodstrøm, som kan framstilles med farge-doppler. Det skal ikke være kontakt med epikardiale kar. I de initiale rapportene fant man at tilstanden var assosiert med venstre ventrikkeldilatasjon, redusert funksjon, tromboembolisme og maligne arytmier. åde sviktmedikasjon, antikoagulasjon og implantasjon av ICD har, avhengig av sykdomsgrad, vært anbefalt som behandling (5-10). Forekomst og genetikk I 2008 ble NC-kardiomyopati plassert i gruppen «uklassifiserte kardiomyopatier» (11). Den kan påvises sporadisk, men forekommer også i familier, og fenotypen har vært påvist i opptil 25 % av asymptomatiske familiemedlemmer. Tilstanden er blitt satt i relasjon til mutasjoner i mitokondrie-, cytoskjelett-, Z-linje- og sarkomerproteiner. Mutasjon påvises i % av NC-pasientene, og sykdommen har oftest en autosomal dominant arvegang. Det er en usikker penetrans av sykdom, og det er ingen klar genotype-fenotype-korrelasjon. Muligens er det en fenotypisk overlapp med andre kardiomyopatier som hypertrofisk kardiomyopati (2,12). Enkelte studier angir at det har vært en underdiagnostisering av NC-kardiomyopati. Ekkokardiografiske studier estimerer en prevalens på 0,05 % i den generelle befolkningen (7), mens man har estimert en forekomst hos undersøkte pasienter på 0,014-1,3 % (13-15). Hos hjertesviktpasienter er det angitt en forekomst på 3-4 % (16,17). Diagnostiske kriterier Diagnosen baseres på kliniske og morfologiske kriterier, og er tidligere omtalt her i Hjerteforum av Dalen med kollega (1). Det foreligger flere sett med diagnostiske kriterier, og disse baserer seg i hovedsak på ekkokardiografi. Jenni-kriteriene har funnet bredest aksept (18). I tillegg har man Chin- og Stöllberger-kriteriene (5,19). lle vektlegger forekomsten av multiple (minst 4) prominente trabekler og dype krypter. Jenni-kriteriene bruker 2:1 ende-systolisk ratio mellom ikke-kompakt/kompakt myokard, fargedoppler-bekreftet blodstrøm i kryptene, samt manglende kardiale tilleggsanomalier. Det er anført at non-compaction oftest ses i apex, inferiørt og lateralt i venstre ventrikkel. Stöllberger-kriteriene vektlegger 1) ikke-kompakt/kompakt ratio >2 i endesystole i et apikalt 4-kammersnitt, 2) mer enn 3 trabekler lokalisert distalt for papillemuskelen i apex sett i et enkelt plan, 3) bekreftet krypteperfusjon med doppler, 4) trabeklene skal ha lik ekkogenisitet som myokard og 5) synkron trabekelbevegelse med ventrikkelkontraksjonen. Chin-kriteriene brukes minst. De er mer kvantitative i sin tilnærmelse og vektlegger trabekellengden målt i ende-diastole. MR har vært prøvd i flere studier. På grunn av omvendt kontrast sammenlignet med ekko (blod blir lyst, myokard mørkt med den vanligste sekvenstypen) blir det lettere å skille kompakt og ikke-kompakt myokard. Det angis både endediastoliske og endesystoliske parametre. Maksimal endediastolisk tykkelsesratio mellom ikke-kompakt og kompakt myokard > 2,3 25 hjerteforum N 3/ 2017/ vol 30

3 viste seg å være det beste kriteriet for NCkardiomyopati med en sensitivitet på 86 % og spesifisitet på 99 % (20), mens krypter i venstre ventrikkel med volum > 20 % av global venstre ventrikkelmasse hadde både en sensitivitet og spesifisitet på 94 % (21). En retrospektiv studie fant at endesystolisk ikke-kompakt til kompakt tykkelsesratio > 2 var mer assosiert med uheldige hendelser enn de 2 øvrige kriteriene (22). En mindre studie fra F. Thuny et al (23) der man sammenlignet MR og ekkokardiografi, viste at MR var overlegen standard ekkokardiografi i kartlegging av utbredelsen av ikke-kompakt myokard. Ved forsinket kontrastopptak på MR kan man ved NC-kardiomyopati se kontrastoppladning, men med heterogen distribusjon (24). Problemet med alle studiene nevnt over er naturligvis mangel på en gullstandard og at de ulike settene med kriterier er lite sammenfallende. Kohli et al (25) fant at 24 % av 199 pasienter med svekket systolisk funksjon av venstre ventrikkel tilfredsstilte én eller flere ekkokardiografiske definisjoner. Ekkokardiografiske studier og MR-studier viser at trabekulært myokard er langt mer hyppig enn tidligere antatt i normalpopulasjonen. Det er av Oechslin et al (6) anbefalt multimodalitets tilnærming (ekkokardiografi og MR) for å bekrefte eller ekskludere en NC-diagnose. Dette kan føre til mindre overdiagnostisering, men bør valideres. Videre forløp Vår pasient hadde fått påvist en lett dilatert venstre ventrikkel med EF i nedre normalområde/lett redusert, og diagnosen ble satt etter at MR fant en ratio mellom ikkekompakt og kompakt myokard på over 2,3. Hun hadde ingen symptomer på kardial dysfunksjon, ingen tromboemboliske hendelser og heller ingen anamnestiske hendelser suspekt på alvorlig kardial arytmi. Hun følte at begrensningene som var pålagt henne i forbindelse med fysisk aktivitet, gikk ut over livskvaliteten. Hun ble derfor henvist til en ny vurdering ved et annet sykehus. Ekkokardiografi i 2015 viste venstre ventrikkeldiameter (M-mode) på 54 mm, 32 mm/m², EF ad modum Simpson 56 %, global longitudinell strain -22 %, normal diastolisk funksjon (E/-ratio 3,3, EDT 250 ms) og en uendret liten mitralinsuffisiens. Man vurderte fortsatt at det var noe økt trabekulering i lateralveggen, men det var god veggfortykning av det kompakte laget og ingen tegn til krypter. Figur 2 illustrerer økt trabeku- Figur 2. Ekko -mode i kort-akse (), apikal lang-akse () og 4-kammer (C). ildene er tatt i endediastole. C 26

4 lering ekkokardiografisk i ulike akser. Det var nå gått 7 år siden siste svangerskap. På bakgrunn av den svært stabile situasjonen, fravær av symptomer og begrenset område og tykkelse av det non-kompakte myokard fant man ikke grunn til å opprettholde diagnosen NC-kardiomyopati. lle restriksjoner i forhold til fysisk aktivitet ble opphevet. Diskusjon På tross av ytterligere genetisk kartlegging har man ikke lyktes i å finne en klar sammenheng mellom spesifikke mutasjoner og NC-kardiomyopati. Man har imidlertid sett at tilstanden kan forekomme ved mutasjoner knyttet til andre kardiomyopatier, både dilaterte og hypertrofiske. Grunnet tilstandens genetiske heterogenitet, morfologiske opptreden i ulike metabolske tilstander og genetiske syndromer samt en viss grad av overlapping med andre kardiomyopatier argumenterer man nå for at NC-kardiomyopati ikke skal oppfattes som en egen kardiomyopati. Det er grunn til å poengtere at dette ikke gjelder pediatriske pasienter hvor man mener at linken mellom mutasjon og fenotype er noe tydeligere (6). Det har i de senere årene kommet flere studier som kaster nytt lys over betydningen av å påvise økt trabekulering. Som en del av den store MES-studien (Multi- Ethnic Study of therosclerosis) undersøkte man graden av trabekulering hos 2742 personer med MR (26). Målet var å undersøke om uttalt venstre ventrikkeltrabekulering var knyttet til endring av kardial funksjon eller kliniske hendelser. Gjennomsnittlig alder var 69 år, 52 % av populasjonen var kvinner, 56 % hadde hypertensjon og 17 % hadde diabetes. Etter gjennomsnittlig 9,5 års oppfølging fant man ingen sammenheng mellom grad av ikke-kompakt myokard og reduksjon av venstre ventrikkels funksjon eller tromboemboliske hendelser. Videre har man i en nyere britisk studie undersøkt 102 gravide med ekkokardiografi gjennom svangerskapet og postpartum. Man fant at 25 % av kvinnene utviklet økt trabekulering og at 8 kvinner tilfredsstilte kriteriene for NC-kardiomyopati. Forandringene gikk i betydelig eller fullstendig regress hos alle kvinnene. Forfatterne konkluderer med at økt trabekulering kan oppstå sekundært til økt volumbelastning eller andre fysiologiske endringer under graviditet (27). Det er sannsynligvis de samme mekanismene som forklarer at 8 % av atleter tilfredsstiller diagnosekriteriene for NC-kardiomyopati uten at det tilkom uheldige hendelser i median 4 års oppfølging (28). Forandringer som ligner NC-kardiomyopati kan også påvises hos personer med afroamerikansk opphav og ved ulike hematologiske tilstander (28, 29). Man bør derfor være ekstra restriktiv med å sette diagnosen hos slike personer. Oppsummering Med stadig forbedring av den ekkokardiografiske bildekvaliteten og økt anvendelse av MR og CT vil vi stadig oftere være i stand til å skille ikke-kompakt og kompakt myokard. Spørsmålet om slike funn er normale eller patologiske vil dukke opp hyppigere. Kasuistikken vi har presentert i denne artikkelen viser at vi bør være tilbakeholdne med å sette diagnosen NC-kardiomyopati. Det er fortsatt manglende enighet om diagnostiske kriterier, man mangler relasjon mellom fenotype og genotype og i store materialer har man ikke klart å påvise noen relasjon mellom økt trabekulering og prognose. ruk av flere avbildningsmetoder kan være avklarende, men det er samtidig svært viktig at pasientens historie og symptomer styrer videre utredning og tolkning av eventuelt resultater, slik denne historien illustrerer. Pasienten har lest og gitt samtykke til at artikkelen publiseres Referanser 1. Dalen H, et al. Isolert ventrikulær non compaction. Hjerteforum 2009;22: Fink Håland T. Genetisk testing ved kardiomyopati: Når skal man og når skal man ikke teste. Hjerteforum 2016;29: Maceira M, et al. Normalized left ventricular systolic and diastolic function by steady state free precession cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2006;8: Maceira M, et al. Reference right ventricular systolic and diastolic function normalized to age, gender and body surface area from steady-state free precession cardiovascular magnetic resonance. Eur Heart J (2006) 27: hjerteforum N 3/ 2017/ vol 30

5 5. Chin TK, et al. Isolated noncompaction of left ventricular myocardium: study of eight cases. Circulation 1990; 82: Oechslin E et al. Left ventricular non-compaction revisited: a distinct phenotype with genetic heterogeneity? Eur Heart J 2011;32: Ritter M, et al. Isolated noncompaction of the myocardium in adults. Mayo Clin Proc 1997;72: Oechslin EN, et al. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J m Coll Cardiol 2000:36: Murphy RT, et al. Natural history an familial characteristics of isolated left ventricular non-compaction. Eur Heart J 2005;26: Duru F, et al. Noncompaction of ventricular myocardium and arrhythmias. J Cardivasc Electophysiol 2000;11: Elliott P, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008; 29: Kastelic U, et al. rare combination of two rare diseases: left ventricular noncompaction and hypertrophic cardiomyopathy. J m Coll Cardiol 2011;58:e Pignatelli RH, et al. Clinical Characterization of left ventricular noncompaction in children: a relatively common form of cardiomyopathy. Circulation 2003;108: ras D, et al. Clinical features of isolated ventricular noncompaction in adults longterm clinical course, echocardiographic properties, and predictors of left ventricular failure. J Card Fail 2006;12: Stanton C, et al. Isolated left ventricular noncompaction syndrome. m J Cardiol 2009;104: Kovacevic-Preradovic T, et al. Isolated left ventricular noncompaction as a cause for heart failure and heart transplantation: a single center experience. Cardiology 2009;112: Patrianakos P, et al. Noncompaction myocardium imaging with multiple echocardiographic modalities. Echocardiography 2008; 25: Jenni R, et al. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non compaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart 2001;86: Stöllberger C, et al. Left ventricular hypertrabeculation/noncopaction and association with additional cardiac abnormalities and neuromuscular disorders. m J Cardiol 2002;90: Pettersen SE, et al. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J m Coll Cardiol 2005;46: Jacquier, et al. Measurement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular noncompaction. Eur Heart J 2010;31: Stacey R, et al. Comparison of systolic and diastolic criteria for isolated LV noncompaction in CMR. JCC Cardivasc Imaging 2013;6: Thuny F, et al. ssessment of left ventricular non-compaction in adults: side-by-side comparison of cardiac magnetic resonance imaging with echocardiography. rch Cardiovasc Dis 2010;103: Wan J, et al. Varied distributions of late gadolinium enhancement found among patients meeting cardiovascular magnetic resonance criteria for isolated left ventricular non-compaction. J Cardiovasc Magn Reson 2013;15: Kohli, SK, et al. Diagnosis of left-ventricular non-compaction in patients with left ventricular systolic dysfunction: time for reappraisal of diagnostic criteria? Eur Heart J 2008;29: Zemrak F, et al. The relationship of left ventricular trabeculation to ventricular function and structure over a 9,5-year follow up: the MES study. J m Coll Cardiol 2014;64: Gati S, et al. Reversible de novo left ventricular trabeculations in pregnant woman; implications for the diagnosis of left ventricular noncompaction in low risk populations. Circulation 2014;130: Gati S, et al. Increased left ventricular trabeculation in highly trained athletes: do we need more stringent criteria for the diagnosis of left ventricular non-compaction in athletes? Heart 2013;99: Gati S, et al. Increased left ventricular trabeculation in individuals with sickle cell anaemia: physiology og pathology? Int J Cardiol 2013;168: