Hemochromatose -en overbehandlet tilstand? Overlege Håvar Knutsen, Hematologisk avdeling, Ullevål.

Størrelse: px

Begynne med side:

Download "Hemochromatose -en overbehandlet tilstand? Overlege Håvar Knutsen, Hematologisk avdeling, Ullevål."

Ruben Slettebakk
8 år siden
Visninger:

1 Hemochromatose -en overbehandlet tilstand? Overlege Håvar Knutsen, Hematologisk avdeling, Ullevål.

2 Jernhomeostasen -1 (Ferrireductase) Fe3+ Fe2+ BMP-R (Ferroxidase) Fe2+ Fe3+ Fleming RE. N Engl J 2005.

3 Jernhomeostasen 2 - normal og patologisk Goswamin T. J Biol Chem 2006.

4 Jernhomeostasen (Ferrireductase) Fe3+ Fe2+ BMP-R (Ferroxidase) Fe2+ Fe3+ Fleming RE. N Engl J 2005.

5 Blood 2005 Jernhomeostasen 3 Ferroportin mutasjoner Loss of function Gain of function

6 Hemochromatose - funksjonell klassifikasjon Three classes of hemochromatosis disorders all affect the hepcidin/ferroportin regulatory axis: Class I, defects in the hepcidin gene (HAMP) preventing production of functional hepcidin; Class II, defects in HFE, TFR2, or HFE2 genes preventing normal hepatic regulation of hepcidin expression; Class III, defects in ferroportin preventing normal regulation by hepcidin. Andrews NC. Blood 2008.

7 Hemochromatose -vanlig klassifikasjon Type Mutert protein Kromosom Klinikk/lab funn Arv HFE 1 HFE C282Y/C282Y (HZ 0.68%) HFE C282Y/H63D 6 Økt Tf metning og ferritin. Hepatocellulært jernavleiring. Nedsatt mengde macrofagjern. Recessiv Juvenile TFR 2A HJV (hemojuvelin) 1 2B HAMP (hepcidin) 3 TFR2 7 Økt Tf metning og ferritin. Hepatocellulær jernavleiring. Nedsatt mengde macrofagjern. Tidlig debut (<30år). Cardiomyopati/ hypogonadisme. 19 Økt Tf metning og ferritin. Hepatocellulær jernavleiring. Nedsatt mengde macrofagjern. Tidlig debut (<30år). Cardiomyopati/ hypogonadisme. Økt Tf metning og ferritin. Hepatocellulær jernavleiring. Nedsatt mengde macrofagjern Recessiv Recessiv Recessiv Ferroportin sykdom 4A 4B Ferroportin SLC40A1 Loss of function 2 Ferroportin Gain of function 2 Lav transferrin metning, ferritin. Økt jern i makrofager (RES), lite i lever. Ingen eller kun milde jernrelaterte komplikasjoner Økt Tf metning og høy ferritin. Hepatocellulær jernavleiring. Dominant

8 Hemochromatoseutvikling Genetisk mutasjon C282T (eller C282T/H63D) Penetrans Økt transferrin metning/ Økt ferritin Jernopphopning i organer (lever/endocrine organer/hjerte) Organskade (lever/endocrine organer/hjerte) Mortalitet (levercirrhose/levercarcinom/ diabeteskomplikasjoner/ hjertesvikt/arrytmi)

9 Kliniske trekk ved hemochromatosestudier

10 Homozygot HFE C282T - klinisk penetrans Flere nyere studier har vist at den kliniske penetrans av HFE C282T er lav. Uspesifikke symptomer (redusert almentilstand, diabetes, artropatier og leddsmerter, arrytmier, impotens og hudpigmentering) er ikke mer prevalent blant homozygote HFE C282T enn i kontrollgrupper (Waalen J. Mayo Clin Proc, 2002; Barton JC. Genetic testing, 2007). Mens tidligere studier (Adams 2000; Adams 1995) har vist penetrans av kliniske symptomer på fra 40 til 95%, har flere nyere studier vist en klinisk penetrans hos menn på ca 2 % (Beutler 2002; Adams 2005), andre har vist opp mot 5 % cirrhose (Åsberg 2002; Powell 2006, Bulaj 1999).

11 Penetrans Homozygot HFE C282T - klinisk penetrans Genetisk mutasjon (100%) C282T (eller C282T/H63D) Jernopphopning Øket ferritin 10-80% har normalt ferritin Hos noen endrer ferritin seg lite over tid Ingen sammenheng mellom ferritin og alder i en HHC populasjon Jernopphopning i organer/ organskade (lever/endocrine/hjerte) Få HHC pasienter får levercirrhose Ingen sikker overvekt av HHC ved DM-1, ingen overvekt ved DM-2, eller ved dilatert cardiomyopathi. Penetrans for alle sykdomsmanifestasjoner 2-5%? Mortalitet (levercirrhose/levercarcinom diabeteskomplikasjoner hjertesvikt/arrytmi) Det er ikke noe målbart fravær av homozygote c282t i den eldre del av befolkningen

12 Hvem blir syke? Fordi den kliniske penetransen er så liten, er det i en screening sammenheng derfor ikke genotypen HFE C282T som er interessant, men å finne de personene som har økt risiko for å få kliniske manifestasjoner av hemokromatose.

13 Homozygot HFE C282T -serum ferritin og cirrhose Den viktigste kliniske manifestasjonen av hemochromatosemutasjonen er utvikling av leversykdom (cardiomyopati og endocrinopati er sjeldne komplikasjoner, og sees oftest ved juvenil hemochromatose). Flere studier har vist at levercirrhose er svært sjelden hos hemochromatosepasienter med serum ferritin < 1000 ug/l. Studier Fletcer 2002 Ferritin <1000 ug/l Antall med cirrhose/total 0/98 (normale leverprøver) Ferritin > 1000 ug/l. Antall med cirrhose/total (menn med cirrhose:kvinner med cirrhose) 34/108 (11:1) Beaton 2002/ Guyader /118 51/92 (25:2) Morrison /93 39/89

14 Homozygot HFE C282T Ferritin økning over tid 2 23 C282Y funnet ved screening i Copenhagen City Heart Study 23 C282Y funnet ved screening i Copenhagen City Heart Study Levels of ferritin in selected genotypes over a follow-up period of up to 25 years, shown as a function of age at measurement. Levels of ferritin in selected genotypes over a follow-up period of up to 25 years, shown as a function of follow-up time. None of the C282Y homozygotes developed clinically overt hemochromatosis. Therefore, C282Y homozygotes identified during population screening, and not because of clinically overt hemochromatosis, at most need to be screened for manifestations of hemochromatosis every 10 to 20 years. Andersen RV. Hemochromatosis mutations in the general population. Blood 2004; 103:

15 Ferritin i relasjon til alder hos homozygote C282Y hemochromatose-pasienter Menn Ubehandlede homozygote som hadde gitt > 20 enh. blod Ubehandlede homozygote Kvinner Konklusjon: Ingen relasjon mellom alder og ferritin Beutler E. Lancet 2002;359:211

16 Homozygot HFE C282T Beskjeden ferritin økning over tid - er en gangs ferritin måling nok? Både longitudinelle studier og i studier basert på på alders stratifisering, viser at ferritin nivået hos voksne personer med hemokromatose er relativt stabilt over lang tid. These findings suggest that repeat screening is unlikely to be necessary, even in patients in their late 20s or early 30s whose serum ferritin levels are not greatly elevated. (Waalen J and Beutler E. Blood. 2008;111: ) C282Y homozygotes identified during population screening, and not because of clinically overt hemochromatosis, at most need to be screened for manifestations of hemochromatosis every 10 to 20 years. (Andersen RV. Blood 2004; 103: )

17 Forslag til flytskjema Ferritin > 500 Negativ HFE gentest, bare lett til moderat forhøyet ferritin (< 1000), og normale leverprøver: Avslutt/ev. kontroll fastlege (inkl. ferritin f. eks. hvert år). Vurdere andre sykdommer (alkohol, HepC, NASH, cancer). Negativ gentest og forhøyet ferritin ( >1000 ), eller leverutfall HFE genotyping for hemokromatose C282Y homozygot eller blandet heterozygot C282Y/H63D og ferritin>1000 Klinisk vurdering. Full jernstatus. Leverprøver 1. Screene familiemedlemmer? C282Y homozygot eller blandet heterozygot C282Y/H63D og ferritin : Neppe grunnlag for venesectio. Oppfølging f. eks hvert år? Spesialistvurdering Venesectio til ferritin < 50 μg/l) Deretter vedlikeholdstappning hver måned for å holde ferritin < μg/l. Klassisk anbefaling, - men er målet m for strengt?

18 Ferritin > årsaker Waalen J and Beutler E. Blood 2008;111:

19 Slutt

Like dokumenter

Velkommen. Rogaland legeforening. First Hotel Alstor 22. september 2015

Velkommen. Rogaland legeforening. First Hotel Alstor 22. september 2015 Velkommen Rogaland legeforening First Hotel Alstor 22. september 2015 Hemokromatose Kjell Sverre Galdal Overlege 2K Avdeling for blod- og kreftsykdommer Stavanger universitetssjukehus Kjært barn - mange