Den genetiske revolusjon til nytte for meg?

Transkript

1 Den genetiske revolusjon til nytte for meg? Gunnar Houge Seksjonsleder/overlege Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin Haukeland Universitetssykehus

2 Hvor ofte har utviklingshemning genetisk årsak (i Norge)? A: < 30% B: ~ 60% C: > 90 % Hvilket tall er nærmest gjennomsnittlig gjentagelsesrisiko hvis friske foreldre får et barn med PU? A: ~ 1% B: ~ 25 % C: ~ 50 % Er økt sårbarhet for psykiatrisk sykdom og atferdsavvik vanlig ved de fleste kromosom- og genfeil? A: Ja B: Nei

3 ~6 % har en sjelden genetisk sykdom - de fleste mangler årsaksdiagnose - mange ubeskrevne tilstander - rundt halvparten er medfødte utviklingsavvik - utviklingsavvik skyldes vanligvis nyopppståtte feil (dersom foreldre ikke er nært beslektet)

4 Det sjeldne er hyppig 1-2% av alle barn har alvorlige medfødte utviklingsavvik med PU +/- misdannelser Kromosomfeil påvises hos ~1/4: Synlige kromosomfeil påvises hos ~7 % Usynlig kromosomfeil påvises hos 2-3 ganger flere Genfeil påvises hos drøyt 1/4, de fleste de novo I knapt halvparten av tilfellene (40 %) er årsaken til utviklingsavviket (fortsatt) ukjent

5 Genomet i mikroskopet: Kromosomene Et kromosom= Sammenkrøllet DNA tråd pakket inn av kromatin Rundt 3 % av genomet er gener : ~ for proteiner og ~ for RNA

6 Kromosomstruktur Kromatin

7 DNA-test Klassisk kromosom-test (lysmikroskopi)

8 ACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGG TACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGT GACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAG TCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTCC CCCCCTTTTAAAAGGTTACCCGGGGTACTGTAGCACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGAC GTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTTGACGTACGTACCCGGGGGTTAACGTACGGACCCTTAGGTAC GGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGAC GTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTGTACTTGAAGTCACCGCTAGTCCCCCCCTTTTAAAAGGTTACC 1 CGGGGTACTGTAGCACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGAACGGACCTAGACCGTAACGTTGACCGTGAC CGTTTGGTTGGACCTAGACCGTAACGTTGACCGTGACCGTTTGGTTAACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTAC Ekson GGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGAC GTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCA CCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGA CCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTCCCCCCCTTTTAAAAGGTTGTCCGGGGTACTGTAGCACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTA CTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCG CTAGTTGACGTACGTACCCGGGGGTTAACGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTA CTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCG CTAGTGTACTTGAAGTCACCGCTAGTCCCCCCCTTTTAAAAGGTTACCCGGGGTACTGTAGCACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTA CGGACCCTTAGGTACGAACGGACCTAGACCGTAACGTTGACCGTGACCGTTTGGTTGGACCTAGACCGTAACGTTGACCGTGACCGTTTGGTTAACGGACCCTTAGGTACGG ATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGT ACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACC GCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACC CTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTCCCCCCCTTTTAAAAGGTTAC CCGGGGTACTGTAGCACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTA Intron GTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTTGACGTACGTACCCGGGGGTTAACGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTT GAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTA GTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTGTACTTGAAGTCACCGCTAGTCCCCCCCTTTTAAAAGGTTACCCGGGGTACTGTAGCACGG ACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGAACGGACCTAGACCGTAACGTTGACCGTGACCGTTTGGTTGGACCTAGAC CGTAACGTTGACCGTGACCGTTTGGTTAACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTT GAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTA GTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTA GGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTA GTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTCCCCCCCTTTTAAAAGGTTACCCGGGGTACTGTAGCACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTA CGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTTGACGTACGTACCC GGGGGTTAACGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTA CGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTGTACTTGAAGTCAC CGCTAGTCCCCCCCTTTTAAAAGGTTACCCGGGGTACTGTAGCACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGAAC GGACCTAGACCGTAACGTTGACCGTGACCGTTTGGTTGGACCTAGACCGTAACGTTGACCGTGACCGTTTGGTTAACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAA GTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTA 2 CGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGT ACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTG ACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACAGGAAGTCACCGCTAGTCCCCCCCTTTTAAAAGGTTACCCGGGGTACTGTAGCACGG ACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACG GATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTTGACGTACGTACCCGGGGGTTAACGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGG

9 ACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTA GTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCT AGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCG CTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACC GCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCAC CGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCA CCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTC ACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGT VUS CACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAA GTCACCGCTAGTCCCCCCCTTTTAAAAGGTTACCCGGGGTACTGTAGC ACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTA Variant of Unknown GTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCT Significance AGTACGGACCCTTAGGTACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCG CTAGTTGACGTACGTACCCGGGGGTTAACGTACGGACCCTTAGGTACG GATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTAC GGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGTA CGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTACGGACCCTTAGGT ACGGATCCTAGTGACGTACTTGAAGTCACCGCTAGTGTACTTGAAGTCA

10 1q q p11.2 En genetikers organsystem

11 Fakta om genomet Til sammen 2 m lang DNA tråd 1,5 % (3 cm) utgjøres av proteinkodende gener ~ proteinkodende gener (= gener ) Resten av genomet (> 98 %) regulerer disse genene Alle gener kan i dag undersøkes samtidig men ikke gjør det uten at du vet hva du ser etter Vi er alle fulle av sjeldne genvarianter!

12 Viktige genetiske begreper Allel Homozygot Heterozygot Mutasjon Dominant Recessiv Genotype Fenotype - et gen eller en DNA sekvens variant - identiske alleler - ulike alleler - en variant som kan gi sykdom/avvik - ett mutert allel kan gi sykdom/avvik - begge alleler må være ødelagt - allel- og variantsammensetningen - det kliniske bildet (sympt & funn)

13 Genotype Fenotype Ulike feil i samme gen kan gi ulike sykdommer Samme sykdom (fenotype) kan skyldes feil i ulike gener (genetisk heterogenisitet) Fenokopier: Samme sykdom kan ha ukjente genetiske eller miljømessige årsaker Vanskelig å forutsi fenotypen til en genotype

14 Penetrans og ekspressivitet Penetrans (~gjennomslagskraft): Aldersavhengig sannsynlighet for at en genfeil (mutasjon) skal føre til sykdom Ekspressivitet (~sykdomsutbredelse): Grad av sykdom forårsaket av en gitt genfeil Typisk for mange sårbarhetsvarianter : Moderat penetrans og variabel ekspressivitet

15 Tre årsaker til genetisk sykdom: 1) Genomisk ubalanse: kopitallsendring - kromosomfeil - ødeleggende genfeil (loss-of-function) 2) Genfunksjonforstyrrelse: egenskapsendring - aktiverende mutasjoner (gain-of-function) - forstyrrende mutasjoner (dominant-negative) 3) Feilregulering: strukturendring og epigenetikk - genomiske sykdommer (de fleste ukjente)

16 De fleste genetiske sykdommer er ikke arvelige: Antall nyoppsåtte forandringer per generasjon: Eksom 1 2 Genom 30 80

17 Genetisk Arvelig De fleste utviklingsavvik og genetiske tilstander slyldes nyoppståtte gen- eller kromosomfeil

18 Fosterlivet er et mutasjonsfilter: Utfall: Okkult abort (>50%?) Tidlig abort (40-50%) Tilfeldige genotyper Sen abort (5-40%) Dødfødsel (~5%) Neonatal død (~5%) Fosterlivet Fenotyper Omtrent 1 av 250 nyfødte har en synlig ubalansert karyotype, ~1/2 kjønnskromosomavvik og ~1/4 trisomi 21

19 Milde kromosomfeil kan overleve til fødsel 13, 18, 21 og Y er genfattige kromosomer (med hhv ~3,5, ~ 4,5 og ~5,5 gener per megabase mot normalt ~30)

20 Mosaisisme er vanlig og vanskelig Epiblast ~9 mnd Mosaisisme - når noe går galt på veien...

21 Hva skal en utrede ved lærevansker/pu og store atferdsavvik/adhd/asd? Dersom PU: Høypenetrante kromosomfeil og genfeil Gjør: Kopitallsundersøkelse Vurder: Klinisk-genetisk syndromutredning Lærevansker/ADHD/ASD: Sårbarhetsvarianter Gjør: Analyse for rekurrente kopitallsavvik og kjønnskromosomavvik Vurder: Enkel familieutredning

22 Sårbarhetsavvik Mange med rekurrente kopitallsvarianter og kjønnskromosomavvik har økt sårbarhet for Hyperaktivitet (ADHD) Adferdsforstyrrelser Autismespektertilstander (ASD) Lærevansker, sjeldnere mild PU

23 Hyppige rekurrente kopitallsavvik Del 22q11.2 DiGeorge syndrom = velocardiofacialt syndrom Del/dup 16p11.2 Gir risiko for lærevansker, psykiatri og over/under-vekt Del 15q13.3 Gir sårbarhet for lærevansker, epilepsi og adferdsavvik Del/dup 1q21.1 Gir sårbarhet for lærevansker og adfredsavvik

24 DiGeorge syndrom, del 22q11.2 Insidens 1 : 4000 Medfødt hjertefeil (~50 %), lav kalsium, immunforstyrrelser, ganeseilsproblemer Lærevansker (70-90 %) ASD hos 20 % av barn Betydelig psykiatrisk sykdom (schizofreni o.a.) hos 25 % av voksne ADD, angst, sosiale samspillsvansker

25 15q13.3 delesjon 1 : 2000? Lærevansker / lett PU Epilepsi Autisme, psykisk sykdom, adferdsproblem Kan være nedarvet. Variabel ekspresivitet!

26 16q11.2 avvik (~1:2000?) Delesjon: ~10 % nedarvet (som ved DiGeorge) Lærevansker/PU samt ASD Stort hode/makrocefali Overvekt (minner om Prader-Willi). Duplikasjon: Lærevansker, psykiatri (schizofreni o.a.) Relativt lite hode (relativt sett) Slank/undervektig

27 For mange kjønnskromosom er vanlig Insidens: 1:600 XXY, 1:1000 XXX, 1:1000 XYY Økt sårbarhet for lærevansker: XXX > XXY ~ XYY Dersom 4-5 kjønnskromosom er PU vanlig XYY er assosiert med ADHD XXX og XYY er normalt fertile, XXY er infertil Alle med > 2 kjønnskromosom blir relativt storvokste

28 Eldre fedre har økt risiko for å få barn med psykiatrisk sykdom ~3 ganger økt risiko for schizofreni/autisme hvis far er > 45 år enn i aldersgruppen år Testiklene er kilden til de fleste mutasjoner ( genfeil ) Eggstokkene er kilden til de fleste numeriske kromosomfeil (av typen Down syndrom)

29 Hva med next generation sekvensering? (NGS, også kalt HTS, dypsekvensering) Prinsipp: sekvenserer alle gener (hele eksomet) eller en utvalgt genpakke Filtrerer for nyoppstått dominant eller recessiv sykdom Trenger foreldreprøver for å filtrere dersom det er mange kandidatgener (= trio-ngs) Kostnad: ~ for singelprøve, ~ for trio Refiltrering mulig (dersom nye gener dukker opp) Potensiell ulempe: Insidente funn (risiko < 1 %)

30

31

32 Noen eksempler Jente 3 mnd gml med normalt blikk, AMC/opistotonus, ødemer og normal hjerne-mr: PÅVIST nyoppstått mutasjon i BICD2, D: SMALED Gutt 2 år med PU/hypotoni, behandlingsresistent epilepsi og normal hjerne-mr: PÅVIST nyoppstått mutasjon i GABRB1, et subenhet av ionekanaler i GABA-reseptorfamilien Jente 8 år med PU, epilepsi, ustøhet og dysmorfe ansiktstrekk: PÅVIST sammensatt heterozgoti for to nedarvede mutasjoner i CLCN2, en kloridkanal i hjernen, en kjent årsak til leukoencefalopati med ataksi

33 Hvor gode diagnostikere er vi? Gjette på årsaksgenet: Vanskelig - selv for eksperter Selv om alt gjøres påvises en genetisk årsak kun i drøyt halvparten av sjeldentilfellene

34 Fra $ til $ 1000 per genom hjeper lite når boken er gresk for oss: Jmfr 1. Korinterbrev kapittel 13 9 For vi forstår stykkevis og taler profetisk stykkevis 10 Men når det fullkomne kommer, skal det som er stykkevis, ta slutt

35 6% community klinikken: Syndromer og Kromosomfeil < 2K genetiker 10% 60% Okkult Mosaisisme Epigenetikk & strukturell Genomikk 80% Next generation genetiker

36 Systematisk og internasjonal datainnsamling er nødvendig for å forstå genome

37 Vårt genom dynamisk Tilfeldige og nyoppståtte feil er hyppigste årsak til utviklingsavvik og genetisk sykdom Det finnes ~7000 sjeldne genetiske sykdommer som tilsammen affiserer ~6 % av befolkningen P.t. kan drøyt halvparten av barn med uforklarlig utviklingshemning få en årsaksdiagnose

38