Molekylære mekanismer ved Alzheimers sykdom (AD)

Størrelse: px

Begynne med side:

Download "Molekylære mekanismer ved Alzheimers sykdom (AD)"

Anton Claussen
7 år siden
Visninger:

Medisin stadium 1C, Geir Slupphaug, IKM Molekylære mekanismer ved Alzheimers sykdom (AD) De underliggende molekylære årsakene til AD er fremdeles mangelfullt kartlagt, men det synes nå klart at AD

1 Medisin stadium 1C, Geir Slupphaug, IKM Molekylære mekanismer ved Alzheimers sykdom (AD) De underliggende molekylære årsakene til AD er fremdeles mangelfullt kartlagt, men det synes nå klart at AD tilhører en større gruppe sykdommer som er karakterisert av unormal proteinaggregering. Slik aggregering kan skje som følge av unormal folding av proteiner, og kan stimuleres av: mutasjoner i proteinet selv andre modifikasjoner (ukorrekt prosessering, oksydasjon oa.) høy proteinkonsentrasjon (opptil mg/ml intracellulært) mangelfull hjelp av chaperoner (foldingsproteiner). Disse kan både hjelpe riktig folding, og reversere feil folding

2 Modell for dannelse av amyloide fibriller (polymerer av proteiner i β-konformasjon) Fibrillære inklusjoner er funnet ved mange nevrodegenerative sykdommer:

3 Proteinaggregering i AD Det er to hovedtyper proteinaggregat forbundet med AD, amyloide plakk, og tangles. Proteinkomponentene i disse er delvis kartlagt, og har bidratt til å forstå hvilke protein som utgjør hovedårsakene til aggregeringen. I tillegg har mutasjonsanalyser i familier med arvelig AD identifisert en rekke gener som er forbundet med AD. De fleste av disse har en nokså usikker betydning for selve forløpet av sykdommen og når den setter inn. Det er imidlertid noen få gener som, hvis de bærer de riktige mutasjonene, med svært høy grad av sikkerhet fører til utvikling av AD

4 Gener involvert i AD Rocchi et al., Brain Res. Bull. 2003

5 Arch Neurol. Sept 2011

Mutasjoner i APP (amyloid( precursor protein) β-secretase gir patogent Aβ-protein på 42 aa, med økt tendens til β-sheet dannelse og dimerisering APP (751/770 aa) er et stort transmembranprotein som

6 Mutasjoner i APP (amyloid( precursor protein) β-secretase gir patogent Aβ-protein på 42 aa, med økt tendens til β-sheet dannelse og dimerisering APP (751/770 aa) er et stort transmembranprotein som har en funksjon i blant annet nevrittvekst og regulering av intracellulært kalsiumnivå. Amyloid β-protein er en proteolytisk prosessert form av APP (prosesseres i lysosomer), og Aβ er hovedkomponenten i amyloide plakk. Feil i den normale prosesseringen gjør at det dannes et 42 aa Aβ-protein i stedet for det normale p3 -proteinet, og som gir aggregering. En har identifisert over 20 patogene mutasjoner i Aβ-regionen (alle nær bindingsregioner for sekretaser) i APP som gir familiær early-onset AD (EOAD, sjelden). Overuttrykk av flere av disse mutantene i transgene mus har gitt (delvis) AD fenotype.

7 Avhengig av hvor γ-sekretasen kutter, kan det dannes ulike varianter av Aβ, hvorav Aβ 1-42 varianten har størst tendens til å aggregere β-secretase gir patogent Aβprotein på 42 aa, med økt tendens til β-sheet dannelse og dimerisering

8 Kjente punktmutasjoner som gir feilprosessering av APP. Amyloide aggregat finnes også hos pasienter med Downs syndrom (trisomi 21), noe som sannsynligvis skyldes overuttrykk av APP (og derved også Aβ).

Mutasjoner i preseniliner (vanligste årsak til autosomal dominant AD) Preseniliner er viktige for synaptiske funksjoner, langtidshukommelse og neuroners levedyktighet.

9 Mutasjoner i preseniliner (vanligste årsak til autosomal dominant AD) Preseniliner er viktige for synaptiske funksjoner, langtidshukommelse og neuroners levedyktighet. Nyere studier har vist at presenilin1 og γ-sekretase inngår i samme proteinkompleks og at mutasjoner i PS1 derfor fører til feilprosessering av APP og økt produksjon av Aβ42-peptider. Preseninliner er også involvert i kløyving av andre transmembranproteiner (f. eks reseptoren Notch), og frigjør signalpeptid inne i cellen.

10 Også enkelte vanlig brukte legemidler er vist å fremme dannelse av Aβ42- peptid

11 Kan en hemme oligomerisering og/eller dannelse av fibriller av Aβ?

12 Er Aβ-akkumulering også en respons på infeksjon?

13 Neurofibrillære re tangles I proteinaggregatene i AD er det funnet store mengder av hyperforforylert form av proteinet Tau, som normalt er assosiert med mikrotubuli. Det er enda ikke forstått ekstakt hvordan denne hyperfosforyleringen foregår, men det er foreslått at oppregulering av aktiviteten til cyklinavhengig kinase 5 (cdk5) er sentral. Videre er det vist at behandling av celler med Aβ-aggregat oppregulerer aktiviteten til cdc5 og gir hyperfosforylering av tau, slik at dannelse av tangles er en sekundær følge av Aβ-aggregering. Tangles kan imidlertid dannes i fravær av Aβ-aggregat, noe som tyder på at andre faktorer har betydning, f. eks. mutasjoner i tau selv. Det er nylig vist at transgene mus som bærer både mutert APP og tau, haren fenotypesomersværtlikad.

14 Apolipoprotein E4 er en viktig risikofaktor for late-onset AD Mutasjoner i APP og preseniliner er sjeldne. Polymorfismer (SNPs) i APOE-genet (kromosom 19) er derimot vanlige, og de tre hyppigste opptrer i den kodende regionen og gir opphav til tre (34 kda) protein-isoformer (E2,E3 og E4). E4-allelet gir forhøyet risiko for utvikling av AD sent i livet. Ett E4-allel gir 2-5x økt risiko, mens to E4-allel gir >5x økt risiko for å utvikle AD Mekanismen som ligger til grunn for betydningen av ApoE4 i AD er ikke fullt forstått, men det er vist at ApoE4 øker dannelsen av amyloide fibriller og plakk i nervevellene Nye funn tyder på at de andre allelene (E2 og E3) er med på å hindre aggregering av amyloide fibriller, og at E4 ikke klarer denne jobben like godt

15 Hvordan induseres nevrotoksisitet av Aβ-aggregat? En tror at Aβ-aggregat blant annet kan indusere nevrotoksisitet via å interagere med jern eller kopperioner ved cellemembranen. Dette fører til dannelse av H 2 O 2, oksydativt stress og lipidperoksydasjon. Dette fører til dannelse av 4- hydroksynonenal, som er et nevrotoksisk aldehyd

16 Modell for utvikling av AD sekretasehemmere Immunterapi Agens som forhindrer polymerisering NMDA-reseptorblokk (senker Ca-influx) Antiinflammatoriske agens Antioksydanter Nevrotransmittermodulato rer Agens mot angst, depresjon, søvnløshet etc.

17 Kan AD og andre nevrodegenerative sykdommer diagnostiseres påp et tidlig stadium? Det foreligger i dag ingen sikre biomarkører for AD. Den hittil sikreste biokjemiske markøren er en kombinasjon av nedsatt Aβ 1-42 og økt fosfo-tau (Thr 181) i CSF. Denne testen er imidlertid ikke egnet for massescreening av eldre, og bør i tillegg utføres ved et akkreditert laboratorium. Det foregår imidlertid et intenst arbeid for å finne biomarkører i f. eks blod og urin. Nye studier basert på proteomikk-analyser av serum, viser at serumproteom profilering muligens kan benyttes i slik tidlig diagnose

Like dokumenter

Status i forskning: Demens og arvelighet. Arvid Rongve Psykiatrisk Klinikk Helse Fonna

Status i forskning: Demens og arvelighet Arvid Rongve Psykiatrisk Klinikk Helse Fonna Arvelighet og genetiske metoder Alzheimers sykdom og arvelighet Hva kan vi lære av de nye genene? Betydning for behandling