T celle aktivering og HLA Trond S. S. Halstensen

Transkript

1 T celle aktivering og HLA Trond S. S. Halstensen T-celler og Thymus T cellens identifisering av antigener Human Leukocyt Antigen (HLA) restriksjon, CD4 og CD8 Antigen prosessering: cytosol- og endocytisk pathway TcR-peptid-MHC komplekset, Synapsen, og kostimulurende molekyler Aktivering av naïve vs. hukommelses T-celler; krav til APC Dannelse av effektor og hukommelses T-celler Effektor T-cellers cytokinproduksjon TCR γ/δ T-celler NK celler

2 T-celler og thymus T-celler og thymus T-celle forstadier dannes i benmarg De modnes i Thymus, T cellene blir enten CD4+ eller CD8+ Bare de T-celler som ikke reagerer med kroppens egne peptider slipper ut, resten (95%) dør. T celler som kommer ut er naive (virgin) Første gang må de aktiveres av profesjonelle antigen presenterende celler (APC). Thymus animering er her

3

4 Antistoff binder seg til 3D epitoper som er dannet av flere proteinkjedekveiler

5 Antistoff binder seg til 3D epitoper som er dannet av flere proteinkjedekveiler

6 Vevstyper Human Leukocyt Antigen: HLA 2 Hovedklasser Klasse I Klasse II HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DR HLA-DQ HLA-DP En kjede, bundet til beta 2 microglobulin 2 kjeder Alfa og beta, mange varianter

7 Human kromosom 6, HLA HLA-II DP DQ DR HLA-I

8 HLA er en peptidbindende grop

9

10

11

12

13 Peptider bindes i HLA-gropen ved hjelp kritiske anker områder HLA-klasse-I binder mindre peptider enn HLA-klasse-II 7-9 aminosyrer i klasse-i, og aminosyrer i klasse-ii HLA-klasse-I har kritiske bindingsområder på hver side av kløften HLA-klasse-II har flere kritiske bindingssteder HLA-klasse klasse-i HLA-klasse klasse-ii Peptid Kløften

14

15

16

17

18

19

20 HLA-A1 HLA-A1 HLA-A1 HLA-A5

21 HLA klasse I

22 T-celler gjenkjenner linjære peptider presentert i HLA (Human Leukocytt Antigen) Peptid T T-celle reseptor HLA-DR MΦ

23 CD8 + T-celler gjenkjenner peptider i HLA-klasse-I gropen HLA-klasse-I er eren en enkel kjede som somassosieres med med beta-mikroglobulin Finnes 3 typer, HLA -A, -A,-B, -B,-C, -C, mange alleler Fylles med med peptider som somstammer fra fracellens egen egenproteinproduksjon Viktig for for å bekjempe virus infeksjon

24 HLA-klasse-I I binder peptider fra cellens egen proteinproduksjon Peptid transport inn i ER ER TAP1 TAP2 β-2m β-2m Proteinsyntese Protein oppklipping via proteosomer HLA-klasse-I kjede Calnexin β-2m Peptidbinding til HLA-klasse-I Transport av peptid-hla-klasse-i komplekset til overflaten

25

26

27 CD4 T-celler gjenkjenner peptider presentert i HLA II CD 4 T Peptid MΦ Makrofagen spiser og bryter proteinene ned i fragmenter som presenteres i HLA-II

28 HLA-klasse-II binder peptider fra proteiner cellen har fagocytert Animering Celle overflaten ER Transport gjennom Golgi Clip Peptid binding HLA-klasse-II/ peptid kompleks Degradering av invariant kjeden DM Surgjøring MIIC Fusjon Invariant kjeden α-kjeden β-kjeden HLA-II Sen endosomer Tidlig endosomer Fagocytert antigen

29

30

31

32 Arv, sykdom og HLA HLA-DQ2 Cøliaki (RR=20) Diabetes (RR=2) DQ2/DQ8 HLA-DQ8 Diabetes (RR= 2) Diabetes (RR=16)

33

34 T-celle reseptoren 2 kjeder som sammen binder HLA-peptid komplekset T-celler med reseptor bestående av alfa/beta kjeder (ΤCRα/β) selekteres i thymus TCRα/β + T celler gjenkjenner antigener i HLA-klasse-I eller klasse-ii gropen TCR sitter i cellemembranen sammen med CD3-komplekset og andre proteiner involvert i signaltransduksjon CD8-markøren på T-cellen binder HLA-klasse I CD4-markøren på T-cellen binder HLA-klasse-II <5% av T-cellene benytter 2 andre kjeder, γ og δ i steden for α/β Slike TCR γ/δ+ T-celler har som oftest ikke CD4 eller CD8 markøren De gjenkjenner ikke peptider presentert i HLA-klasse-I eller HLA-klasse-II

35

36 T celle aktivering

37 Signal 1 Interaksjon: Aktivering av hvilende T-celler krever 2 signaler T cellereseptoren gjenkjenner peptid-hla komplekset Signal 2 IL 1 og/eller: Antigen presenterende celler (APC) uttrykker et molekyl, B7 (CD80/CD86) (CD80/CD86) som som binder T-cellensT CD28. T-celle-CD28 - B7-APC gir girdet andre signalet til tilt-celleaktivering

38

39 CD8+ T-cell Mål celle Virus CD3 TCR

40

41

42

43 Den immunologiske synapse

44 CD8 CD8 T c1 Drepe CD8 T c T 8 Tbc T CD4 CD4 Th 1 Aktivere IFN-γ MΦ Thymus Th CD4 Stimulere B Th 2 IL-4 + Antistoff produksjon IgE CD4 Th 3 TGF-β Oral toleranse IgA