4. Antigenpresentasjon til T celler. MHC molekyler.

Transkript

1 Immunologi 3. semester, V Antigenpresentasjon til T celler. MHC molekyler. Karl Schenck Institutt for oral biologi

2 TcR og MHC molekyler

3 Noen hovedgrupper T celler som forlater thymus T celler med TcR som binder til antigenpeptider presentert på "klassiske" MHC molekyler CD4 T celler: hjelpeceller (Th). Når disse celler har utviklet seg til effektorstadiet har de for det meste indirekte virkning gjennom å styre immunresponser i riktig retning. Flere subtyper har en stimulerende funksjon (f eks Th1, Th2, Th17) CD8 T celler: cytotoksiske T celler (Tc). Disse celler har som oppgave å lysere vertsceller med intracellulær infeksjon (virus, bakterier), slik at mikrobene blir frigjort og at andre forsvarssystemer kan eliminere de. Treg: CD4 T celler med bremsende funksjon T celler med TcR som binder til antigen direkte eller antigen presentert på "non-klassiske" MHC molekyler NK T celler: Noen % av totalt antall T celler, flere undergrupper. Noen har en invariant kjede sammen med 1 av 3 kjeder. Binder glykolipid antigener og antigener presentert på "non-klassiske" MHC molekyler (f eks CD1d). Har sannsynligvis en regulatorisk funksjon. T celler med TcR binder ikke til antigenpeptider presentert på "klassiske" MHC molekyler T celler: Noen % av totalt antall T celler. Fortsatt mye ukjent. Kan binde noen antigener direkte (slik som antistoffer gjør): heat shock proteiner, bakterielle lipidantigener.

4

5 T celle reseptorer (TcR) CDRs To typer TcR: og (har liknende struktur). Ig-fold tertiær struktur

6 TcR binder ikke til nativt antigen men til antigenpeptider presentert på MHC molekyler Antigen blir av antigen-presenterende celler (APC) "prosessert" (kappet i peptidbiter) og "presentert" til T celler på MHC (major histocompatibility complex) molekyler (Humant MHC = HLA - human leukocyte antigen).

7 Klasse I MHC molekyler og kjede. har tre domener: 1, 2 og 3. 1 og 2 danner en grop der antigenpeptid legger seg. Antigenpeptid har en lengde på 8-10 aminosyrer og ligger helt inne i gropen. Spesifisiteten for peptid binding er lav: ett MHC kan binde mange peptider Men binding av peptid har høy affinitet: en gang peptid er bundet "sitter" det ganske godt.

8 Klasse I MHC molekyler Tre klasser (undergrupper): HLA-A, HLA-B og HLA-C. Hver person uttrykker alle tre klassene. Høy grad av polymorfisme av kjeder (mange variasjoner i populasjonen) forskjellige personer kan binde forskjellige antigen peptider. 2 kjeden er ikke polymorf. Det er kodominant uttrykk (begge alleler blir uttrykt), så hvis man arver forskjellige alleler fra mor og far kan man uttrykke 2 forskjellige HLA molekyler for hver klasse. Altså maks 6 forskjellige HLA klasse I (her vist 4). Antall polymorfismer

9 Klasse II MHC molekyler og kjede. To domener hver: 1 og 2. 1 og 1 danner en grop der antigenpeptid legger seg. Antigenpeptid har ikke så begrenset lengde som for MHC I (er oftest over 13 aminosyrer lang) og stikker ut av gropen. Som for MHC I er spesifisiteten for peptid binding lav: ett MHC kan binde mange peptider

10 Antall polymorfismer Klasse II MHC molekyler Tre klasser: HLA-DR, HLA-DQ og HLA-DP. Hver person uttrykker alle tre klassene. Høy grad av polymorfisme i både og kjedene (unntak: HLA-DR ). Også her er det kodominant uttrykk. Men her kan allelet for kjedene på det ene kromosomet assosiere med allelet for kjedene av samme klasse på det andre kromosomet i tillegg. Dette fører til at ett individ kan uttrykke forskjellige MHC II molekyler på én celle. Polymorfismene har som følge at individene i en populasjon i forskjellig grad vil kunne respondere på forskjellige antigener. Dette kan være en evolusjonær utvikling som forebygger at en "lur" parasitt kunne utradere hele populasjonen.

11 Uttrykk av MHC molekyler MHC I: alle celler med nukleus MHC II: celler som deltar i immunaktivering Uttrykket kan aktiveres i styrke. MHC II uttrykket kan også bli indusert i celler som vanligvis ikke er bærer av MHC II.

12 MHC restriksjon Spesifisiteten av TcR binding til MHC-antigen komplekset ligger både i antigenet og i "eget" MHC. TcR fra et individ kan i prinsipp bare binde til individets eget MHC med peptid. "Riktig" peptid i "eget" MHC. "Riktig" peptid i "fremmed" MHC. "Fremmed" peptid i "riktig" MHC.

13 Allogen reaksjon T celler fra én person kan til forveksling kjenne igjen fremmed MHC med selv-peptid (jfr. PBLoppgave). Dette kalles allogen reaksjon. Dette skjer under frastøtingsprosesser ved transplantater og det er dette som ga grunnlaget for oppdagelsen og navnet MHC (vevforliklighetsantigener).

14 Antigenprosessering for presentasjon på MHC molekyler

15 Immunsystemet har egne måter for å presentere antigener i cytosol og i vesikler Cellulær lokalisasjon av intracellulære og ekstracellulære mikrober og antigener: Cytosol Vesikler Intracellulære mikrober kan replikere både i cytosol og i vesikler. Ekstracellulære mikrober blir fagocytert av spesialiserte celler (antigen-presenterende celler, APC) og havner dermed i vesikler.

16 Immunsystemet har egne måter for å presentere antigener i cytosol og i vesikler Mikrober i cytosol: antigen blir presentert på MHC I til CD8 T celler med cytotoksisk virkning. Alle celler med nukleus kan presentere antigen på MHC I (de fleste vertsceller kan bli infisert med virus eller intracellulære bakterier og har dermed et potensielt behov for å kunne presentere på MHC I). Effektor CD8 T celler dreper målcellen og frigjør mikrobene slik at de kan bli eliminerte. Men: Antigen i cytosol kan også bli fanget i vesikler gjennom autofagi og således også bli prosessert og presentert på MHC II. (Dette kunne man kalle for kryss-presentasjon men, i motsetning til det som er nevnt nedenfor blir ikke dette begrepet brukt her - enda ). Mikrober i vesikler: antigen blir presentert på MHC II til CD4 T celler med hjelpervirkning. Effektor CD4 T hjelperceller virker mest indirekte gjennom å gi avgjørende regulering av andre cellers utvikling, aktivering og effektorvirkinger - f eks makrofager (mikrobe-eliminasjon) og B celler (antistoff-produksjon). Men: Antigen i vesikler kan også bli transportert ut i cytosol ("retrotranslokasjon") og således også bli prosessert og presentert på MHC I, s. k. kryss-presentasjon (cross-presentation). Slik krysspresentasjon er nødvendig for å aktivere naive CD8 T celler og skjer i dendrittiske celler (se senere).

17 Immunsystemet har egne måter for å presentere antigener i cytosol og i vesikler "Klassisk" "Klassisk" "Nytt" autophagy DCs and macrophages DCs and macrophages Cytosol (by autophagy) - Activation of naive CD4 T cells (DC) - Activation to kill intravesicular microbes (MP) Activation of naive CD4 T cells? "Klassisk": mekanismer som er lenge kjent og er velbeskrevet i tekstbøkene.

18 Antigen presentasjon på MHC I "Vanlig" presentasjon Krysspresentasjon Retrotranslokasjon TAP: transporter associated with antigen processing ERAP: ER-resident aminopeptidase (trimmer peptider til riktig størrelse)

19 Antigen presentasjon på MHC II Ii: Invariant chain; CLIP: class II-associated invariant chain peptide; DM: = HLA-DM, fjerner CLIP fra MHC II

20 Aktivering av naive T celler

21 Induksjons- og effektorfasene av T celler

22 Aktivering av naive T celler (Th0) T celler må kunne "kjenne igjen" sitt antigen selv om det bare er til stede i meget små mengder: det spesifikke antigenet vil bare være et av en myriade andre antigener som en APC presenterer. Man tror at antigen/mhc komplekser er tilstrekkelig for aktivering. For aktivering av naive T celler kreves det flere "signaler": antigen gjenkjenning er et av de, men T cellen må også bli fortalt at antigenet er "farlig" og ikke "eget". Aktivering av naive T celler skjer i sekundær lymfoide organer (lymfeknuter, milt og i spesielle strukturer i tarmveggen [Peyerske plater]). Hvordan er prosessen? En sekvens av flere signaler skal til: signal (0,) 1, 2 og 3.

23 Aktivering av naive T celler (Th0) Antigenpeptid i MHC gropen blir presentert av APC til T celler (= signal ). Aktivering av naive T celler krever ko-stimulering (= signal ) gjennom CD28. Aktivering av naive T celler skjer i sekundære lymfoide organer (lymfeknute og milt): møtepunktene for antigen og lymfocyttene. Effektor T celler utøver sin virkning uten ko-stimulering (signal er tilstrekkelig). Effektorvirkning av aktiverte T celler skjer både i sekundære lymfoide organer og i det perifere vevet (m.a.o. der det trenges!).

24 Antigen presenterende celler (APC) For at en celle kan være en APC må den: Kunne presentere antigenpeptid på MHC Kunne gi ko-stimulering Signalene for å aktivere naive T celler må være veldig kraftige og det er dendrittiske celler (DCs) som er best i stand til det. Antigenpresentasjon ved makrofager er viktig for ekspansjon av T celleresponsen + aktivering av makrofagen. B celler virker som APC når de trenger T celle hjelp (egoister ).

25 Lokalisering av APC i lymfeknuter Funksjon: Aktivering av naive T celler. Internaliserer "alt". Er primært "mikrobefilter": fagocytterer partikkelantigener og skal dermed forhindre at mikrober forlater lymfeknute og havner i blodbanen. Aktiverer T celler (nyere data viser at noen også kan aktivere naive T celler). Presenterer spesifikt antigen (i sær løselige antigener) til T hjelper celler for å få hjelp til utvikling til antistoffproduserende plasmacelle. (I tillegg er det follikulære dendrittiske celler i folliklene som presenterer antigen til B celler ikke til T celler)

26 Aktivering av naive T celler (CD4 og CD8) - signal 0 og 1 Signal 0: midlertidig adhesjon av T celle til APC. T cellen "beføler" APC i jakten på antigen. Signal 1: binding TcR og CD4 til antigenpeptid/mhcii. Dette fører til konformasjonsendring i integrinet LFA-1 som stabiliserer binding mellom T celle og APC.

27 Signaltransduksjon gjennom TcR - signal 1 Binding av TcR til MHC/peptid rekrutterer CD4 eller CD8 fordi disse binder til MHC (II eller I). Dermed kan kinasen Lck fosforylere ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) på TcRs hjelpemolekyler (CD3 og zeta-kjeder). Dermed er det i gang Mange detaljer om det eksakte forløpet er fortsatt ukjente... Den "immunologiske synapsen"

28 Aktivering av naive CD4 T celler - signal 2 og 3 Signal 2: binding av CD28 til B7.1/B7.2 (= CD80/86). Dette resulterer i at T cellen autokrint sekreterer IL-2 og uttrykker høy affinitetsreseptor for IL-2 (IL-2R = CD25). Dette øker overlevelse og starter proliferasjon. Uten ko-stimulering reagerer T cellen ikke. Ko-stimulering ved DCs blir oppregulert gjennom PRR og dermed sikres det at antigen som T cellen reagerer på er fremmed! Signal 3: APC skiller ut cytokiner (+ gir andre signaler) som bestemmer differensieringen av T cellen til ulike CD4 T celle subsets:

29 Noen velkjente effektor CD4 T celler Clearance of intracellular and extracellular pathogens Clearance of parasites Allergy Tolerance towards food and self antigens Immune suppression Tissue inflammation Clearance of extracellular pathogens

30 Aktivering av naive CD8 T celler - signal 2 A. Antigen blir presentert av DC på MHC I til naiv CD8 T celle (gjennom vanlig eller kryss-presentasjon). B og C. Men: naive CD8 celler trenger meget sterk kostimulering og ofte vil det være nødvendig at CD4 T hjelper celler øker denne.