Cellebiologiske prosesser som respons på virusinfeksjon

Transkript

1 Cellebiologiske prosesser som respons på virusinfeksjon PBM Siri Mjaaland Infeksjoner - immunresponser 1

2 Figure 2-49 Interferoner Uspesifikk immunitet viral infeksjon stimulerer direkte produksjon av type I IFN leder til induksjon av antiviral tilstand i cellen: inhiberer virus replikasjon inhiberer celleproliferasjon øker NK-cellers evne til å lysere virusinfiserte celler NK-celler distinkt gruppe av lymfocytter i blod og vev mangler TcR og IgR kan gjenkjenne og lysere virusinfiserte celler og enkelte tumorceller uttrykking av selv-mhc inhiberer lysering av cellen effektiv tidlig i virusinfeksjon, kan begrense spredning av infeksjon i tidlig stadium 2

3 Antiviral aktivitet INTERFERON Potente regulatorer av cellevekst Immunmodulerende aktivitet både av naturlig og adaptiv immunrespons Interferoner Viktighet av crosstalk mellom cellulære regulatoriske ruter som kontrollerer IFN I signallering Apoptose Betennelse stressrespons 3

4 To hovedtyper: Interferoner Type I: IFN α, β, ω og τ ( virale IFN)» Kan produseres av de fleste celletyper» 14 ulike α-gener, 1 β-gen Type II: IFN γ» Produseres bare av NK-celler, CD4+ T H 1-celler og CD8+ cytotoksiske T celler»1 γ-gen Interferon reseptorer Ulike reseptorer for IFN I og II Har ikke enzymatisk aktivitet, men setter i gang en kompleks signalrute som tilslutt ender i transkripsjon av hundrevis av IFNstimulerte gener 4

5 Interferon signaling pathway 5

6 Virus-vert interaksjoner VERTEN (cellen): INTERFERON I (IFN) IFN I: antivirale cytokiner, induseres av virale replikasjonsprodukter (som dsrna) Binding av IFN I til spesifikke celleoverflate reseptorer trigger intracellulær IFN signalering Induserer uttrykk av et stort antall IFN-stimulerte gener Setter vertscellen i en antiviral, antiproliferativ og immunregulerende tilstand VIRUS: MOTSTRATEGI A) Blokkering av IFN induksjon/uttrykk B) Forstyrrer IFN I reseptorbinding via falske virale reseptorer C) Forstyrrelse av intracellulær IFN signalrute D) Direkte nedregulering av ekspresjonsnivå av anti-virusgener Hepatitt C virus Samspill mellom IFN I og HCV HCV kodete NS5A og E2 proteiner: interagerer og hemmer funksjon av PKR NS5A : forstyrrer cross-talk mellom MAPK (mitogen aktivert protein kinase) og JAK- STAT rutene 6

7 Herpes simplex virus Samspill mellom IFN I og HSV ICP0-proteinet blokkere JAK-STAT rute: nedregulerer direkte ekspresjonsnivå av ISG HSV-proteinet Us11 er en hemmer av PKR HSV kodet ICP34.5: forbigår effekt av PKR på translasjonskontroll, ved å rekruttere cellulær protein fosfatase 1α (PP1-α) til å defosforylere eif-2α HSV koder 2,5 -adenosin derivater for å blokkere 2,5 -oligo adenylat syntetase (OAS)-RNase L rute Vaccinia virus Samspill mellom IFN og vaccinia virus (VV) koder for løselige IFN-reseptorer (B8R and B18R) - blokkerer binding av IFN E3L koder for dsrna-bindende protein: hemmer aktivering av PKR og blokkerer IFNresponser ved å ødelegge dsrna molekyler K3L-genet koder for en eukaryot initieringsfaktor 2, α subenhet (elf-2α) homolog som interferer med PKR ved å virke som et pseudosubstrat både K3L og E3L genproduktene blokkerer trolig IFN-indusert OAS antiviral rute VH1= viral fosfatase; forstyrrer IFN signalrute via defosforylering av STAT1 7

8 Samspill mellom IFN I og influensa virus influensavirus aktiverer P58 IPK mediert vertscelle stress-responsrute. Bruker denne mot vertscellen: dirigerer P58 IPK til å blokkere aktivering av PKR NS1 et dsrna-bindende protein, blokkerer dsrna- avhengige ruter inkludert indusjon av IFN I uttrykk NS1 samspiller også direkte med PKR og hemmer dets kinasefunksjon NS1 kan også interferere med med funksjonen av IRF (interferon regulerende faktorer) 8

9 Spesifikk immunitet Antistoff mot viruspartikkel nøytraliserende: binder seg til virus kappe eller kapsid proteiner, blokkerer binding til cellen opsonin: øker fagocytose av viruspartikler, som ytterligere øker ved komplement aktivering Antistoff mot cellulære virus overflateproteiner virusproteiner uttrykkes på overflaten av infiserte celler kan virke som mål for virus-spesifikke antistoff kan lede til komplement-mediert lyse av cellen kan lede en undergruppe av NK-celler til å lysereinfiserte celle (ADCC) Spesifikt IgA antistoff slimoverflater (respiratorisk eller gastrointestinalt) -beskytter mot infeksjon (Eks.: oral poliovaksine) Stimulation of B cells to produce antibodies 9

10 Roles of antibodies Spesifikk immunitet Cytotoksiske T-celler de viktigste effektorcellene involvert i fjerning av etablerte virale infeksjoner CD8+ T-celler gjenkjenner degradert virus antigen syntetisert inni cellens kjerne eller cytoplasma peptidene presenteres på celleoverflaten assosiert med MHC klasse I molekyler 10

11 Differensiering av naive CD4+ T-celler til ulike subklasser av effektor T-celler påvirkes Figure av cytokiner 10-9 utløst av patogener Virus + enkelt bakterier: Parasitter + enkelte andre patogener IL-12 IL-4 TH1 TH2 Development and roles of TH1 and TH2 cells 11

12 Antigen processing by an APC Interaction between antigen-presenting cells (APC) and T cells 12

13 Hvordan virus unnslipper immunsystemet Infeksjon av spesialiserte celletyper Eks.: neuroner (diverse RNA og DNA virus). Nedsatt ekspresjon av MHC I blir ikke oppdaget av immunsystemet Produksjon av immunmodulerende proteiner Tat (HIV-1) redusert uttrykk av MHC I UL18 (HCMV) homologt med MHC I tung kjede assosierer med B2-mikroglobulin (ufunksjonelt MHC I) E3 19K (Adenovirus) reduserer MHC transport fra ER Unnslipper antivirale effektormekanismer Ab mot HA (influensa) Ag-drift / Ag-shift; nye varianter som Ab ikke gjenkjenner Ab mot HA (meslinger) redusert uttrykk av virusproteiner på celleoverflaten og dermed redusert transkripsjon av meslingvirus 13