Immunologi 5 Effektormekanismer Trond S. Halstensen

Transkript

1 Immunologi 5 Effektormekanismer Trond S. Halstensen Aktivering av naive/memory T celler Th1 / Th2 konseptet Regulatoriske mekanismer T-cytotoxiske celler

2 T-celler gjenkjenner lineære peptider presentert i HLA (Human Leukocytt Antigen) CD 8 T Peptid CD8 T-celler gjenkjenner peptid fra cellens proteinsyntetese i HLA-I T-celle reseptor CD 4 T HLA I Peptid HLA II MΦ CD4 T-celler gjenkjenner peptid fra det cellen har fagocytert i HLA-II

3 T-celle aktivering og funksjon Naive T-Celler T-celle reseptor komplekset ikke samlet Må ha profesjonell antigenpresenterende celle for å bli aktivert Produserer mye IL-2, sterk proliferasjon Påvirkes til å differensieres til: Memory T-celler T-celle reseptor komplekset samlet Kan aktiveres av mange HLA-DR+ celler Rask reaksjon, produserer mange ulike cytokiner Cytokin produksjon deler T-celler inn i funksjonelle undergrupper Virgin Memory

4 Aktivering av hvilende T-celler krever 2 signaler Signal 1 T cellereseptoren gjenkjenner peptid-hla komplekset på antigen presenterende celler (APC). Signal 2 T-cellens CD28 binder B7 (CD80/CD86) på APC = Aktivering Men dersom T-cellens CTLA-4 binder B7 = Inhibering Regulatoriske T-celler T bremser immunaktivering

5

6

7 Hukommelses T-celler reagerer raskere på antigenaktivering og kan stimuleres av avmange ulike antigenpresenterende celler Hukommelses T-celler uttrykker høyere nivåer av adhesjonsmolekyler som CD2, LFA-1, LFA-3, ICAM-1 = mer effektiv antigengjenkjennelse Hukommelses B-celler og makrofager er effektive antigenpresenterende celler for hukommelses T-celler Den Sekundære immunresponsen er mye raskere og kraftigere enn den primære, naive immunreaksjon. Hukommelse (memory) T-celler vet hva de skal produsere av cytokiner

8 Cytokiner er signalsubstanser mellom celler Interleukiner (IL1..- IL18) Særnavn varianter med ulike effekter fårα, β γ, etc. betegnelser (IL-1α) Interferron (IFN) -α, β, γ Tumor nekrosis faktor (TNF) -α, β Transforming growth faktor (TGF) -α, β 1-5 Kjemokiner (Kjemotaktisk virkende cytokiner) 2 familier CC - Chemokines CXC - Chemokines Cytokiner er eret et fellesnavn

9 Interleukiner IL-1 IL-1α, IL 1β, IL 1RA (reseptor antagonist). Blokkerer effekten av IL-1 Produseres av aktiverte makrofager (også andre celler som fibroblaster, epitelceller) Induserer akuttfase reaksjon med feber Økt ekspresjon av adhesjonsmolekyler på endotelceller Kraftig pro-inflammatorisk cytokin

10 Naive T celle CD4 Th B7 T-hjelpe 1 celle CD4 Th 1 CD28 IFN-γ Tr1 hindrer T celle aktivering IL-2 IL-2 R CD4 Tr1 CTLA4 TGF-β T-regulatorisk 1 celle IL-10

11

12 Valg av immunologisk effektorfunksjon Virus Leukocyt

13 CD8 CD8 T c1 Drepe CD8 T c T 8 T Thymus CD4 Th

14 T-celle mediert drap TNF-α

15 T-celle mediert drap Perforin FAS-L FAS Granzymes TCR Peptid CD8 HLA-I β2μglobulin

16

17

18

19

20

21

22 Immunglobuliners effektorfunksjon Ig-switch IL-4 IgE Armerer mastceller, anafylatoxi, Viktig mot allergi/parasitt IgA Slimhinne antistoff, betennelsesdempende B TGF-β IL-5 IL-4 IL-5 IgM Utskilles gjennom epitelceller Immunkompleks dannende og komplement aktiverende Naïve B-celleB IFN-γ IL-4 IL-5 IL-6 IgG Plasma celler Betennelsesinduserende serum antistoff og komplement aktiverende

23 Komplement systemet Komplement systemet Hva aktiverer komplement Hva er vitsen med komplement Betennelses fasen Draps fasen Mikroorganismers beskyttelsemekanismer Kroppens beskyttelsesmekanismer

24 Komplement Bakterier Komplement Opsonisering C3b C3 Chemotakse C3a C5 Fagocytose C5b C5a Lysis

25 Bakterier dekket med aktivert komplement C3b i syk tykktarm (Mb. Crohn).

26 Komplement aktivering Selvforsterkende Tidlig, betennelses fase C3 Sen, terminal fase C5 C3b C3a Anafylatoksin C5b C5a C5a Anafylatoksin MAC

27 C3 Klassisk (antibodies) Lectin (CRP) C1qrs MBL MASP MASP2 C4 C2 P C3 Bb Alternativ (Bakterievegg) C3a C3b Anafylatoksin Inflammasjons fasen

28

29 IgG1 på slimhinnen i tykktarmen Aktivert komplement på samme sted IgG1 produserende plasmaceller

30 Alternativ aktivering C3 Spontan hydrolyse C3i B Ba C3i Bb C3i B C3b Bb Ba D C3b B

31 Alternativ aktivering amplifikasjons loop C3 Klassisk/lektin aktiveringsvei Alternativ aktiveringsvei C4b C2a C3b Bb Ba C3b B D

32 Complementaktivering og vasodillatasjon C3/C4/C5 Klassisk aktivering Lectin aktivering Alternativ aktivering C3b/C4bC5b C3a, C4a, C5a Histamin Ms

33 Komplementsystemet Klassisk (antibodies) Lectin (CRP) C1qrs MBL MASP MASP2 C4 C2 C4bC2a C3 ic3bb C3bBb P C3 B Alternativ (Bakterievegg) C3b

34 Komplementsystemet C4bC2a C3bBb C3 konvertase C3b C5 C4b C2a C3b C4b Bb C3b C5 konvertase C5b C5a

35 Komplementsystemet C5b C5b6 C6 C5b67 C7 C5b678 C8 C9 C5b6789 C9 C9 C9 C9 C5b-9m MAC (TCC) Membrane attack complex (MAC) / Terminal complement complex TCC

36

37

38

39 Vannløslig ufarlig

40 Valg av immunologisk effektorfunksjon Kill Virus Bakterier Merk og spis Parasitter? Leukocyt

41

42

43 IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IFN-γ B Aktivering CD 4 T H CD40L CD40 Aktivering Klonal proliferasjon B G1 IL-4 IL-13 B s Modning IL-4 IgE B s Naive Hukommelse

44 Immune globulin switch factors Genomic V μ δ γ3 γ1 ε2 α1 γ γ2 γ4 ε1 α2 Variable ε1 α2 IL - 4 Spleiset DNA IgE Switch faktor

45 TH 2 -celle Cytokiner, vasoaktive aminer Histamin PAF TNF-a IL-4 IL-5 IL-6 IL-13..

46 TH 2 -celle Cytokiner, vasoaktive aminer

47

48 CD8 CD8 T c1 Drepe CD8 T c T 8 T CD4 Thymus Th CD4 Stimulere B Th 2 IL-4 + Antistoff produksjon IgE

49 IL-4 4 forsterker nydannelsen av Th2 APC IL-10 Th 0 IL-4 Th 2

50 CD56+ NK T celler initierer antiparacitt angrepet APC IL-10 Th 0 T CD56 IL-4 IL-4 Th 2

51

52 Th 2 -celler i antiparasitt angrep og allergi μ B δ IL-4 B ε ε IL-5 B ε IL-10 IgE MΦ Th 2 EOs IL-5 IL-3 Mast celle

53 IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IFN-γ B Aktivering CD 4 T H CD40L CD40 Aktivering Klonal proliferasjon B G1 IL-4 IL-13 B s Modning IL-4 TGF-β IL-5 IgE IgA Naive Hukommelse

54 Sekretorisk slimhinne immunitet M T IgA IgG IgM

55 Transforming Growth Factor-β TGF β1 Produseres av Epitel (og andre celler) Øker produksjonen av IgA Demper cellulær immunitet Oral Toleranse faktor? Du tolererer det du spiser

56 M celle Antigen B T B B Makrofager

57

58 Brandtzaeg et al, Immunology today, 2000

59 Oral Tolerance Th2 Interleukin 4 IgE Th3 Th1 Interferron-γ IgG Transforming growth factor β IgA VIP