40 år med RhD-profylakse Tid for nytenkning?

Transkript

1 40 år med RhD-profylakse Tid for nytenkning? Jens Kjeldsen-Kragh Avdeling for immunologi og transfusionsmedisin Oslo universitetssykehus, Ullevål

2 Disposisjon Patogenese og klinikk Diagnostikk og behandling Profylakse Hvordan virker anti-d? Nyere perspektiver i forhold til hemolytisk sykdom hos nyfødte (HSN) neonatal alloimmun trombocytopeni (NAIT)

3 Patogenese og klinikk ved HSN Mor er RhD negativ og har tidligere født et barn som er RhD positiv Mor er blitt immunisert mot RhD etter en føto-maternell blødning Ved neste graviditet med RhD positivt foster plasserer anti-rhd av IgG-klasse placenta Fosterets erytrocytter sensibiliseres in vivo De sensibiliserte erytrocyttene fagocyteres RhD- RhD+

4 Patogenese og klinikk ved HSN Fosteret blir anemisk Væskeopphopning Hydrops føtalis Abort Dødfødsel Hyperbilirubinemi Ingen fare før fødselsen! Hjerneskade Kernikterus

5 Diagnostikk og behandling ved HSN RhD-typing av mor samt screening for anti-rhd Titrering anti-rhd OBS titerstigning i løpet av svangerskapet! Ultralydscanning med flowmålinger høyt flow tyder på anemi!

6 Diagnostikk og behandling ved HSN Intrauterine transfusjoner Forløsning før termin Lysbehandling IVIG Utskiftningstransfusjon

7 Andre behandlinger som har vært forsøkt ved HSN, men som nå er forlatt Terapeutisk plasmautskiftning IVIG Terapeutisk plasmautskiftning + IVIG Per oral inntak av RhD+ erytrocyttekstrakt Behandling med Promethazine

8 Profylakse Første forsøk med anti-d som profylakse i 1961 Rutinemessig bruk av anti-d i Norge siden januar 1969 Kornstad L. NIPH Annals 1987;10:3-10

9 Hvordan virker anti-d? Fagocytose av RhD positive erytrocytter

10 Makrofager er effektive antigenpresenterende celler Memory B cell Plasma cell clonal expansion antibody production

11 Makrofager er effektive antigenpresenterende celler Memory B cell Plasma cell clonal expansion antibody production

12 Hvordan virker anti-d? Først litt om Fcγ-reseptorer

13 Hvordan virker anti-d? Hemning av B-celler

14 Hvordan virker anti-d? Anti-idiotypiske antistoffer

15 Hvordan virker anti-d? Epitope masking

16 Tid for nytenkning? Kan dagens profylakse forbedres? Skal vi fortsette å bruke polyklonalt anti-d fra immuniserte menn? Hvilken plass har monoklonale antistoffer i forebyggelsen av HSN? Nyere metoder for behandling av RhDimmuniserte gravide Forebyggelse av HPA 1a immunisering med anti-hpa 1a

17 Kan dagens profylakse forbedres? IE ( µg) anti-d gamma-globulin im i løpet av 72 timer etter situasjoner med økt risiko for føtomaternell blødning Reduksjon av risikoen for RhD-immunisering i forhold til placebo eller ingen profylakse 6 mnd post partum: 4% neste svangerskap 12% Primigravida: 1,2-1,8% multigravida: 1,4-2,2% Crowther & Middleton. Cochrane Database of systematic reviews, 1997 NICE technology appraisal guidance 156, 2008

18 Antenatal RhD profylakse To forskjellige regimer for antenatal RhD profylakse: 500 IE (100µg) anti-d gammaglobulin im i uke 28 og IE (300µg) etter fødsel av RhD positivt barn 1500 IE (300µg) anti-d gammaglobulin im. i uke IE (300µg) etter fødsel av RhD positivt barn

19 Effekt av antenatal RhD profylakse Resultatene av en metaanalyse hos primigravida 500 IE (100µg) anti-d im i uke 28 og 34 Immuniseringshyppighet i kontrolgruppen: 0.95% Immuniseringshyppighet i profylaksegruppen: 0.35% Odds ratio for immunisering med antenatal profylakse: 0,37 (95% CI 0,21-0,65) NICE technology appraisal guidance 156, 2008

20 Kostnader knyttet til antenatal RhD profylakse Costeffektivness: Mellom og per QALY (Quality-Adjusted Life Year) Kostnadene i Norge: Ca. 3 mill NOK per år, men gevinst vil oppnås på redusert sykdomsforekomst og kontrollbehov NICE technology appraisal guidance 156, 2008 Tor Hervig. Nettforelesning

21 Er monoklonale anti-d antistoffer et alternativ? Gjennom de siste 20 årene har 19 monoklonale anti-d vært testet i 15 first-in-man studies Sterkt varierende (og skuffende) effekt av monoklonale anti-d antistoffer Hvorfor virker de monoklonale antistoffene ikke? Forskjellige ekspresjonssystemer (mus-human heterohybridomer, CHO-celler, rottemyelomceller) Forskjellig glykosylering Forskjellig biologisk effekt

22 Behandling av RhD-immuniserte Modifisert monoklonalt anti-rhd Det ideell antistoffet skal blokkere binding av kvinnens egne antistoffer til RhD-antigenet skal ikke aktivere komplement skal ikke binde seg til FcγRI-III skal binde seg til FcRn sikre transport over placenta lang halveringstid

23 Behandling av RhD-immuniserte Modifisert monoklonalt anti-rhd IgG1 IgG3 disulphide bonds carbohydrate critical histidine redidues for FcRn binding critical histidine redidues for FcRn binding

24 Behandling av RhD-immuniserte Modifisert monoklonalt anti-rhd IgG1 Modified IgG1 anti-d spesificity anti-d spesificity disulphide bonds critical histidine residues for FcRn binding carbohydrate disulphide bonds residues from IgG2 residues from IgG4 carbohydrate Armour et al. Blood 2006;107:

25 Behandling av RhD-immuniserte Modifisert monoklonalt anti-rhd Armour et al. Blood 2006;107:

26 Behandling av RhD-immuniserte RhD-antigenets struktur Immuno-stimulatory sequences Immuno-inhibitory sequences Out NH 2 In

27 Behandling av RhD-immuniserte Utvalgte peptider fra RhD-antigenet APC APC Immunostimulatory peptide Immunoinhibitory peptide IL-2 IFN-γ Immuno-stimulation IL-10 TGF-β1 Immuno-suppression

28 Behandling av RhD-immuniserte Utvalgte peptider fra RhD-antigenet Intravenous route Oral/nasal/rectal route APC APC Immunostimulatory peptide Immunostimulatory peptide IL-2 IFN-γ Immuno-stimulation IL-10 TGF-β1 Immuno-suppression

29 Forebyggelse av HPA 1a immunisering med anti-hpa 1a Ca ¾ av HPA 1a negative kvinner blir immunisert i relasjon til fødselen Vi har vist AMIS i en musemodell samarbeid med St. Michael s Hospital, Toronto 13L plasma fra HPA 1a-immuniserte kvinner er fraksjonert med godt resultat Planer videre: Innsamling og fraksjonering av 100L plasma Test av preparatet i en placebokontrollert klinisk undersøkelse Kjeldsen-Kragh et al. Blood 2007;110:833-9 Killie et al. Haematologica 2008;93:870-7

30 Sammenfatning Antenatal RhD-profylakse bør etableres i Norge Det synes fremdels å være langt frem før monoklonale anti-d antistoffer kan erstatte polyklonalt anti-d fra immuniserte menn Spendende nye muligheter for immunologisk behandling av RhD-immuniserte men mye gjenstår! Fremstilling av anti-hpa 1a til forebygging av HPA 1a-immunisering er underveis