Inni er vi like - eller er vi det? Psykofarmakologisk utfordringer. Variasjon. Utfordringer ved etnisitet (genetikk) og farmakologisk behandling

Transkript

1 FORSVARET Forsvarets sanitet Inni er vi like - eller er vi det? Utfordringer ved etnisitet (genetikk) og farmakologisk behandling Dag Kristen Solberg Spesialist i psykiatri og klinisk farmakologi Institutt for militærpsykiatri, Forsvarets sanitet 10. februar 2015 Helse for stridsevne Psykofarmakologisk utfordringer Ved psykiske lidelser kan det være vanskelig å skille symptomer fra bivirkninger Manglede effekt av et legemiddel kan skyldes interaksjoner og farmakologisk variabilitet Mange pasienter medisiners i akutt fase uten at det legges planer for nedtrapping Pasientene behandles samtidig med andre legemidler og har somatiske sykdommer Det kan være vanskelig å vurdere effekten av legemidler når mange legemidler administreres samtidig Variasjon

2 Quetiapin, serumkonsentrasjonsmålinger Etterlevelse - compliance Compliance (%) Behandlings varighet (uker) Dose respons? Dose Farmakokinetisk variasjon Absorpsjon Distribusjon Metabolisme Eliminasjon Serum konsentrasjon Farmakodynamisk variasjon Reseptor interaksjon Reseptor sensitivitet Klinisk respons

3 CYP-systemet (Cytokrom P450) Viktigste enzymsystem i omsetning (metabolisme) av legemidler Involvert i omsetning av >80% av alle legemidler Hovedsakelig lokalisert i lever Viktige CYP-enzymer Genetisk årsak til variasjon i legemiddelrespons: CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6

4 Genotype Den humane genetiske koden er diploid, dvs alle gener eksisterer i 2 kopier Mutasjoner kan eksistere på ingen av genkopiene (normal) den ene av genkopiene (heterozygot mutasjon) begge genkopiene (homozygot mutasjon) Genotype Langsomme omsettere (ingen aktive genkopier) Intermediære omsettere (en aktiv genkopi) Raske omsettere (to aktive genkopier) Ultraraske omsettere (tre eller flere aktive genkopier) LANGSOM (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) ULTRARASK (CYP2D6, CYP2C19) Høy serumkonsentrasjon ved standarddose Lav serumkonsentrasjon ved standarddose Høy risiko for bivirkninger Høy risiko for terapisvikt NB: Omvendt for prodrugs

5 CYP-mutasjon: sjelden eller vanlig? CYP2D6 7% langsomme omsettere 30% intermediære omsettere 60% raske omsettere (normale) 1,5% ultraraske omsettere CYP2C19 3% langsomme omsettere 25% intermediære omsettere 65% raske omsettere (normale) 5% ultraraske omsettere CYP2C9 3% langsomme omsettere Europa Kina S-citalopram konsentrasjon (nm/mg) S-citalopram (Cipralex) -effekt avhengig av CYP2C19 genotype! *17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def (Ultrarask) (Normal) (Langsom) Rudberg et al. Clin Pharm Ther 2008

6 Etnisk variasjon -ultrarask CYP2D6 legemiddelomsetning 1,5% 4% 7-10% 10% Saudi Arabia : 20% Øst-Afrika : 30% CYP1A2- induksjon: Klozapin (Leponex) og olanzapin (Zyprexa) - ikke-røykere dobbelt så mye medisin! 12 Klozapin 20,00 Olanzapin Serumkonsentrasjon (nmol/l / mg) * ** ** ** Serumkonsentrasjon (nmol/l / mg) 15,00 10,00 5,00 * ** ** ** 2 0 0,00 0 (n=5) 8-14 (n=6) (n=7) (n=15) Antall sigaretter 0 (n=9) 8-14 (n=7) (n=11) (n=13) Antall sigaretter Haslemo et al. EJCP 2006 SSRI - farmakogenetikk Metabolisme av legemiddelet (CYP) Målproteinet: SSRI transportøren 18

7 Serotonintransportøren Polymorfisme i promoterregionen: Lang variant høyere uttrykk av serotonintransportøren enn kort variant Allelfrekvens: lang ca. 60% i kaukasiere, 1-25% i asiater Promoter 5 Serotonintransportør-genet (SLC6A4) 3 19 Heils A et al. J Neurochem 1996;66: Serotonintransportøren og SSRI: Metaanalyse SSRI: Lang variant assosiert med raskere respons høyere remisjonsrate lavere bivirkningsforekomst Fluvoksamin (Fevarin ): lang/lang + lang/kort kort/kort lang/lang (n=15) lang/kort (n=23) kort/kort (n=15) Smeraldi E et al. Mol Psychi 1998;3:508-11, Serretti A et al. Mol Psychi 2007;12:247-57, Kato M et al. Mol Psychi 2008:1-28 Tid Tid (uker) 20 UGT-genotyping Glukoronosyltransferasene som er ansvarlig glukuronidering av legemidler (fase II-metabolisme) Humane gener som koder for UGT enzymer: B3GAT1, B3GAT2, B3GAT3 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A5, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10 UGT2A1, UGT2A2, UGT2A3, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B11, UGT2B15, UGT2B17, UGT2B28

8 Lamotrigin % av lamotrigin gjenfinnes som glukuronid i urin, hovedsakelig N2-glukuronidert UGT1A4 katalyserer N2-glukuronidering av lamotrigin UGT1A4*3 redusert serumkonsentrasjon av lamotrigin Glucebi MI et al Epilepsy Research 2011; 95, 1-8 Allelfrekvens: UGT1A4*3 Tyrkere 12.8% (Glucebi et al.) Kaukasiere 6% (Benoit-Biancamano et al.) 23

9 Takk for meg