Referanseområdeprosjekt

Transkript

1 Psykofarmakologisk Avdeling, Diakonhjemmet Sykehus Referanseområdeprosjekt Samarbeidsprosjekt med Klinisk Farmakologisk Avdeling ved St.Olavs Hospital Prosjektleder ved Prosjektgruppe: Magnhild Hendset Helge Refsum, Monica Hermann, Ida Rudberg, Tore Haslemo, Håvard Bentsen, Espen Molden, Dag Solberg og Magnhild Hendset Utarbeidet av Magnhild Hendset April 2008

2 Innhold Kapittel 1: Bakgrunn... 4 Kapittel 2: Metode... 5 Arbeidsform... 5 Datagrunnlag... 6 Databehandling... 7 Kapittel 3: Legemidler... 8 Legemiddelgrupper... 8 Antidepressiva... 9 Amitriptylin (amitriptylin + nortriptylin Citalopram Duloksetin Escitalopram Fluoksetin (fluoksetin + demetylfluoksetin) Fluvoksamin Klomipramin (klomipramin + demetylklomipramin) Mianserin (mianserin + demetylmianserin) Mirtazapin Nortriptylin Paroksetin Sertralin Venlafaksin (venlafaksin + o-demetylvenlafaksin) Antipsykotika Amisulprid Aripiprazol (aripiprazol + dehydroaripiprazol) Flupentiksol Haloperidol Klorprotiksen Klozapin Levomepromazin Olanzapin

3 Perfenazin Quetiapin Risperidon (risperidon + 9-hydroksyrisperidon) Sertindol Ziprasidon Zuklopentiksol Antiepileptika Fenobarbital Fenytoin Gabapentin Karbamazepin (karbamazepin + karbamazepinepoksid) Klonazepam Lamotrigin Levetiracetam Okskarbazepin (monohydroksyokskarbazepin - MHD) Topiramat Valproat Andre legemidler Atomoksetin Buprenorfin Litium Metadon Metylfenidat Benzodiazepiner Kapittel 4: Oppsummering Nye referanseområder Oppsummering Referanser/ litteratur Vedlegg

4 1 Kapittel Bakgrunn Terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) innebærer konsentrasjonsbestemmelse av legemiddel i serum. En konsentrasjonsbestemmelse gir et indirekte mål på mengde legemiddel på virkestedet. Serumkonsentrasjonen reflekterer det enkelte individs evne til å absorbere, distribuere, metabolisere og eliminere et legemiddel og kan etter inntak av en gitt dose variere med en faktor på opptil 100 (Andersen S et al.). Denne variasjonen kan være årsak til at noen pasienter har bivirkninger mens andre pasienter har mangelfull effekt ved behandling med samme dose legemiddel. TDM er et nyttig hjelpemiddel for å kvalitetssikre legemiddelbruken. Legemidler er ikke underlagt tilsvarende reguleringsmekanismer som kroppsegne stoffer. Normalområder slik det er etablert innen klinisk medisinsk biokjemi kan derfor ikke overføres til klinisk farmakologiske analyser. For psykofarmaka er sammenhengen mellom konsentrasjon og effekt i varierende grad etablert og dokumentert. De fleste konsentrasjonsområdene baserer seg i stor grad på serumkonsentrasjoner som vanligvis oppnås ved anbefalte eller mest brukte doser og begrepet referanseområde foretrekkes derfor fremfor terapeutisk område. Referanseområdene ved Psykofarmakologisk avdeling (PA) per er i stor grad basert på referanseområder fra andre institusjoner i Norge som Klinisk Farmakologisk avdeling ved St.Olavs Hospital (St.OH) og Statens senter for Epilepsi (SSE). Økt datamateriale og nye legemidler på analyserepertoaret har imidlertid gitt mulighet og behov for evaluering og kvalitetssikring av referanseområdene som benyttes ved PA. I desember 2004 ble det vedtatt i lege-/ farmasøytgruppa at det systematisk skulle jobbes med evaluering og etablering av referanseområder. Det ble formulert to hovedmål med referanseområdeprosjektet: Evaluere referanseområdene for alle legemidlene ved Psykofarmakologisk Avdeling Etablere referanseområder for nye legemidler hvor det ikke foreligger et referanseområde Startskuddet for innsamling av datamateriale gikk i januar Fra PAs side har det hele tiden vært ønske om felles konsensus i fagmiljøet i Norge når det gjelder referanseområder for psykofarmaka da dette ville være en klar styrke for faget klinisk farmakologi. I februar 2007 ble det innledet et samarbeid med St.OH med mål om felles referanseområder. Kontaktperson ved St.OH var overlege Pål Sandvik. I februar 2008 forelå forslag til nye felles referanseområder ved de to institusjonene. Referanseområdene er basert på datamateriale fra både PA og St.OH. Nye referanseområder for antidepressiva, antipsykotika, metylfenidat og atomoksetin ble vedtatt ved PA på gruppemøte (forskning/undervisning) Nye referanseområder for antiepileptika og buprenorfin ble vedtatt ved PA på gruppemøte (forskning/undervisning)

5 Kapittel2 Metode Arbeidsform I løpet av prosjektperioden var referanseområder og referanseområdeprosjektet oppe til diskusjon på 12 gruppemøter (forskning/undervisning) og fire avdelingsmøter. Det har vært tre arbeidsmøter i tillegg til fem telefonmøter med samarbeidspartner ved St.OH. (Se vedlegg 1). I tidlig fase av prosjektet ble alle legemidlene som analyseres ved PA fordelt mellom medlemmene i forskning- og undervisningsgruppa. Litteratursøk ble utført for alle legemidlene og relevant litteratur i forbindelse med referanseområder og terapeutiske områder ble registrert. Informasjonen er listet under hvert enkelt legemiddel i kapittel 3. I januar 2005 startet innsamling av data for de legemidlene som var prioritert først (amitriptylin, duloksetin, escitalopram, fluvoksamin, klomipramin, nortriptylin, sertralin, amisulprid, aripiprazol, haloperidol, gabapentin, karbamazepin, lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat, benzodiazepiner, atomoksetin, metylfenidat). Rekvisisjoner med opplysning om dose, tidsintervall og uten åpenbare farmakokinetiske interaksjoner ble plukket ut for de aktuelle legemidlene ved tolkning. Data ble registrert i regneark. Dette var en tidkrevende prosess og det ble derfor parallelt jobbet med å utvikle en statistikkfunksjon for å kunne ta ut data fra avdelingens laboratoriedatabase (Swisslab). I juni 2006 ble statistikkfunksjonen i Swisslab tatt i bruk, men på grunn av en del problemer med tidsregistrering ble det fortsatt plukket ut og registrert rekvisisjoner manuelt. I januar 2007 ble manuell plukking og registrering av rekvisisjoner avsluttet. 5

6 Datagrunnlag Laboratoriedata fra til ble brukt som datagrunnlag ved evaluering/beregning av nye referanseområder. Datamaterialet ved PA ble systematisk gjennomgått. Det ble etablert databaser for det enkelte legemiddel. I tilfeller der hvor det var flere målinger per pasient per dose ble median beregnet, og denne verdien ble benyttet for videre beregninger. Inklusjonskriterier: Dosering innenfor anbefalt/mest brukte doseringsintervall Prøver tatt timer eller timer etter siste dose (for prøver med anbefalt prøvetaking hhv timer og 12 ± 1 time etter siste dose). Serumkonsentrasjonen > 0 Alder 65 år Det ble ikke definert uteliggere i datamaterialet. Alle målinger som fylte inklusjonskriteriene ble inkludert. For enkelte av legemidlene var det lite data både ved St.OH og PA. Data ble slått sammen for disse legemidlene (atomoksetin, duloksetin, fluvoksamin, metylfenidat og sertindol) før statistiske beregninger ble utført. Kriteriene for inklusjon i datamaterialet var de samme ved begge institusjonene med unntak av at St.OH ikke hadde mulighet til å sjekke om en pasient hadde flere målinger på en og samme dose. 6

7 Databehandling På gruppemøter i 2004 og 2005 ble ulike statistiske metoder diskutert for estimering av referanseområder. Både regresjonsanalyse og persentiler av absolutte (målte) serumkonsentrasjoner og dosejusterte serumkonsentrasjoner ble testet. Endelig framgangsmåte med utgangspunkt i persentiler for fastsettelse av øvre og nedre grense av referanseområdet ble vedtatt i samarbeid med St.OH i juni Ved bruk av dosejusterte serumkonsentrasjoner (konsentrasjon/dose; CD) var det ikke nødvendig å ta hensyn til ulike doseringer og derfor var det ønskelig å beregne persentiler basert på C/D. av absolutte konsentrasjoner og C/ D gav imidlertid svært ulike referanseområder. Ved beregning av referanseområder via C/D persentiler ble områdene svært vide. Disse områdene stemte ikke overens med de konsentrasjonene som faktisk ble målt i doseringsintervallet. Det ble derfor vedtatt å ta utgangspunkt i persentiler av absolutte konsentrasjoner i hele det anbefalte doseringsintervallet. I medisinsk biokjemi er det vanlig å definere referanseområdet som det sentrale 95 % intervallet. Legemidler er imidlertid ikke underlagt tilsvarende reguleringsmekanismer som kroppsegne stoffer. Normalområder slik det er etablert innen klinisk medisinsk biokjemi kan derfor ikke overføres til klinisk farmakologiske analyser. Ulike metoder og prinsipper ble forsøkt og det endte det opp med at 80 % av målingene skulle være innenfor referanseområdet. Det ble derfor vedtatt at det skulle tas utgangspunkt i 10 og 90 persentilen ved beregning av henholdsvis nedre og øvre grense av referanseområdet. Softwaren SPSS versjon 14.0 ble benyttet ved beregning av persentiler ved PA. Beregninger av persentiler ble gjort på eget materiale ved både St.OH og PA. Referanseområdene ble etablert ut fra resultatene fra beregningene ved de to institusjonene. Med utgangspunkt i persentilene ble områdene rundet av utover til nærmeste runde tall. Det ble tatt hensyn til antall prøver ved de ulike dosene. (Se vedlegg 2). Metode for databehandling: ble beregnet basert på absolutte (målte) serumkonsentrasjoner persentiler ble beregnet ved både St.OH og PA. Basert på resultatene fra begge institusjonene ble det ble tatt utgangspunkt i persentilene og rundet utover til nærmeste "runde" tall 7

8 Kapittel 3 Legemidler Legemiddelgrupper Referanseområdeprosjektet omfatter 49 legemidler fordelt på fem legemiddelgrupper. 1) Antidepressiva: amitriptylin, citalopram, escitalopram, duloksetin, fluoksetin, fluvoksamin, klomipramin, mianserin, mirtazapin, nortriptylin, paroksetin, sertralin, venlafaksin 2) Antipsykotika: amisulprid, aripiprazol, flupentiksol, haloperidol, klorprotiksen, klozapin, levomepromazin, olanzapin, perfenazin, quetiapin, risperidon, sertindol, ziprasidon, zuklopentiksol 3) Antiepileptika: fenobarbital, fenytoin, gabapentin, karbamazepin, klonazepam, lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat, valproat. 4) Benzodiazepiner: alprazolam, diazepam, flunitrazepam, oksazepam, nitrazepam, zopiklon, zolpidem 5) Andre legemidler: Atomoksetin, buprenorfin, litium, metadon, metylfenidat 8

9 Antidepressiva Trisykliske antidepressiva (TCA) er den mest studerte klassen av antidepressiva med tanke på TDM. I motsetning til andre klasser av antidepressiva (f. eks. SSRI og MAOI) antas TCA å ha smalt terapeutisk vindu med økt risiko for kardio og CNS toksisitet ved plasmakonsentrasjoner bare fem ganger høyere enn terskelverdi for antidepressiv effekt (Burke & Preskorn). Forhold mellom plasmakonsentrasjon og terapeutisk respons er demonstrert sterkest for nortriptylin, deretter amitriptylin og til en viss grad for klomipramin. Det er i stor grad doseavhengig toksisitet som definerer øvre grense for terapeutisk plasmakonsentrasjonsområde. Ved evaluering av referanseområdene ved PA og St.OH ble det bestemt at referanseområder for TCA i denne omgang ikke skulle baseres på eget datamateriale men vurderes opp mot litteratur og samkjøres slik at det videste området ble gjort gjeldene ved begge institusjoner. basert på PAs datamateriale er imidlertid tatt med for å gi en indikasjon på hvordan datamaterialet stemmer overens med de terapeutiske områdene som er anbefalt i litteraturen. 9

10 Amitriptylin (amitriptylin + nortriptylin) Referanseområder pr : Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.1: for serumkonsentrasjon av amitriptylin (amitriptylin + nortriptylin) (n = 111) mg 9-50 (moder) / (metabolitt) Litteratursøk viste rimelig god overensstemmelse mellom referanseområdene som ble brukt ved de to institusjonene og anbefalte områder i litteratur. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Felleskatalogen 2006: Ved endogene depresjoner er terapeutisk plasma - konsentrasjon ng/ml ( nmol/l) for amitriptylin og nortriptylin. Felleskatalogen rapporterte i tillegg økt risiko for ledningsforstyrrelse ved nivåer over ng/ml ( nmol/l). Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). Preskorn 1999: Anbefalt område µg/l ( nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: ng/ml ( nmol/l), Toksisk konsentrasjon (letal): ng/ml ( nmol/l). Citalopram Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Referanseområdet forblir uendret Tabell 3.2: for serumkonsentrasjon av citalopram (n = 527). 10

11 20 60 mg Ca. 36 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Referanseområdet for citalopram blir derfor uendret. Dette tilsvarer for persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: ng/ml ( nmol/l), Toksisk konsentrasjon (letal): 500 ng/ml (1550 nmol/l). Duloksetin Ref.omrd.: nmol/l nmol/l (ikke etablert) nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.3: for serumkonsentrasjon av duloksetin (n = 185, slått sammen data St.OH + PA) mg 8-17 timer Duloksetin er et relativt nytt legemiddel på det norske markedet og det var derfor lite analysedata for dette legemidlet. Data fra PA og St.OH ble slått sammen før statistiske beregninger ble utført. Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 6-87 persentilen. Escitalopram Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l 11

12 Tabell 3.4: for serumkonsentrasjon av escitalopram (n = 2506) mg Ca. 30 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). Fluoksetin (fluoksetin + demetylfluoksetin) Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.5: for serumkonsentrasjon av fluoksetin (fluoksetin + demetylfluoksetin (n = 282) mg 1-3 døgn (moder) / 4-16 døgn (metabolitt) Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 9-92 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: ng/ml ( nmol/l), Toksisk konsentrasjon: 1000 ng/ml (3300 nmol/l). 12

13 Fluvoksamin Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.6: for serumkonsentrasjon av fluvoksamin (n = 143, slått sammen data PA + St.OH) mg timer Data fra PA og St.OH ble slått sammen før statistiske beregninger ble utført. Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 7-92 persentilen i datamaterialet. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: ng/ml ( nmol/l), Toksisk konsentrasjon: 650 ng/ml (1495 nmol/l). Klomipramin (klomipramin + demetylklomipramin) Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.7: for serumkonsentrasjon av klomipramin (klomipramin + demetylklomipramin) (n = 82) mg 20 timer (moder)/ 36 timer (metabolitt) 13

14 Litteratursøk viste rimelig overensstemmelse med referanseområdene som ble brukt ved de to institusjonene. Referanseområdet tilsvarer imidlertid persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). Prescorn et al 1999: Anbefalt område µg/l ( ). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: ng/ml ( nmol/l), Toksisk konsentrasjon: 400 ng/ ml (1280 nmol/l). Mianserin (mianserin + demetylmianserin) Ref.omrd.: nmol/l nmol/l (kun mianserin) nmol/l (sum) Nytt felles referanseområde : nmol/l (sum) Tabell 3.8: for serumkonsentrasjon av mianserin (mianserin + demetylmianserin) (n = 55) mg 17 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l for summen av mianserin og demetylmianserin. Dette tilsvarer 6-89 persentilen i datamaterialet ved PA. PA analyserte tidligere kun modersubstansen. Data er ikke konkluderende med hensyn på aktiviteten til demetylmianserin men metabolitten antas å bidra til total effekt av mianserin (Pinder RM et al.) 1983). For å imøtekomme St.OH ble det på et gruppemøte ved PA vedtatt å analysere både modersubstans og metabolitt samt relatere summen av disse to til referanseområdet. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde (kun mia) ng/ml ( nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: ng/ml ( nmol/l; ikke oppgitt om dette er sum eller kun mia), Toksisk konsentrasjon: 400 ng/ml (1560 nmol/l). Ikke oppgitt om angitte områder gjelder mianserin eller sum mianserin + demetylmianserin. 14

15 Mirtazapin Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.9: for serumkonsentrasjon av mirtazapin (n = 258) mg timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: ng/ml ( nmol/l). Nortriptylin Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.10: for serumkonsentrasjon av nortriptylin (n = 37, ingen ekskludert) mg --- Litteratursøk viste god overensstemmelse med referanseområdene som ble brukt ved de to institusjonene. Referanseområdet tilsvarer imidlertid persentilen i PAs datamateriale (alle pasienter uansett alder er inkludert pga. svært lite datamateriale). 15

16 Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Felleskatalogen 2006: Ved endogene depresjoner er terapeutisk plasma - konsentrasjon ng/ml ( nmol/l) for nortriptylin. Felleskatalogen rapporterte i tillegg økt risiko for ledningsforstyrrelse ved nivåer over ng/ml ( nmol/l). Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l), Preskorn et al 1999: Foreslått område µg/l ( nmol/l). Paroksetin Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.11: for serumkonsentrasjon av paroksetin (n = 214) mg Ca 24 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: ng/ml ( nmol/l), Toksisk konsentrasjon: ng/ml ( nmol/l). Tasker T et al. 1989: 50% respondere når plasmakonsentrasjonen var < 30 nmol/l og 76% respondere når plasmakonsentrasjonen var mellom 120 og 360 nmol/l, studien inkluderte 94 pasienter. Van den Berg SJ et al. 1995: Høye plasmakonsentrasjoner hos CYP2D6 PM kan resultere i økt forekomst av antikolinerge bivirkninger. 16

17 Sertralin Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.12: for serumkonsentrasjon av sertralin (n=938 + St.OH; kun 200 mg) mg timer Data fra PA og St.OH (kun 200 mg) ble slått sammen før statistiske beregninger ble utført. Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 6-93 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: ng/ml ( nmol/l), Toksisk konsentrasjon: 290/1600 ng/ml (841/4640 nmol/l). Venlafaksin (venlafaksin + o-demetylvenlafaksin) Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.13: for serumkonsentrasjon av venlafaksin + o-demetylvenlafaksin (n = 1404) mg 5 timer (moder) / 11 timer (metabolitt) 17

18 Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 8-90 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: ng/ml ( nmol/l), Toksisk konsentrasjon: ng/ml ( nmol/l). 18

19 Antipsykotika For antipsykotiske legemidler som klozapin, haloperidol, olanzapin, risperidon, quetiapin, amisulprid og ziprasidon er plasmakonsentrasjonen vist å korrelere bra med dopamin (D2) reseptor occupancy (Mauri et al.). Sammenhengen mellom effekt og serumkonsentrasjon er imidlertid i liten grad dokumentert. Tradisjonelt er TDM mest utbredt ved bruk av klozapin, dette skyldes den alvorlige bivirkningprofilen til dette legemidlet. 19

20 Amisulprid Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l / nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.14: for serumkonsentrasjon av amisulprid (n = St.OH n =?) mg Ca. 12 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 6-95 persentilen i PAs datamateriale. For akutte psykotiske episoder anbefales doser på (1200) mg. Hos pasienter med overveiende negative symptomer anbefales doser på mg (SPC). Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). Bergemann N 2004: Terapeutisk plasmakonsentrasjon på (368 ng/ml) 994 nmol/l var assosiert med stabil klinisk forbedring. Aripiprazol (aripiprazol + dehydroaripiprazol) Ref.omrd.: nmol/l nmol/l (tentativt) nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.15: for serumkonsentrasjon av aripiprazol (aripiprazol + dehydroaripiprazol) n = St.OH n = 349) mg Ca. 75 timer 20

21 Data fra PA og St.OH ble slått sammen før statistiske beregninger ble utført. Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 3-93 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Molden E et. al 2006: Foreslått referanseområde nmol/l for summen av aripiprazol og dehydroaripiprazol. Flupentiksol Ref.omrd.: 1-15 nmol/l 2-8 nmol/l 2-8 nmol/l Nytt felles referanseområde : 1 15 nmol/l Tabell 3.16: for serumkonsentrasjon av flupentiksol (n = 81 + St.OH n =?) mg (p.o) Ca. 35 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 1-15 nmol/l. Dette tilsvarer persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde > 2 ng/ml (> 4.6 nmol/l). Haloperidol Ref.omrd.: 2-25 nmol/l 7 30 nmol/l 7-25 / nmol/l Nytt felles referanseområde : 2 25 nmol/l Tabell 3.17: for serumkonsentrasjon av haloperidol (n = St.OH n =?). 21

22 1 20 mg (p.o) --- Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 2-25 nmol/l. Dette tilsvarer persentilen i PAs datamateriale Samtidig med oppstart av referanseområdeprosjektet begynte avdelingen å konsentrasjonsbestemme redusert haloperidol. Analyseresultatet av denne metabolitten ble ikke utgitt på svarbrev, men ble registrert i Swisslab. Ved evaluering av nytteverdi av denne metabolitten ble det i 2008 bestemt å avslutte analysen av redusert haloperidol. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 5-17 ng/ml (14-46 nmol/l). Klorprotiksen Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.18: for klorprotiksen (n = St.OH n = 148) mg Ca. 15 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer persentilen i PAs datamateriale Klorprotiksen er et høydoseantipsykotikum og tidligere referanseområde har tatt utgangspunkt i bruk av klorprotiksen som primær antipsykotisk medikasjon. Bruken av dette legemidlet har imidlertid endret seg over tid og det brukes i dag hovedsakelig som tilleggsmedikasjon. Det nye referanseområdet har tatt utgangspunkt i de dosene som vanligvis brukes i dag og disse er lavere enn ved primærmedikasjon. Referanseområdet har derfor blitt vesentlig endret og lavere enn det tidligere referanseområdet. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). 22

23 Klozapin Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.19: for serumkonsentrasjon av klozapin (n = 1289) mg Ca. 12 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 6-93 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). Mauri MC et al 2007: Terskelverdi ng/ml ( nmol/l) for å øke sannsynlighet for klinisk respons. Greenwood-Smith C et al 2003: Tilfeller med kramper ved klozapinkonsentrasjoner over 1000 ng/ml (3100 nmol/l). Økt risiko for bivirkninger i området ng/ml ( nmol/l). Levomepromazin Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.20: for serumkonsentrasjon av levomepromazin (n = St.OH n = 272) mg timer 23

24 Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 4-99 persentilen i PAs datamateriale. Levomepromazin er et høydoseantipsykotikum og tidligere referanseområde har tatt utgangspunkt i bruk av levomepromazin som primær antipsykotisk medikasjon. Bruken av dette legemidlet har imidlertid endret seg over tid og det brukes i dag hovedsakelig som tilleggsmedikasjon. Det nye referanseområdet har tatt utgangspunkt i de dosene som vanligvis brukes i dag og disse er lavere enn ved primærmedikasjon. Referanseområdet har derfor blitt vesentlig endret og lavere enn det tidligere referanseområdet. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). Olanzapin Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Referanseområdet forblir uendret Tabell 3.21: for serumkonsentrasjon av olanzapin (n = St.OH n = 3075) mg (p.o) Ca. 33 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 6-90 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde ng/ml ( nmol/l). Mauri MC et al 2007: Terapeutisk område ng/ml ( nmol/l). Perfenazin Ref.omrd.: 1-7 nmol/l 2 6 nmol/l 1 6 nmol/l Nytt felles referanseområde : 1 7 nmol/l 24

25 Tabell 3.22: for serumkonsentrasjon av perfenazin (n = 236) mg (p.o) Ca. 9 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 1-7 nmol/l. Dette tilsvarer 3-95 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 0,6-2,4 ng/ml (1,5-6 nmol/l). Talvik M et al 2004: Terapeutisk område 2-8 nmol/l. Quetiapin Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Prøven skal tas rett før neste dose, dvs. 12 +/- 1 time etter siste dose Tabell 3.23: for serumkonsentrasjon av quetiapin (n = St.OH n =?) mg Ca. 7 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 8-92 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Terapeutisk område ng/ml ( nmol/l). 25

26 Risperidon (risperidon + 9-hydroksyrisperidon) Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.24: for serumkonsentrasjon av risperidon (risperidon + 9-hydroksyrisperidon) (n = St.OH n=?). 1 8 mg (p.o) 3 timer (ris) / 12 timer (9-OH) Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 6-90 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004 (review): Terapeutisk område ng/ml ( nmol/l). Mauri MC et al 2007 (review): Terapeutisk område ng/ml ( nmol/l). Sertindol Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.25: for serumkonsentrasjon av sertindol (n = 55 + St.OH n=?) mg --- Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer persentilen i PAs datamateriale. 26

27 Ziprasidon Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Tabell 3.26: for serumkonsentrasjon av ziprasidon (n = St.OH n =?) mg (p.o) Ca. 6 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 7-94 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Terapeutisk område ng/ml ( nmol/l). Zuklopentiksol Ref.omrd.: 5-35 nmol/l 7 30 nmol/l 7 30 nmol/l Nytt felles referanseområde : 5 35 nmol/l Tabell 3.27: for serumkonsentrasjon av zuklopentiksol (n = St.OH n =?) mg (p.o) Ca. 20 timer Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 5-35 nmol/l. Dette tilsvarer persentilen i PAs datamateriale. 27

28 Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Terapeutisk område 4-50 ng/ml (8-105). Felleskatalogen 2008: Minimum serumkonsentrasjon på 7-30 nmol/l er foreslått som retningslinje for vedlikeholdsbehandling av schizofrene pasienter med liten til moderat grad av sykdom. 28

29 Antiepileptika TDM er svært vanlig ved optimalisering av antiepileptikadosen. Terapeutiske områder er definert for mange eldre antiepileptika (f.eks. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, valproat). Terapeutiske områder er imidlertid i mindre grad definert for nyere antiepileptika (f.eks. gabapentin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat). Datamaterialet for nyere antiepileptika ved PA er begrenset og på gruppemøte ble det bestemt at PA adapterer de referanseområdene som St.OH opererer med. Klinisk farmakologisk avdeling ved St.OH har et tett samarbeid med Nevrologisk avdeling ved samme sykehus. Aktuelle persentiler for de ulike antiepileptikaene er tatt med for å gi en indikasjon på hvordan datamaterialet ved PA stemmer overens med de terapeutiske områdene som er anbefalt i litteraturen og referanseområdene som benyttes ved St.OH. 29

30 Fenobarbital Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: µmol/l µmol/l µmol/l µmol/l Referanseområdet forblir uendret. Konsentrasjon (µmol/l) Tabell 3.28: for serumkonsentrasjon av fenobarbital (n = 50, ingen ekskludert). 2-6 døgn Felleskatalogen 2006: Terapeutisk plasmakonsentrasjon: µmol/l Neels HM et al. 2004: Target range: µmol/l Fenytoin Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: µmol/l µmol/l µmol/l µmol/l Referanseområdet forblir uendret. Konsentrasjon (µmol/l) Tabell 3.29: for serumkonsentrasjon av fenytoin (n = 54, ingen ekskludert). Ca 24 timer Felleskatalogen 2006: Terapeutisk plasmakonsentrasjon: µmol/l Neels HM et al. 2004: Target range: µmol/l Gabapentin Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: µmol/l > 12 µmol/l µmol/l µmol/l 30

31 Nytt felles referanseområde : µmol/l Konsentrasjon (µmol/l) Tabell 3.30: for serumkonsentrasjon av gabapentin (n = 110) mg 5-7 timer Neels HM et al. 2004: Target range: µmol/l Johannessen SI et al 2003: Target range: µmol/l Karbamazepin Ref.omrd.: µmol/l (karbamazepin + karbamazepinepoksid) Psykofarmakologisk avdeling (kun karb.):15 45 µmol/l µmol/l Statens senter for Epilepsi: µmol/l Referanseområdet forblir uendret, men referanseområdet gjelder for sum av karbamazepin og den aktive metabolitten karbamazepinepoksid. Konsentrasjon (µmol/l) Tabell 3.31: Aktuelle persentiler for karbamazepin + karbamazepinepoksid (n = 199) mg timer Felleskatalogen 2006: Terapeutisk plasmakonsentrasjon: µmol/l Neels HM et al. 2004: Target range: µmol/l Klonazepam Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l µmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l 31

32 Tabell 3.32: for serumkonsentrasjon av klonazepam (n = 736, alle prøver inkludert) timer Neels HM et al. 2004: Target range: µmol/l Lamotrigin Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: µmol/l µmol/l µmol/l µmol/l Nytt felles referanseområde : µmol/l Konsentrasjon (µmol/l) Tabell 3.33: for serumkonsentrasjon av lamotrigin (n = 6971, alle prøver er inkludert). Ca. 29 timer Neels HM et al. 2004: Target range: µmol/l Johannessen SI et al 2003: Target range: µmol/l Morris RG et al. 2004: Noe økt forekomst av bivirkninger ved konsentrasjoner > 50 µmol/l Levetiracetam Ref.omrd.: µmol/l µmol/l µmol/l Statens senter for Epilepsi: µmol/l Nytt felles referanseområde : µmol/l Prøven skal tas rett før neste dose, dvs. 12 ± 1 time etter siste dose. Konsentrasjon (µmol/l) Tabell 3.34: for serumkonsentrasjon av levetiracetam (n = 133). 32

33 mg Ca. 7 timer Neels HM et al. 2004: Target range: µmol/l Johannessen SI et al 2003: Target range: µmol/l Okskarbazepin (monohydroksyokskarbazepin - MHD) Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: µmol/l µmol/l µmol/l µmol/l Nytt felles referanseområde : µmol/l Konsentrasjon (µmol/l) Tabell 3.35: for serumkonsentrasjon av MHD (n = 314) mg 1-2 timer / 9 timer Neels HM et al. 2004: Target range: µmol/l Johannessen SI et al 2003: Target range: µmol/l Topiramat Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: µmol/l > 10 µmol/l µmol/l µmol/l Nytt felles referanseområde : µmol/l Konsentrasjon (µmol/l) Tabell 3.36: for serumkonsentrasjon av topiramat (n = 387). Ca. 21 timer Neels HM et al. 2004: Target range: µmol/l Johannessen SI et al 2003: Target range: µmol/l 33

34 Valproat Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: µmol/l (600) µmol/l µmol/l µmol/l Nytt felles referanseområde : µmol/l Konsentrasjon (µmol/l) Tabell 3.37: Aktuelle persentiler for valproat (n = 942, ingen ekskludert) timer Referanseområdet pr ved PA var veiledende på psykiatrisk indikasjon. Ved bruk ved epilepsi ble 600 µmol/l anbefalt som øvre grense. Felleskatalogen 2006: Epilepsi: Terapeutisk plasmakonsentrasjon µmol/l Bipolar lidelse: µmol/l Neels HM et al. 2004: Target range: µmol/l 34

35 Andre legemidler Atomoksetin Anbefalt tidsintervall: Ref.omrd.: nmol/l > 1350 nmol/l dosering 2 ganger pr døgn > 2700 nmol/l dosering 1 gang pr døgn nmol/l PA: 1-2 timer St.OH: timer Nytt felles referanseområde : nmol/l Prøven skal tas 4-8 timer etter siste doseinntak Tabell 3.38: for serumkonsentrasjon av atomoksetin (n = 45, slått sammen data St.OH + PA) mg 5 t CYP2D6 EM / 22 t CYP2D6 PM Data ble slått sammen ved de to institusjonene. På grunn av legemidlets korte halveringstid, 5 timer hos CYP2D6 EM (22 timer hos CYP2D6 PM (Sauer J-M et al)), var det ikke aktuelt med prøvetaking etter 24 timer. For å gjøre det mest praktisk mht prøvetaking ble det bestemt at tidsintervallet skulle dekke områdene som anbefales ved ulike metylfenidatformuleringer (se metylfenidat) som benyttes på samme indikasjon. Datamateriale fra både St.OH og PA ble slått sammen og persentiler ble beregnet. Ut fra praktiske hensyn ble referanseområdet for atomoksetin rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer for 6-87 persentilen. På grunn av lav n ble det bestemt at dette referanseområdet skulle følges opp spesielt. 35

36 Buprenorfin Ref.omrd.: 2-10 nmol/l 2-8 nmol/l 2-10 nmol/l Ved substitusjonsbehandling av opiatmisbrukere. Nytt felles referanseområde : 2-10 nmol/l Prøven skal tas timer etter siste doseinntak Tabell 3.39: for serumkonsentrasjon av buprenorfin (n = 76). Det er ikke etablert terapeutisk konsentrasjonsområde for buprenorfin (Bachs L et al). I utgangspunktet var anbefalt konsentrasjonsområde for buprenorfin ulikt ved St.OH og PA. Anbefalt område ved St.OH er basert på data fra konsentrasjonsmålinger hos LAR-pasienter. Helse-Bergen og Universitetssykehuset i Nord-Norge (UNN) benytter samme referanseområde som St.OH. På grunn av liten mengde egne data ved PA endres anbefalt område til 2-10, slik at det er i samsvar med øvrige institusjoner som analyserer buprenorfin. Referanseområdet tilsvarer ca persentilen. Når datagrunnlaget øker vil det eventuelt være aktuelt å evaluere referanseområdet på nytt. Litium Ref.omrd.: mmol/l mmol/l mmol/l Referanseområdet forblir uendret. Prøven skal tas rett før neste dose, dvs. 12 ± 30 minutter etter siste dose Alvorlighetgrad Konsentrasjon (mmol/l) Terapeutisk område Fare for symptomer > 1.6 Lette symptomer Middels alvorlige symptomer Alvorlige til meget alvorlige symptomer > 3.5 Tabell 3.40: Toksiske konsentrasjoner ved litiumforgiftninger hos brukere Utarbeidet av Giftinformasjonen Gjennomgang av litteratur vedrørende terapeutisk område støttet opp om referanseområde per Terapeutisk område for litium er (1.2) mmol/l (SPC - Lithionit, Baumann P et al.). Området mmol/l er imidlertid godt innarbeidet i Norge og benyttes per i dag ved institusjoner 36

37 som Haukeland Universitetssykehus, UNN, St.OH og Ullevål Universitetssykehus. Det er derfor ikke ønskelig å endre dette referanseområdet. Metadon Ref.omrd.: nmol/l nmol/l nmol/l Referanseområdet forblir uforandret Tabell 3.41: for serumkonsentrasjon av metadon (n = 240, alle inkludert) timer Anbefalt konsentrasjonsområde for metadon er nmol/l (SPC - metadon). Det er imidlertid spesifisert at den kliniske vurderingen skal tillegges vesentlig vekt. PA opererer med samme område som brukes ved Haukeland Universitetssykehus, Universitetssykehuset i Nord-Norge, St.Olavs Hospital og Ullevål Universitetssykehus. Det er derfor ikke ønskelig å endre dette referanseområdet. Metylfenidat Ritalin/Equasym tabletter: Ritalin kapsler: Equazym kapsler: Concerta: nmol/l 5 50 nmol/l (tentativt) nmol/l nmol/l nmol/l nmol/l Nytt felles referanseområde : nmol/l Prøven skal tas: 1-2 timer etter siste dose (tabletter), 4-6 timer etter siste dose (depotkapsler) 6-8 timer etter siste dose (Concerta). Ritalin nmol/l (n=38) Concerta nmol/l (n=107) Tabell 3.42: for serumkonsentrasjon av metylfenidat. Ca. 2 timer 37

38 I utgangspunktet var både anbefalt prøvetakingstidspunkt og anbefalt konsentrasjonsområde for metylfenidat ved St.OH og PA ulikt. St.OH hadde forskjellige referanseområder for de ulike metylfenidatformuleringene mens PA hadde et tentativt område som dekket alle formuleringene. Data fra PA og St.OH ble slått sammen før statistiske beregninger ble utført. Med utgangspunkt i persentilen for anbefalt doseringsintervall ble referanseområdet rundet av til nmol/l. Dette tilsvarer 6-87 persentilen. I tillegg til referanseområder ble også anbefalt prøvetakingstidspunkt for de ulike formuleringene samkjørt. 38

39 Benzodiazepiner Legemiddel Alprazolam Diazepam (sum) Flunitrazepam Nitrazepam Oksazepam Zolpidem Zopiklon Øve konsentrasjonsgrense < 130 nmol/l < 3500 nmol/l < 20 nmol/l < 300 nmol/l < 3000 nmol/l < 300 nmol/l < 100 nmol/l Tabell 3.43: Øvre grense for forventede konsentrasjoner ved terapeutisk bruk. Ved St.OH benyttes både øvre og nedre referanseområdegrense mens ved PA benyttes kun øvre konsentrasjonsgrense. På grunn av ulikt syn på behov for nedre grense i referanseområdene for benzodiazepiner, ble det bestemt å videreføre den ulike praksisen ved de to institusjonene. Det ble derfor ikke jobbet med å utarbeide felles referanseområder for benzodiazepiner og z-hypnotika. Øvre konsentrasjonsgrense ved PA er satt i samarbeid med Thor Hilberg (Fürst Medisinske laboratorium) og Liliana Bachs (Folkehelseinstituttet, divisjon for rettstoksikologi og rusmiddelforskning). For benzodiazepiner som bør brukes sporadisk er det lite hensiktsmessig å snakke om steady-state konsentrasjoner og det er med bakgrunn i dette at PA har valgt å gå for øvre grenser for terapeutisk bruk. Øvre grense er satt ut fra høyeste serumkonsentrasjon forventet ved terapeutisk bruk av de ulike benzodiazepinene samt zopiklon og zolpidem. Referat fra møte om tolkning av benzodiazepiner i serum 7/5-05 er vedlagt. (Se vedlegg 3). Med bakgrunn i økt fokus på bruk av benzodiazepiner og z-hypnotika og risiko for nedsatt kjøreevne ble det på gruppemøte 21/6-07 diskutert og vedtatt at det skulle benyttes en generell kommentar om bruk av benzodiazepiner og svekket reaksjonsevne (Gustavsen I et al). Denne praksisen ble innført ved PA

40 Kapittel4 Oppsummering Nye referanseområder Antidepressiva Legemiddel Referanseområde Tidsintervall Amitriptylin (sum) nmol/l timer Citalopram nmol/l timer Duloksetin nmol/l timer Escitalopram nmol/l timer Fluoksetin (sum) nmol/l timer Fluvoksamin nmol/l timer Klomipramin nmol/l timer Mianserin (sum) nmol/l timer Mirtazapin nmol/l timer Nortriptylin nmol/l timer Paroksetin nmol/l timer Sertralin nmol/l timer Venlafaksin (sum) nmol/l timer Tabell 4.1: Oversikt over nye og evaluerte referanseområder for antidepressiva. 40

41 Antipsykotika Legemiddel Referanseområde Tidsintervall Amisulprid nmol/l timer Aripiprazol (sum) nmol/l timer Flupentiksol 1-15 nmol/l timer Haloperidol 2-25 nmol/l timer Klorprotiksen nmol/l timer Klozapin nmol/l timer Levomepromazin nmol/l timer Olanzapin nmol/l timer Perfenazin 1-7 nmol/l timer Quetiapin nmol/l 12 timer ± 1 time Risperidon (sum) nmol/l timer Sertindol nmol/l timer Ziprasidon nmol/l timer Zuklopentiksol 5-35 nmol/l timer Tabell 4.2: Oversikt over nye og evaluerte referanseområder for antipsykotika. 41

42 Antiepileptika Legemiddel Referanseområde Tidsintervall Fenobarbital µmol/l timer Fenytoin µmol/l timer Gabapentin µmol/l timer Karbamazepin (sum) µmol/l timer Klonazepam nmol/l timer Lamotrigin µmol/l timer Levetiracetam µmol/l 12 timer ± 1 time Okskarbazepin (MHD) µmol/l timer Topiramat µmol/l timer Valproat µmol/l timer Tabell 4.3: Oversikt over nye og evaluerte referanseområder for antiepileptika. 42

43 Benzodiazepiner Legemiddel Alprazolam Diazepam (sum) Flunitrazepam Nitrazepam Oksazepam Zolpidem Zopiklon Øvre konsentrasjonsgrense < 130 nmol/l < 3500 nmol/l < 20 nmol/l < 300 nmol/l < 3000 nmol/l < 300 nmol/l < 100 nmol/l Tabell 4.4: Oversikt over øvre grense for forventede konsentrasjoner ved terapeutisk bruk av benzodiazepiner. 43

44 Andre legemidler Legemiddel Referanseområde Tidsintervall Atomoksetin nmol/l 4-8 timer Buprenorfin 2-10 nmol/l timer Litium mmol/l 12 timer ± 30 minutter Metadon nmol/l timer Metylfenidat nmol/l - tabletter 1-2 timer - depotkapsler 4-6 timer - Concerta 6-8 timer Tabell 4.5: Oversikt over nye og evaluerte referanseområder for diverse andre legemidler. 44

45 Oppsummering Hensikten med referanseområdeprosjektet var å evaluere alle referanseområdene for alle legemidlene ved Psykofarmakologisk Avdeling samt å etablere referanseområder for nye legemidler hvor det ikke forelå et referanseområde. Prosjektet er et samarbeid mellom de to største aktørene i Norge innen psykofarmakologi; Psykofarmakologisk avdeling ved Diakonhjemmet Sykehus og Klinisk Farmakologisk avdeling ved St. Olavs Hospital. Konsensus vedrørende referanseområder er svært viktig for faget klinisk farmakologi, men dette er også viktig for brukerne av våre laboratorietjenester. Referanseområdene for antidepressiva, antipsykotika, atomoksetin og metylfenidat er satt med utgangspunkt i persentilen av absolutte serumkonsentrasjoner i de mest brukte doseringsintervallene for de enkelte legemidlene. I all hovedsak er det mange små justeringer av referanseområdene i forhold til tidligere referanseområder. Større endringer som kan trekkes fram; for mianserin og karbamazepin er nytt referanseområde tilpasset summen av modersubstans og aktiv metabolitt, nye referanseområder for klorprotiksen og levomepromazin tar utgangspunkt i de dosene som benyttes ved bruk av disse legemidlene som tilleggsmedikasjon og referanseområdet og retningslinjer for prøvetaking for atomoksetin er vesentlig endret. Klinisk farmakologisk avdeling ved St.OH har et tett samarbeid med Nevrologisk avdeling ved samme sykehus og de har i samarbeid utarbeidet referanseområdene for antiepileptika. Klinisk farmakologisk avdeling ønsket ikke å endre referanseområdene i denne legemiddelgruppen i denne omgang. PA valgte derfor å adaptere St.OHs referanseområder for antiepileptika slik at referanseområdene blir like ved de to institusjonene. Referanseområdene stemmer forøvrig godt overens med referanseområdene som benyttes ved SSE. Større endringer som kan trekkes fram; gabapentin og topiramat har fått øvre grenser i referanseområdene. Det ble ikke utarbeidet felles referanseområder for benzodiazepiner da det var ulikt syn på behov for nedre referanseområdegrense ved de to institusjonene. Ved St.OH benyttes referanseområder tilsvarende andre legemidler med både øvre og nedre grense, mens ved PA benyttes kun øvre referanseområdegrense som er forenelig med terapeutisk bruk. For enkelte av legemidlene er datamaterialet lite og videre oppfølging og evaluering av referanseområdene er nødvendig. Dette gjelder spesielt atomoksetin, buprenorfin, fluvoksamin, flupentiksol, metylfenidat, mianserin og sertindol. Videre arbeid med referanseområder vil være et kontinuerlig arbeid ved PA. Ved begge institusjonene er det ønske om en felles publikasjon som omfatter de nye og evaluerte referanseområdene. 45