Legemiddelinteraksjoner?

Transkript

1 Legemiddelinteraksjoner? Farlig eller uproblematisk? Olav Spigset Avdeling for klinisk farmakologi Hva er en interaksjon? Et legemiddel (eller noe annet) påvirker effekten til et annet legemiddel Gunstig eller ugunstig? Ugunstige effekter Økt bivirkningsrisiko Nedsatt effekt 1

2 Epidemiologi (I) Potensielle interaksjoner ved 12 % av alle forskrivninger av >1 middel hos 22 % av alle over 70 år som fikk >1 middel Potensielle alvorlige interaksjoner hos 1,4 % med >1 middel hos 4,4 % over 70 år med >1 middel Epidemiologi (II) 0-3 % av alle innleggelser i sykehus skyldes interaksjoner 8-10 % av alle bivirkninger er egentlig interaksjoner 2

3 Interaksjoner Farmakodynamiske Farmakokinetiske Uendret serumkonsentrasjon Endret serumkonsentrasjon Endret farmakodynamisk respons Farmakodynamiske interaksjoner Forutsigbart ut fra kunnskap om mekanismer Økt blødningsrisiko NSAID/ASA + warfarin SSRI + warfarin Hyperkalemi ACE-hemmere/AT-II-antagonister + kaliumsparende diuretika/kalium (evt. + midler som reduserer nyrefunksjonen) Folsyreantagonisme Metotreksat + trimetoprim 3

4 Farmakokinetiske interaksjoner Absorpsjon Distribusjon Metabolisme Ekskresjon Absorpsjon Økt ph i ventrikkelen ketokonazol/itrakonazol og syrehemmere Binding i tarmlumen tetracykliner, kinoloner, bisfosfonater og toverdige/treverdige kationer kolestyramin/kolestipol Metabolisme i tarmlumen digoksin/digitoksin og antibiotika 4

5 Distribusjon Metabolisme CYP-enzymene viktigst Men også andre enzymer kan være arena for interaksjoner To prinsipielle mekanismer Enzymhemming Enzyminduksjon 5

6 Enzymhemming En hemmer kan også være et substrat, men trenger ikke nødvendigvis å være det Vanligvis enzymspesifikk Effekten kommer i prinsipp momentant Graden av hemming varierer fra person til person Kan være betydelig Enzyminduksjon Ofte relativt uspesifikk De samme induktorene går igjen Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin og noen andre og ikke glem johannesurt! Tar tid for induksjonen oppstår Tar tid for induksjonen forsvinner Kan være betydelig Ikke alltid så farlig, kanskje 6

7 lfentanil, alprazolam, amprenavir, aprepitant, atorvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin, buspiro darifenacin, deksametason, docetaxel, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin, etinyløstr everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, flutikason, fosamprenavir, finasterid, galantamin, halop ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, kabergolin, kabergolin, karbamazepin, klopidogrel*, lerkan loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon, metylprednisolon, midazolam, nevirapin, nifedi prednisolon, quetiapin, repaglinid, Substrater, reboksetin, sakinavir, CYP3A4 sertindol, sertralin, sibutramin, sildenafil, si sirolimus, solifenacin, takrolimus, tadalafil, tipranavir, toremifen, vardenafil, vinblastin, ziprasidon, zopiklon, alprazolam, amprenavir, aprepitant, atorvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin, buspiro darifenacin, deksametason, docetaxel, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin, etinyløstr everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, flutikason, fosamprenavir, finasterid, galantamin, halop ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, kabergolin, kabergolin, karbamazepin, klopidogrel*, lerkan loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon, metylprednisolon, midazolam, nevirapin, nifedi prednisolon, quetiapin, repaglinid, reboksetin, sakinavir, sertindol, sertralin, sibutramin, sildenafil, si sirolimus, solifenacin, takrolimus, tadalafil, tipranavir, toremifen, vardenafil, vinblastin, ziprasidon, zopiklon, alprazolam, amprenavir, aprepitant, atorvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin, buspiro darifenacin, deksametason, docetaxel, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin, etinyløstr everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, flutikason, fosamprenavir, finasterid, galantamin, halop ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, kabergolin, kabergolin, karbamazepin, klopidogrel*, lerkan loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon, metylprednisolon, midazolam, nevirapin, nifedi prednisolon, quetiapin, repaglinid, reboksetin, sakinavir, sertindol, sertralin, sibutramin, sildenafil, si sirolimus, solifenacin, takrolimus, tadalafil, tipranavir, toremifen, vardenafil, vinblastin, ziprasidon, zopiklon, ergotamin, etinyløstradiol, etoposid, everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, flutikaso fosamprenavir, finasterid, galantamin, haloperidol, ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, kabergo karbamazepin, klopidogrel*, lerkanidipin, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon, mety midazolam, nevirapin, nifedipin, nimodipin, prednisolon, quetiapin, repaglinid, reboksetin, sakinavir sertralin, sibutramin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, solifenacin, takrolimus, tadalafil, tipranavir, t vardenafil, vinblastin, ziprasidon, zolpidem, zopiklon, alprazolam, amprenavir, aprepitant, atorvastat budesonid, buprenorfin, buspiron, ciklosporin, darifenacin, deksametason, docetaxel, dutasterid, eba eplerenon, ergotamin, etinyløstradiol, etoposid, everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, flutikas fosamprenavir, finasterid, galantamin, haloperidol, ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, kabergo karbamazepin, klopidogrel*, lerkanidipin, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon, mety midazolam, nevirapin, nifedipin, nimodipin, prednisolon, quetiapin, repaglinid, reboksetin, sakinavir Svært sterke Hemmere, CYP3A4 Itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol Ritonavir, indinavir, nelfinavir Moderat sterke Erytromycin, klaritromycin Diltiazem, verapamil Flukonazol (>150 mg/d) og grapefruktjuice Andre kandidater: telitromycin, aprepitant, tipranavir, imatinib, mikonazol 7

8 Hvilke interaksjoner er kraftigst? Gjerne (langt) over 5 ganger økning i plasmanivåene med en sterk hemmer og (langt) over 80 % reduksjon i plasmanivåene med en induktor for følgende CYP3A4-substrater simvastatin, lovastatin buspiron ciklosporin, takrolimus, everolimus nefidipin, lerkanidipin sildenafil Tidsskr Nor Legeforen 2009; 128:

9 CYP3A4 Minst 15 hemmere/ induktorer Minst 70 substrater Minst 1000 kombinasjoner Tidsskr Nor Legeforen 2009; 128: Andre CYP-enzymer Har også viktige interaksjoner via CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 Eksempel: CYP2D6 Metoprolol og kodein er substrater Paroksetin, duloksetin, levomepromazin, bupropion, terbinafin m.fl. er hemmere 9

10 Renal ekskresjon Litium Interaksjoner med NSAIDs/ACE-hemmere/AT-II-antagonister diuretika Tubulær sekresjon OAT metotreksat og NSAID/penicilliner/sulfapreparater OCT trimetoprim og kreatinin etc. Interaksjonsoversikter DRUID Felleskatalogen Norsk legemiddelhåndbok 10

11 Skumle midler Midler som påvirkes Warfarin Metotreksat Immunosuppressiva Digitalis Litium Antiepileptika Anti-HIV-midler Statiner Midler som påvirker NSAID SSRI Konazoler Makrolider Anti-HIV-midler Antiepileptika 11