Nye antikoagulanter bare fryd og gammen?

Transkript

1 1 Nye antikoagulanter bare fryd og gammen? DM Arena hjerte & kar Oslo 06. mars 2013 Per Wiik Johansen Overlege, dr.med. Seksjonsleder - Seksjon for LMK og -sikkerhet Avdeling for farmakologi OUS, Rikshospitalet

2 Bivirkningsmeldinger 2

3 Warfarin - virkningsmekanisme Vitamin K syklus 3 VKOR GGC

4 Warfarin (Marevan) 4 Fordeler > 50 års erfaring opparbeidet betydelig kompetanse på slik behandling generell indikasjon billig medikament et godt medikament brukt riktig krever god oppfølging tilgjengelig effektmål (INR) raskt svar tilgjengelig antidot (vit. K) relativt lang halveringstid (ca. 40 timer ±) effekt vedvarer lenger ved uteglemt dose Ulemper langsom innsettende effekt LMWH i første fase krever tett oppfølging (INR) for å dosere optimalt svært individualisert behandling ujevn dosering dvs oftest ulik dose fra dag til dag compliance -problematikk betydelig interaksjonsproblematikk (legemidler/kosttilskudd/næringsmidler etc) et medikament som tar mange liv og genererer mange bivirkningsmeldinger oppfølgingen koster mye (INR-måling, personellmessige ressurser på sykehus), fravær fra arbeidsplassen, reisekostnader etc) store totale kostnader

5 Koagulasjonskaskaden nye perorale AK 5

6 6 Nye perorale AK bare fryd og gammen? Nye behandlingsprinsipper (paradigmeskifte) Etterlengtede behandlingsalternativer til warfarin (Marevan) warfarin enerådende i 50 år Markedsføring vinklet mot tre antatte fordeler standard dosering one size fits all fravær av/betydelig mindre interaksjonsproblematikk slipper monitorering Er det så enkelt??? Er det grunn til å helle litt kaldt vann i blodet?

7 Statistikk over bivirkningsrapporter (totaltall, dvs både til RELIS, produsentene og pasientrapporter direkte til Legemiddelverket) : Pradaxa: Xarelto: Eliquis: 23 (78% alvorlige) 3 fatale 6 (50% alvorlige) ingen fatale 3 (100% alvorlige) ingen fatale 2013 (pr 28. februar 2013): Pradaxa: 6 (67% alvorlige) ingen fatale Xarelto: Eliquis: 0 3 (33% alvorlige) ingen fatale NB! Viktig å melde bivirkninger/interaksjoner til RELIS ATC kode 2012 Antall individer B01AE07 - Pradaxa B01AF01 - Xarelto B01AF02 - Eliquis 334 B01AA03 - Marevan

8 8 Statistikk over bivirkningsrapporter Om de rapporterte bivirkninger: Domineres av blødningsbivirkninger mage/tarm (rektalblødninger!) hjerne hematuri blødningsanemi terapisvikt/tromboser (DVT, LE, slag) fokusområde! hittil fått lite på interaksjoner viktig å kartlegge mer her!

9 9 Nye perorale AK bare fryd og gammen? Grunner til å skynde seg langsomt Manglende kunnskap blant legene om klinisk bruk praktisk erfaring med bruk er foreløpig begrenset risiko økt feilbruk i en oppstartsperiode viktig å synliggjøre utarbeidet informasjon på myndighetsnivå for legene informasjonen må nå brukerne nylig utarbeidet og publisert informasjonsskriv fra Helsedirektoratet informasjon vil bli tilpasset ny teknologi (Smarttelefoner, Nettbrett etc) viktig at leger aktivt bruker slik informasjon samt preparatomtaler stadig nye indikasjonsutvidelser vil komme fortløpende viktig å holde seg oppdatert! viktig å bruke disse midlene on-label iht preparatomtale off-label -bruk (hjerteklaffer)

10 10 Nye perorale AK bare fryd og gammen? Grunner til å skynde seg langsomt Ukjente bivirkninger og interaksjoner vil vise seg ved å bredde bruken fra selekterte studiepopulasjoner til bruk i hele befolkningen alle de nye antikoagulantene står på overvåkingslisten bivirknings- og interaksjonsprofilen ikke godt nok kartlagt overraskelser? substrat for CYP3A4 og P-gp stort potensial for interaksjoner multimorbide eldre med redusert nyrefunksjon og betydelig polyfarmasi manglende treff i interaksjonsdatabaser ikke ensbetydende med at interaksjon ikke forekommer kan bero på manglende oppdatering/ukjent falsk trygghet! meld bivirkninger/interaksjoner til RELIS genererer signaler som er med på å trygge pasientsikkerheten under slik behandling

11 11 Distribusjon til og fra vev - interaksjoner P-glykoprotein (Pgp) Pgp er en pumpe som regulerer eksponering av mange legemidler både systemisk (via tarm, nyrer, lever) og lokalt f. eks. i sentralnervesystemet (BBB) Individuelle forskjeller i Pgp-kapasitet (fenotype) som følge av interaksjoner, eventuelt også genetiske variasjoner, er en årsak til at pasienter erfarer ulik effekt eller bivirkning av standarddoser av mange legemidler Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: Hemmere: makrolider, konazoler, HIV-midler, amiodaron, verapamil Indusere: Johannesurt, dexametason, rifampicin

12 12 Metabolisme Cytokrom P450 (CYP)-systemet (prodrug/aktivt per se) (aktiv/inaktiv) Finnes både i lever og tarm - legemiddelmetabolisme starter allerede i tarmveggen, selv om leveren er hovedansvarlig for legemiddelmetabolismen (

13 Farmakogenetikk 13 Miljøfaktorer CYP3A4 Kosthold grapefrukt-/granateplejuice hemmer CYP3A4 Naturmidler/kostholdsprodukter Johannesurt induserer CYP3A4 Legemiddelinteraksjoner Enzymhemming (CYP3A4-hemmere) Enzyminduksjon (CYP3A4-induktorer)

14 CYP-interaksjoner aktuelle kombinasjoner 14 Enzym Hemmere Indusere Blir påvirket av hemmere/indusere (substrater) CYP3A4 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Indinavir (Crixivan) Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Isoptin) Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (P-piller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Klopidogrel (Plavix), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Risperidon (Risperdal), Sildenafil (Viagra), Simvastatin (Zocor), Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Vardenafil (Levitra) CYP2D6 Bupropion (Zyban) Celecoksib (Celebra) Duloksetin (Cymbalta) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) [ingen kjente] Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tramadol (Nobligan), Venlafaksin (Efexor) CYP2C19 Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Omeprazol (Losec) Tiklopidin (Ticlid) Vorikonazol (Vfend) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel (Plavix), Moklobemid (Aurorix), Omeprazol (Losec) CYP2C9 Amiodaron (Cordarone Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Bosentan (Tracleer) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Losartan (Cozaar), Warfarin (Marevan) CYP1A2 Cimetidin (Tagamet) Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) Sigarettrøyk Rifampicin (Rimactan) Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan) Hentet fra

15 15

16 Nye perorale AK bare fryd og gammen? Grunner til å skynde seg langsomt 16 Etterlevelse (compliance) standard dosering uten løpende kontroll økt compliance? hva med dosering x 2 per døgn? relativt kort halveringstid effekten taper seg relativt raskt ved uteglemt(e) dose(r) raskere effekttap enn ved warfarin (Marevan) risiko for terapisvikt og økt tromboserisiko fordel - effekten raskt på igjen ved ny dosering foreløpig ingen analysemetode for å kontrollere compliance (lavt område) legene må informere nøye og forsikre seg om at pasienten har forstått viktigheten av å ta disse legemidlene regelmessig løpende kontroll er et insitament for bedre etterlevelse hvor ofte for NOAK?

17 17 Nye perorale AK bare fryd og gammen? Grunner til å skynde seg langsomt GI-bivirkninger (gastrittplager/gi-blødninger) grunn til bekymring? N Engl J Med 2009; 361:

18 18 Nye perorale AK bare fryd og gammen? Grunner til å skynde seg langsomt Renal eliminasjon i større eller mindre grad obs nyrefunksjonen! obs. - følg angivelsene i preparatomtalene ift dosering ved redusert nyrefunksjon

19 Nye perorale AK bare fryd og gammen? Grunner til å skynde seg langsomt 19 Ingen effektiv og spesifikk antidot ved blødning/overdosering må bruke mer uspesifikke midler som (aktivert) PCC, NovoSeven (eptacog alfa) som antidot + symptomatisk behandling fordel med relativt kort halveringstid av NOAK gir begrensede muligheter der rask hemostase er viktig/ønskelig redusert pasientsikkerhet ved akutt hendelse (blødning)

20 20 Nye perorale AK bare fryd og gammen? Grunner til å skynde seg langsomt Manglende analysemetoder konsentrasjonsbestemmelse av NOAK kan foreløpig ikke utføres i Norge per i dag - INR/aPTT kan benyttes på dabigatran, men svært grov metode i ferd med å etablere nye analysemetoder ved de større sykehusene, men tar noe tid funksjonsassay (koagulasjonsanalyser med kalibrator for det enkelte legemidlet) - finnes kommersielt tilgjengelig kan brukes i ø.hj.-sammenheng kromatografiske metoder som LCMSMS lite egnet til ø.hj.analyser utvikles/settes opp, valideres, settes i rutinedrift krever ressurser referanseområder for disse stoffene foreløpig ikke etablert må etableres gjør optimal og trygg oppfølging vanskeligere, spesielt ift oppfølging ved interaksjons-, overdose- og compliance -problematikk

21 Nye perorale AK bare fryd og gammen? Grunner til å skynde seg langsomt 21 Obs - selve bytteprosessen fra evt Marevan (warfarin) til de nye po AK bytte stabile pasienter på warfarin (Marevan) uten problemer av noe slag bør ikke byttes over til de nye midlene sannsynligvis ingen fordel overgang må skje iht preparatomtalen ulik overgang for de tre preparatene viktig med god informasjon til pasientene slik at de har forstått bytteprosesessen NB! for all del unngå dobbeltbehandling (obs multidose)!!!

22 22 Oppsummering Dabigatran, rivaroksaban og apiksaban virker nye spennende behandlingsalternativer innleder en ny æra viktig at legene er oppdaterte, og at pasientene får adekvat informasjon Utfordringer manglende muligheter for monitorering ingen spesifikk antidot mange potensielle interaksjoner Vi må forvente at det kommer (enda) flere nye midler kompleksiteten i vurdering og valg av terapi vil øke ytterligere Hva nå? vær obs på bivirkninger/interaksjoner alle bivirkninger bør meldes: - signalgenerering og tryggere pasientbehandling

23 23 Konklusjon I en startfase bør man med disse høyrisikomidlene legge opp til en strategi der man skynder seg langsomt potensielt mange skjær i sjøen (dosering, interaksjoner, monitorering, etterlevelse, antidot etc) Bruk preparatomtaler og informasjonen fra Helsedirektoratet og Legemiddelverket aktivt Lærer disse nye midlene å kjenne på godt og vondt gradvis implementering gir en god læringsprosess Øke utbreddingen suksessivt - veien blir til mens vi går og det viktigste er å sette pasientsikkerheten i høysetet

24 24