Serumkonsentrasjonsmålinger (TDM)

Transkript

1 Serumkonsentrasjonsmålinger (TDM) Ketil Arne Espnes Spesialist i allmennmedisin Spesialist i klinisk farmakologi Seksjonsoverlege Avdeling for klinisk farmakologi St.Olavs Hospital

2 Grunnlaget for serumkonsentrasjonsmålinger Stor variasjon i farmakokinetikk mellom individer Serumkonsentrasjonen har betydning for effekt Serumkonsentrasjonen har betydning for bivirkninger/toksisitet

3 Grunnlaget for serumkonsentrasjonsmålinger Mangel på direkte- eller surrogat mål for effekt Serumkonsentrasjonen indikerer framtidig effekt Serumkonsentrasjonen betyr noe for tilbakefallsrisiko

4 Aktuelle medikamentgrupper Antiepileptika Enkelte antibiotika Immunosupprimerende midler Enkelte cytostatika Enkelte hjerte-kar midler Psykofarmaka

5 Begrenser nytten av serumkonsentrasjoner Aktiv transport inn/ut av målorgan Diffusjonsbarrierer mellom blod og målorgan

6 Transport over cellemembraner

7 Blod-hjerne barrieren Fig 6-15

8 Tids-konsentrasjons-kurve for enkeltdoser Serumkons C-maks Absorpsjon Distribusjon Eliminasjon AUC Tid

9 Serumkonsentrasjon, halveringstid og steady state % av steady state Steady state etter 5 x t ½ uavhengig av doseringsintervall Antall Fig halveringstider 6-12

10 Variasjon av CYP-enzym aktivitet i befolkningen Flere kjente Snp (single nucleotide polymorphisms) for CYP 2D6, 2C9, 2C19) Haplotype = kombinasjon av enkle polymorfismer (Olav Spigset Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: )

11 Fenotype= haplotype + ikke genetiske faktorer Bengtson TDM 2004

12 Normal biologisk variabilitet i clearance av psykofarmaka er ganger Dose Minimum kons. Maksimum kons. Sertralin 100 mg 24 nmol/l 234 nmol/l Paroxetin 20 mg 15 nmol/l 558 nmol/l (Margareta Reiss 2003)

13 Farmakokinetiske interaksjoner påvirker clearance / biotilgjengelighet / aktiv transport Enzym/transporter induksjon skyldes påvirkning av nuklære reseptorer som øker gentranskripsjonen og medfører økt mengde enzym. Inntrer/forsvinner langsomt Enzym/transporter hemming skyldes ulike typer kompetitiv eller allosterisk binding. Inntrer/forsvinner hurtig Interaksjoner må være over en viss størrelse for å være klinisk betydningsfulle (mer enn 30 % endring?)

14 Sammenhengen mellom serumkonsentrasjon, effekt og bivirkninger hos individ % av maks effekt Log konsentrasjon

15 Referanseområde Terapeutisk vindu % av maks effekt/ bivirkn Log konsentrasjon

16 Konsentrasjon-effekt hos individer Det er sannsynlig at hvert individ har et optimalt serumkonsentrasjonsnivå Nivået kan være forskjelling for forskjellige tilstander, for forskjellige aspekter ved en tilstand, eller til forskjellig tid i forløpet Nivået kan påvirkes av fysiologisk status, toleranseutvikling, sykdomsaktivitet, farmakodynamiske interaksjoner

17 Konsentrasjon-effekt i en populasjon Andelen som har effekt øker trolig med økende konsentrasjon, men når sjelden 100 % Gjennomsnittlig effekt i populasjonen øker trolig med økende konsentrasjon Vurderingen vanskeliggjøres av placeboeffekt, behandlingsresistens, etterlevelse, reliabilitet i symptomskåre, heterogene forhold ved sykdommen

18 Forholdet mellom konsentrasjon og effekt Bengtson, TDM, 2004

19 Sammenhengen mellom serumkonsentrasjon, effekt og bivirkninger i en populasjon % som har effekt/ bivirkn Log konsentrasjon

20 Det ideelle referanseområdet? % som har effekt/ bivirkn Log konsentrasjon

21 Referanseområder Rimelig godt definert for antiepileptika, litium, flekainid, trisykliske antidepressiva Veiledende for antipsykotika Dårlig definert for nyere antidepressiva og benzodiazepiner Det finnes publiserte data for serumkonsentrasjoner for en rekke substanser, uten at disse kan defineres som referanseområder

22 DIG-studien (Rathore et al, JAMA 2003) Ved hjertesvikt med sinusrytme: Digoxin 0,6 1,2 nmol/l ga redusert mortalitet/hospitalisering Digoxin 1,2 1,4 nmol/l ga ingen forskjell Digoxin > 1,4 nmol/l ga økt mortalitet Ekstrapolert for digitoxin: Digitoxin 8 15 nmol/l gir redusert mortalitet/hospitalisering Digitoxin > 16 nmol/l gir økt mortalitet NB: Dette er ikke dokumentert for atrieflimmer

23 Klassisk TDM Spesielle pasientpopulasjoner hvor en bør unngå unødig høye konsentrasjoner: Gravide, ammende, barn, eldre, alvorlig somatisk syke Medikamenter med smal terapeutisk bredde (TCA, litium) Sannsynliggjøre årsak til manglende effekt og/eller bivirkninger (avvikende metabolisme, manglende etterlevelse)

24 Faktorer assosiert med lav etterlevelse (I) Ikke alder og kjønn Nedsatt kognitiv funksjon Depresjon Mangelfull sykdomsinnsikt Asymptomatiske tilstander Primærprofylakse vs. sekundærprofylakse Bivirkninger Intelligent non-compliance? Misforståelser Obs. hørsel

25 Faktorer assosiert med lav etterlevelse (II) Mangelfull tro på behandlingen Praktiske problemer Syn Muskelkraft Smak, tablettstørrelse etc. Det å utebli fra konsultasjonen Utilstrekkelig oppfølging Komplekse behandlingsregimer Kombinasjonsbehandling Dosering flere ganger daglig

26 Helsemessige konsekvenser av lav etterlevelse Avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad / behandlingsindikasjon Antiepileptika: 3 x økt risiko for død, 2 x økt risiko for sykehusinnleggelse Antidiabetika: 80 % økt risiko for død 50 % økt risiko for sykehusinnleggelse HbA1c 7,3 vs. 9,4 i en studie, 7,7 vs. 8,1 i en annen Obs. healthy adherer -effekten

27 EFFEKT BIVIRKNINGER TOKSISITET NON- COMPLIANCE NON-RESPONDER? KOMMUNIKASJON TDM INTERAKSJONER DOKUMENTASJON GENERERE NY KUNNSKAP

28 Serumkonsentrasjonsmåling i praksis Blodprøvene skal tas: Tidligst etter 5 x t ½ Medikamentfastende, t etter siste dose OBS unntak; litium, kvetiapin, paracetamol, kodein/morfin, metylfenidat, atomoksetin, depotinjeksjoner

29 Serumkonsentrasjonsmåling i praksis Opplysninger på rekvisisjonen: Dato og klokkeslett for siste dose Døgndose Andre medikamenter Dato og klokkeslett for når prøven ble tatt OBS depotinj. (doseringsintervall)

30

31

32

33

34