LEGEMIDLER TIL BARN OG UNGE UTFORDRINGER OG FALLGRUVER

Transkript

1 LEGEMIDLER TIL BARN OG UNGE UTFORDRINGER OG FALLGRUVER Ketil Arne Espnes spesialist i allmennmedisin, spesialist i klinisk farmakologi Overlege, avdeling for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital Avd. for klinisk farmakologi

2 Legemidler til barn Lav sykelighet Stort forbruk av legemidler Utviklingsrelaterte fysiologiske forandringer Avd. for klinisk farmakologi

3 Legemidler til barn Fysiologi: Barn er barn, - og ikke små voksne. NB Argumenter for/mot legemiddelutprøving hos barn Fysiologisk utvikling med alder: Stor variasjon: Premature, nyfødte, babyer, småbarn, store barn, tenåringer, ungdom, unge voksne Avd. for klinisk farmakologi

4 Avd. for klinisk farmakologi

5 Fra: GL Kearns, SM Abdel-Rahman, SW Alander, DL Blowey, JS Leeder and RE Kauffman: Developmental Pharmacology - Drug Disposition, Action, and Therapy in Infants and Children. N Engl J Med 2003;;349: Avd. for klinisk farmakologi

6 Definisjoner Farmakodynamikk Farmakokinetikk

7 Farmakodynamikk Hvordan virker et legemiddel på kroppen Virkningsmekanisme Gunstige effekter Ugunstige effekter Legemidler virker på å modifisere fysiologiske prosesser

8 Et legemiddel virker på fire nivåer: 1. Molekylnivå (mottagermolekyl) 2. Cellenivå 3. Vevsnivå 4. Organnivå

9 Et legemiddel virker på fire nivåer: 1. Molekylnivå (mottagermolekyl) 2. Cellenivå 3. Vevsnivå 4. Organnivå

10 Målmolekyler for legemidler Reseptorer Ionekanaler Transportmolekyler (transportproteiner) Enzymer Andre målmolekyler

11 Farmakodynamikk hos barn Redusert følsomhet: Eks.: adrenerge legemidler Økt følsomhet: Eks.: kolinerge legemidler, opioider Paradoksale reaksjoner: benzodiazepiner Avd. for klinisk farmakologi

12 Farmakokinetikk ADME Absorpsjon Opptak av legemiddel til blodet Distribusjon Fordeling av legemiddel fra blod til (og fra) vev/målorgan Metabolisme Omdannelse av legemiddel Ekskresjon Utskillelse gjennom nyrene og gallen

13 Absorpsjon Biologisk tilgjengelighet: Biotilgjengelighet = F Det som kommer ut i kretsløpet F=1, betyr 100 % absorpsjon Alt absorberes fra tarmen Ingen ting brytes ned i leveren ved første passasje

14 Absorpsjon Biotilgjengelighet avhengig av: Passasje til ventrikkel Omdanning i ventrikkel Syrestabilitet Transittid i tarm, eks diare Absorpsjonskapasitet 1.passasje effekt

15 Absorpsjon Nyfødte har: - mindre syresekresjon - redusert peristaltikk Redusert biotilgjengelighet av: - paracetamol - noen antiepileptika Avd. for klinisk farmakologi

16 Fra: GL Kearns, SM Abdel-Rahman, SW Alander, DL Blowey, JS Leeder and RE Kauffman: Developmental Pharmacology - Drug Disposition, Action, and Therapy in Infants and Children. N Engl J Med 2003;;349: Avd. for klinisk farmakologi

17 Distribusjon Distribusjonsfase: Det biotilgjengelige medikamentet fordeles via blodbanen til vev og organer Oppnås dynamisk likevekt Barrierer?

18 Distribusjon Distribusjonsvolum er et abstrakt volum. Det tilsynelatende distribusjonsvolum = Vd, er definert som det væskevolum som er påkrevd for å inneholde den totale legemiddelmengden i kroppen i samme konsentrasjon som i plasma. Det er viktig å huske at Vd er tilsynelatende fordi det ofte er mye større enn 40 l, som regnes som det gjennomsnittlige kroppsvolum. Plasmavolumet regnes til å være 3 l.

19 D Cp Dose Plasmakonsentrasjonen

20 Distribusjon: Lavere albuminnivå i serum medfører: Økt fri fraksjon av noen legemidler Lavere andel kroppsfett og høyere andel ekstracellulær væske medfører: Endret distribusjonsvolum Endret halveringstid Avd. for klinisk farmakologi

21 Fra: GL Kearns, SM Abdel-Rahman, SW Alander, DL Blowey, JS Leeder and RE Kauffman: Developmental Pharmacology - Drug Disposition, Action, and Therapy in Infants and Children. N Engl J Med 2003;;349: Avd. for klinisk farmakologi

22 Halveringstid Avhenger av clearance og distribusjonsvolum T ½ = 0,693 Clearance I forhold til voksne: Vannløselige legemidler: Større distribusjonsvolum Fettløselige legemidler: Mindre distribusjonsvolum

23 Legemiddel Metabolisme Fase 1 Deaktivering/avgiftning CYP-enzymer Mellomprodukt (aktivt/inaktivt) Fase 2 Konjugering Vannløselig produkt UGT-enzymer

24 METABOLISME ekspempler Aktiv Inaktiv Citalopram Desmetylcitalopram Morfin Morfin-3-glukuronid Inaktiv Aktiv Kodein Morfin Levodopa Dopamin Aktiv Aktiv Morfin Morfin-6-glukuronid Diazepam N-desmetyldiazepam Oksazepam Aktiv Toksisk Paracetamol N-acetyl-P-benzo-Quinonimin (NAPQI)

25 57 humane gener på ulike kromosomer CYP2D6: kromosom 22 CYP2C9 og 19: kromosom 10

26 CYP-enzymer Genetisk variasjon Kjent genetisk variasjon Ikke-kjent genetisk variasjon CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4

27 Antall individer CYP2D6 Antall individer Enzymaktivitet CYP2C9 CYP2C19 Antall individer Enzymaktivitet CYP1A2 CYP3A4 Langsomme omsettere Heterozygote raske omsettere Ingen klinisk signifikante genetiske varianter Enzymaktivitet Homozygot raske omsettere Ultraraske omsettere

28 CYP2D6 35 % 7 % 55 % 2-5 %

29

30

31 Cyp-enzymer Miljøfaktorer Kosthold (CYP3A4 og CYP1A2) Naturlegemidler / helsekostprodukter Røyking (CYP1A2) Farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner Graviditet Infeksjoner

32 Metabolisme LEVER: Fase I-metabolisme (CYP): Fullt utviklet fra 6-12 mndrs alder Fase II-metabolisme (UGT): Fullt utviklet fra 2-3 mndrs alder Avd. for klinisk farmakologi

33 Fra: GL Kearns, SM Abdel-Rahman, SW Alander, DL Blowey, JS Leeder and RE Kauffman: Developmental Pharmacology - Drug Disposition, Action, and Therapy in Infants and Children. N Engl J Med 2003;;349: Avd. for klinisk farmakologi

34 Metabolisme Umoden leverfunksjon Kan ha konsekvenser for medikamenter som metaboliseres i leveren: Eks.: kodein, morfin, benzodiazepiner, teofyllin, Paracetamol, lamotrigin Avd. for klinisk farmakologi

35 Ekskresjon Nyre: utskillelse ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon, via organiske anion- og kation-transportere Galle: En del fettløselige glukuroniderte legemidler, f.eks p-piller der etinyløstradiol utskilles 60 % i fæces og 40 % i urin

36 Eliminasjon NYREFUNKSJON Glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon Fullt utviklet fra 1 års alder Avd. for klinisk farmakologi

37 Fra: GL Kearns, SM Abdel-Rahman, SW Alander, DL Blowey, JS Leeder and RE Kauffman: Developmental Pharmacology - Drug Disposition, Action, and Therapy in Infants and Children. N Engl J Med 2003;;349: Avd. for klinisk farmakologi

38 Eliminasjon Umoden nyrefunksjon Kan ha konsekvenser for medikamenter som utskilles uendret i nyrene Eks.: aminoglykosider og andre antibiotika digoksin, morfin (M6G), levetiracetam Avd. for klinisk farmakologi

39 Halveringstid Avhenger av clearance og distribusjonsvolum T ½ = 0,693 Clearance I forhold til voksne: Vannløselige legemidler: Større distribusjonsvolum Fettløselige legemidler: Mindre distribusjonsvolum Umoden nyrefunksjon: Lavere clearance

40 Serumkonsentrasjonen ved steady state C ss, gj.snitt = Fraksjon Doseringsintervall Clearance

41 Legemiddelinteraksjoner Enzyminduksjon Økt enzymproduksjon = Nedsatt legemiddeleffekt Tar ofte 2-3 uker før full effekt

42 Legemiddelinteraksjoner Klassiske induktorer Karbamazepin (Tegretol ) Fenytoin (Epinat ) Fenobarbital (Fenemal ) (Barbiturater) Johannesurt Induserer mange CYP-enzymer og vil nedsette serumkonsentrasjonen av de fleste andre legemidler som omsettes via CYP-systemet

43 Legemiddelinteraksjoner Enzyminhibisjon (hemming) Redusert enzymaktivitet = Økt legemiddeleffekt Virker nesten umiddelbart Eks: Hemming av warfarin-metabolismen ved bruk av noen aminoglykosider (erytromycin m.fl) og syrepumpehemmere (Nexium, Lanzo )

44 Legemidler til barn - i praksis Generelle råd til foreldre/barn I: Skaff deg god kunnskap om de medisiner ditt barn bruker: Både om effekter og mulige bivirkninger Ha en liste/oversikt over faste medisiner, noter i en bok eller lignende når medisineringsplanen fravikes eller når det gis ekstra medisinering, før opp tid og dose Forandre aldri dosen eller avbryt medisineringen uten etter avtale med lege Fortell alltid legen om uventede og/eller uønskede symptomer eller mulige bivirkninger Avd. for klinisk farmakologi

45 Legemidler til barn - i praksis Generelle råd til foreldre/barn II: Hvis en dose blir avglemt, ta ALDRI dobbel dose neste gang Hvis to doser etter hverandre blir avglemt, kontakt lege Sjekk holdbarhetsdatoer, bruk ikke utdaterte medisiner Oppbevar medisiner på et tørt, mørkt sted, utenfor varmepåvirkning og utilgjengelig for barn Fortell enhver lege som konsulteres om alle medisiner barnet bruker, inklusive reseptfrie medisiner. Dette er særlig viktig hvis legen skal forskrive nye medisiner Avd. for klinisk farmakologi

46 Legemidler til barn - i praksis Hvilken lege bør foreldre/barn forholde seg til som hovedkontakt? Subspesialisten (eks.: Barnekardiologen)? Spesialisten (eks.: Barnelegen)? Fastlegen? Avd. for klinisk farmakologi

47 Legemidler til barn - i praksis Hvem er ansvarlig for medisineringen i hjemmet? Foreldrene eller barnet Eller Ved hvilken alder skal det forventes at barn begynner å ta ansvar for egen medisinering? Avd. for klinisk farmakologi

48 Legemiddelbivirkninger Årsaker til bivirkninger: Egenskaper ved medikamentet Interaksjoner Forhold ved pasienten Egenskaper hos legen Avd. for klinisk farmakologi

49 Legemiddelbivirkninger Forhold ved pasienten Alder ; Nyfødte vs gamle Kjønn ; Kvinner > menn Allergier Organsvikt ; Lever-, nyre- Sykdom ; Hjerte-, lunge-, diabetes Tidlig i behandlingen Avd. for klinisk farmakologi

50 Legemiddelbivirkninger hos barn Forhold ved pasienten Alder ; Særlig hos nyfødte, men større risiko hos alle barn Sykdom ; Hjertesykdom, Lungesykdom, Andre Organ ; Nyreumodenhet, (Leverumodenhet) Tidlig i behandlingen Avd. for klinisk farmakologi

51 Hvis vi kommer til dette bildet har jeg klart å snakke fort nok Takk for meg! Ketil Arne Espnes spesialist i allmennmedisin, spesialist i klinisk farmakologi Overlege, avdeling for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital Avd. for klinisk farmakologi