Psykofarmakologi hos barn og biologiske premisser. Avdelingssjef Trond Oskar Aamo Avdeling for klinisk farmakologi St.

Transkript

1 Psykofarmakologi hos barn og biologiske premisser Avdelingssjef Trond Oskar Aamo Avdeling for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital HF Oslo 11. juni 2012

2 Agenda Generelle aspekter Farmakodynamiske faktorer Farmakokinetiske faktorer Konklusjoner

3

4 Hovedtrekk i hjernens utvikling etter gestasjonen Nevralrøret er ferdig dannet uke 3-4 Første dannelse av gyri og sulci i uke 15 Alle større gyri og sulci er ferdig dannet i uke 28 (bortett fra occipetallappen) De aller fleste gyri (sekudære og tertiære er på plass ved fødsel Endring etter fødsel skjer ved endring Tetthet av celler Modning av subcortikale områder % av det voksen størrelse 80% ved ca. 2 årsalder 95% ved ca. 6 års alder

5 Lenroot & Gied, 2006

6 Nevralrør og ventrikler hos embryo

7 Hjernens utvikling etter gestasjonen- nervecellene Nevralrøret er ferdig dannet 3-4 uker Differensiering av nevralrøret med utgangspunkt i den celledelingssonen i uke 4-12 Multiplikasjon og migrasjon av celler i uke Planlagt celledød i fra uke 24 til ca. 4 uker etter fødsel (ca. 50% av cellene elimineres)

8

9 Hjernens utvikling etter gestasjonen- myelinisering Begynnende myelinisering fra uke 29 Proksimalt før distalt Sensorisk før motorisk Projeksjon før assosiasjon De fleste av de større nervebaner er myelinisert tidlig barndom Myelinisering fortsetter opp i års alderen

10 Lenroot & Gied, 2006

11

12

13 Hjernens utvikling etter gestasjonen- synapseutvikling Proliferasjon og organisering av synapser begynner rundt uke 20 Voldsom utvikling og har ved 2 års alder et antall som er i størrelsesorden 50% > enn hos voksne Stor regionale forskjeller når maksimal synapsetetthet nås Synsbark rundt 4 mnd. etter fødsel Pre-frontal cortex rund 4 års alder Stort tap av synapser frem til 5-6 års alder deretter en mer stabil situasjon, men med kontinuerlig endring

14 Psychopharmacology in Children Irving Kuo M.D. Central Arkansas Veterans Healthcare System Figure Legend:

15

16 Absorpsjon FARMAKOKINETIKK = kroppens håndtering av legemidlet Bundet legemiddel Fritt legemiddel Distribusjon Metabolisme Ekskresjon FARMAKODYNAMIKK = legemidlets virkning på kroppen Reseptor Ionekanal Endret cellulær funksjon Endret klinisk respons

17 Noen ganger er den mest fornuftige måte å bruke evidensbasert kunnskap på, å huske hvor lite evidens vi har..

18

19 Overføring av signal mellom nerveceller Pre-synaptisk Autoreseptor Vesikulære transportprotein (VMAT, VIAAT, SV2A etc.) Enzym som bryter ned transmitter P r e i s y n a p t i s k n e v r o n Enzym som bryter ned transmitter Enzym som danner transmitter Vesikler m/ transmitter Pre-synaptiske spenningsavhengie ionekanaler (Na +, Ca 2+ ) Post-synaptiske G-proteinkoblede reseptorer Post-synaptisk transmitteravhengige ionekanal P o s t i s y n a p t i s k n e v r o n Pre-synaptisk heteroreseptor Pre-synaptisk transportprotein Post-synaptiske reseptorer

20

21 Metylfenidat og amfetamin- virkningsmekanisme Metylfenidat Amfetamin Metylfenidat

22

23 Never give up

24 Generell farmakologi Trond Oskar Aamo Avdeling for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital/ Lade behandlingssenter Trondheim

25 SSRI og blodplater- hudblødninger

26 D2 5-HT2A 5-HT2C 5-HT1A 5-HTreuptake NAreuptake 1 2 M1 H1 Klozapin ** Olanzapin ** Risperidon ** Quetiapin ** Ziprasidon Aripiprazol Sertindol ND Haloperidol Amisulprid +++* *Pre-synaptic auto receptor blocade at low dosages (< 200 mg/day) and potent post-synaptic blocade at high dosages (> 400 mg/day) + = antagonist + = agonist ** = indirect or direct effect ++++ = very strong +++ = strong ++ = moderate + = weak 0 = no effect ND = no data Etter Richelson & Souder 2000, Tandon et al.1997, Leysen et al.1998, Ichikawa et al. 2002, DeLeon et al. 2004

27 1 -reseptor blokade Postural hypotensjon Svimmelhet Tachycardia Nesetetthet

28 M1-reseptorblokade Bivirkninger Munntørrhet Sinus tachycardia Obstipasjon Urinretensjon Synsforstyrrelser Svekket kognisjon

29 H1-reseptor blokade Bivirkninger Tretthet Vektøkning Svekket psykomotorikk Potensering av andre CNS-dempende legemidler

30 Absorpsjon FARMAKOKINETIKK = kroppens håndtering av legemidlet Bundet legemiddel Fritt legemiddel Distribusjon Metabolisme Ekskresjon FARMAKODYNAMIKK = legemidlets virkning på kroppen Reseptor Ionekanal Endret cellulær funksjon Endret klinisk respons

31 Farmakokinetikk- aldersavhengige faktorer

32 ,5-2 0,5-2 0, , Tid (dager) Tid (år) 6-8 = ventrikkeltømmingshastighet i timer 7 = ph i ventrikkel = intestinal motilitet = proteinmengde Bendetti MS & Baltes EL, 2003 Bartelink, IH et al., 2006 Kurz et al. 1977

33

34 Vanninnhold Fettinnhold Proteinbinding T1/2 = 0,693 x Vd Cl Enzymaktivitet Leverfunksjon Nyrefunksjon

35 Endringer i sammensetningen av ECF, ICF, fett, protein og annet % av kroppsvekt Shirkey HC, ed. Pediatric therapy, 6 th ed. St. Louis, MO: Mosby, 1980:17-20

36 Vanninnhold Fettinnhold Proteinbinding T1/2 = 0,693 x Vd Cl Enzymaktivitet Leverfunksjon Nyrefunksjon

37 CL = Clearance = Den mengde plasma som renses for legemiddel per tidsenhet

38 Metabolisme NH2 NH2 NH2 CYPenzymer o.a. FASE I Glukuronsyre, sulfat, glycin etc. FASE II OH O-GLUKURONID

39

40 CYP-enzymer og navnsetting CYP2D6 CYTOKROM P450 FAMILIE > 40% SUBFAMILIE >55% ENKELTENZYM

41 Metabolisme-fase I Alder Enzym < 2år 2-11 år Ungdom Voksne CYP1A2 0 0 CYP2C9* 0 0 CYP2C19* 0 0 CYP2E CYP2D6* *Genetisk polymorfisme = redusert nivå = redusert nivå 0= som hos voksne - = ikke påvist CYP3A4 0 0 CYP3A7 - - MAO A MAO B 0 0 Karboxylesterase 0? 0? 0 Epoksid hydroksylase 0? 0? 0 Benedetti & Baltes, 2003 Bartelink et al Anderson, 2010

42 Metabolisme-fase II Alder Enzym < 2år 2år - ungdom Voksne Acetylering 0 0 N-acetyltransferase (NAT1 og NAT2*) Metylering (S-, N- og O- metyltransferaser) Tiopurinmetyltransferase (TMPT*) Glukuronidering (UGT) 0 0 *Genetisk polymorfisme = redusert nivå = redusert nivå 0= som hos voksne Sulfatering (SULT) 0 0 Konjugering med aminosyrer 0 0 Konjugering med glutation (GST) 0 0 Benedetti & Baltes, 2003 Bartelink et al Anderson, 2010

43 Farmakokinetikk og alder Nyfødte/ Barn/ Etter pubertet/ Aldersgruppe spebarn før pubertet voksne Absorpsjon Distribusjon Albumin Metabolisme Fase I-CYP UGT Nyrefunksjon

44 Farmakokinetikk- aldersuavhengige faktorer

45 Fordeling av enzymaktivitet i den kaukasiske befolkningen CYP2D6 CYP2C9 og 2C19 CYP1A2 og CYP3A4 Spigset 2001

46 CYP2D6 genotype og enzymaktivitet 5-10% 1-3% homozygot genduplikasjon/amplifikasjon (UM) PM Ca. 35% heterozygot EM

47 Genetisk polymorfisme CYP2D6 KODEIN MORFIN UDPGT CYP3A4 KODEINGLUKURONIDER NORKODEIN CYP2D6 Mangler hos 5-10% av den kaukasiske befolkningen. Ved samtidig bruk av paroxetin (Seroxat ), terbinafin (Lamisil ), bupropion (Zyban ) og levomepromazin (Nozinan )

48 Fase I Fase II Urin Atomoxetin CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C19 CYP2A6 CYP2C19 CYP3A4 CYP1A2 2-karboksyatomoxetin 2-hydroxymetylatomoxetin 4-hydroxyatomoxetin (80%) N-desmetylatomoxetin Hydroksy- 2-karboksyatomoxetin Dihydroxyatomoxetin N-desmetyl- 4-hydroksyatomoxetin G L U K U R O N I D E R Atomoxetin (< 3% utskilles i uforandret form)

49 AKF- Trond Aamo -2012

50 serum concentration (µmol/l) Serumkonsentrasjon av lamotrigin fordelt på dose daily dose (mg) n = 1733 prøver av 829 pasienter (A. Reimers 2004)

51 cdr cd ratio for lamotrigine in children according to age Kutschera Sund & Reimers, 2005 age (years)

52

53 Konklusjoner Synaptisk plastisitet viktig mekanisme i den fasen det er aktuelt å starte farmakologisk behandling Bivirkninger er i stor grad forutsigbare Store interindividuell forskjell i farmakokinetikk Aldersavhengige faktorer Aldersuavhengige faktorer Serummålinger kan gi nyttig beslutningsmessig informasjon