Klinisk bruk av farmakogenetiske analyser

Transkript

1 Klinisk bruk av farmakogenetiske analyser BIOINGENIØRKONGRESSEN 2016 Espen Molden Forskningsleder/professor II Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus Farmasøytisk institutt, UiO Persontilpasset medisin i Norge, når kommer den? Farmakogenetiske analyser for individtilpasset legemiddelbehandling har vært gjort i mange år (ved Diakonhjemmet siden 2002) Ullevål 1

2 Farmakogenetiske analysepaneler ved Diakonhjemmet Takst genetisk analyse: 75,- (per mutasjon) VG, 7. november Det er ingen vits i å styrte av gårde til fastlegen og insistere på å få tatt gentesten. Følgende grupper av medisinbrukere som først og fremst bør ta den: De som skal i gang med forventet langvarig behandling for psykiske lidelser De som har brystkreft og skal starte behandling med Nolvadex De som skal starte behandling med den blodfortynnende medisinen Marevan De som har hatt hjerteinfarkt og skal begynne på medisiner som Plavix for å forebygge nye infarkt 2

3 CYP-genotypinger ved Diakonhjemmet (2015: 2915) Faktorer som bidrar til farmakologisk variasjon Kostholds(u)vaner, livsstil (røyking m.m.) Alder, kjønn Organfunksjon (nyrefunksjon/gfr m.m.) Inflammasjon, akutt sykdom Interaksjoner (legemidler/naturmidler) Farmakogenetikk/arv (medfødte mutasjoner) Betydning av enkeltfaktorer kan avhenge mye av andre faktorer 3

4 CYP-interaksjoner hemmere/indusere + substrater Enzym Hemmere Indusere Påvirkes av hemmere/indusere ( effekt/bivirk.) CYP3A4 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Ispotin) Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Apixaban (Eliquis), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (Ppiller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Repaglinid (Actos), Risperidon (Risperdal), Rivaroksaban (Xarelto), Sildenafil (Viagra, Revatio), Saxagliptin (Onglyza), Simvastatin (Zocor), Sitagliptin (Januvia) 1, Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Ticagrelor (Brilique), Vardenafil (Levitra) CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 Bupropion (Wellbutrin) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Omeprazol (Losec) Vorikonazol (Vfend) Amiodaron (Cordarone) Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Trimetoprim/sulfa Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) [ingen kjente] Fenytoin (Epinat) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Bosentan (Tracleer) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Røyking Rifampicin (Rimactan) Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein* (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tamoxifen* (Nolvadex), Tramadol* (Nobligan), Venlafaksin (Efexor) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel* (Plavix), Moklobemid (Aurorix) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glibenklamid, Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Irbesartan (Aprovel), Losartan* (Cozaar), Nateglinid (Starlix), Warfarin (Marevan) Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan) *Omdannes til aktiv form via det aktuelle enzymet CYP2D6-interaksjon: metoprolol (Selo Zok) + paroksetin (Seroxat) Ca 5-dobling i biologisk metoprololdose (1 tbl. -> 5 tbl.) Clin Pharmacol Ther 2000;67: Tilsvarende med fluoksetin (Fontex) og bupropion (Wellbutrin), men mindre med citalopram (Cipralex/Cipramil; x 2) - Sertralin (Zoloft) snilleste SSRI mot metoprolol Molden & Spigset. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: % er født med like dårlig metabolisme som Seroxat, Fontex og Wellbutrin medfører 4

5 CYP-genetikk medfødt treg eller ultrarask metabolisme 1 allel fra mor og 1 allel fra far CYP2D6-5-10% homozygot trege omsettere ( poor metabolizers, PMs) - 2-5% ultraraske omsettere ( ultrarapid metabolizers, UMs) - Metoprolol (Selo Zok) + mange psykofarmaka, kodein (P Forte), tamoksifen*, donepezil (Aricept) + m.fl. CYP2C19-3-5% PMs (15-20% blant asiatere) -3-5% UMs - Antidepressiva (bl.a. Cipralex), klopidogrel* (Plavix) + m.fl. CYP2C9-1-3% PMs - Warfarin (Marevan), losartan* (Cozaar), sulfonylureaderivater + m.fl. *prodrugs CYP2D6-genetikk: Psykofarmaka PMs 50 % lengre liggetid på psykiatriske institusjoner Clin Lab 2006;52:237 PMs bytter antidepressiva 5-6 ganger så ofte Br J Clin Pharmacol 2008;65:558 PMs 4-5 oftere parkinsonbivirkninger av antipsykotika Pharmacogenetics. 2002;12:235 PMs 3 ganger økt risiko for bivirkning av risperidon (Risperdal) J Clin Psychiatry 2005;66:15 5

6 CYP2D6-genetikk: kodein (Paralgin F) Kodein PMs mangelfull smertedempning Pain Pract 2007;7: UMs økt risiko for respirasjonsdepresjon N Engl J Med 2004;351: Kodein ( inaktiv ) CYP2D6 Morfin (10-40X mer potent) Escitalopram (Cipralex) betydning av CYP2C19-genotype 25 S-citalopram konsentrasjon (nm/mg) *17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def (Ultrarask, UM) (Normal, EM) (Langsom, PM) Rudberg I, Mohebi B, Hermann M, Refsum H, Molden E. Clin Pharmacol Ther Feb;83(2):

7 Medfødt variasjon i reseptorfølsomhet; f eks serotonintransportør Promotor -mutasjon i serotonintransportørgenet - Lang (l) eller kort (s) promotorvariant - l-allelet gir høyere uttrykk/aktivitet av transportør enn s-allelet - Homozygote bærere av s-allelet: 15-20% (kaukasere) - l-allelet assosiert med signifikant bedre effekt, raskere respons og høyere remisjonsrate av SSRI Serretti A, Mol Psychi 2007;12:247-57; Kato M, Mol Psychi 2008:1-28 Klinisk erfaring effekt antidepressiva 1/3 god effekt 1/3 middels effekt 1/3 ingen effekt Rekvirering av SSRI-panel (kostnad = 1 mnd Cipralex) Hvis problem: ved bivirkning/dårlig effekt - Retrospektivt Ved oppstart: for å unngå problem - Prospektivt [SSRI-forskrivning ved alvorlig depresjon eller demensdiagnose] Strategier hos pasienter med kort/kort -genotype Valg av behandling uten serotoninreopptakshemming som sentral virkningsmekanisme - Mirtazapin (Remeron), mianserin (Tolvon), moklobemid (Aurorix), duloxetin (Cymbalta), bupropion (Wellbutrin) eller reboxetin (Edronax) [+ vortioksetin (Brintellix)?] 7

8 Aktuelle indikasjoner for farmakogenetiske analyser Retrospektivt (løse/oppklare problemer) - Bivirkning/mangelfull effekt av aktuelle legemidler Prospektivt (forebygge problemer) - Langvarig psykofarmakologisk behandling (CYP-screening) - Hjerteinfarkt/hjertesvikt (CYP-screening) - Oppstart av Marevan, særlig ved ny hjerteklaff (panel) - Oppstart av simvastatin/atorvastatin 40 mg daglig (panel) - Oppstart av SSRI ved alvorlig depresjon/demens (panel) - Oppstart av livsviktige prodrugs* (klopidogrel/cyp2c19 og tamoksifen/cyp2d6) Hovedpoenger Genetisk variasjon viktige årsak til bivirkninger og mangelfull effekt av legemidler - Farmakogenetiske analyser verktøy for individualisert behandling - Analyser vært tilgjengelig i år (økende bruk) Gentesting bør brukes aktivt på utvalgte pasientgrupper - Ikke dyrt, engangstest: løse/forebygge problemer - Tilpasse legemiddelvalg og dose basert på pasientens genotype Utfordringer: kompetanse + bruk/overføring av informasjon i helsevesenet - Informasjon kan brukes på tvers av terapiområder 8

9 Nytteverdi/gevinst RESULTS: Patients who received PGx testing saved $ in total medication costs (both CNS and non-cns medications) over 1 year compared to the non-tested standard of care cohort (p = 0.007). PGx testing improved adherence compared to standard of care ( PDCCPGx = 0.11 vs PDCTAU = -0.01; p < ). Pharmacy cost savings averaged $ for patients who were changed to a CPGx congruent medication regimen, compared to those who were not (p < ). Curr Med Res Opin. 2015;31(9): Genetiske faktorer kan overstyres av miljøfaktorer Serumkonsentrasjonsmålinger (TDM) fanger opp all farmakokinetisk variasjon uavhengig av årsak 9

10 RESULTS: Patients who received PGx testing saved $ in total medication costs (both CNS and non-cns medications) over 1 year compared to the non-tested standard of care cohort (p = 0.007). PGx testing improved adherence compared to standard of care ( PDCCPGx = 0.11 vs PDCTAU = -0.01; p < ). Pharmacy cost savings averaged $ for patients who were changed to a CPGx congruent medication regimen, compared to those who were not (p < ). 10