Foreløpige erfaringer med. monitorering av nye antikoagulantia

Transkript

1 Foreløpige erfaringer med monitorering av nye antikoagulantia Espen Molden Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus Farmasøytisk institutt, UiO

2 Senter for Psykofarmakologi (SFP) [Anno 1926] Lab FoU serumkonsentrasjonsanlayser med LC-MS/MS per år Poliklinikk [Anno 2012] psykofarmakologi.no

3 Serumkonsentrasjonsanalyser av NOAKs med LC-MS/MS Hittil ansett som best for å måle koagulasjonshemmende effekt - Antovic et al., Eur J Clin Pharmacol Nov;69(11): Schmitz et al., J Thromb Haemost Oct;12(10): Cuker et al., J Am Coll Cardiol Sep 16;64(11):1128 Foreløpig ikke anbefalt som rutine, men aktuelt på utvalgte pasienter Pris 159,- per analyse (HELFO-takst) - ca. halvparten av kostnad til daglig dose NOAK - ingen kostnad inneliggende pas. ved Diakonhjemmet - offentlig refusjon i allmennpraksis/poliklinikk Godt egnet for dosetilpasning/kontroll, mindre egnet for akuttsituasjon

4 Historikk nye orale antikoagulantia (NOAKs; DOAKs) [ ] September 2011 Februar 2012 September 2012

5 Antall brukere orale antikoagulantia i 2013 Kilde: reseptregistret.no

6 NOAK-studier vs. Marevan ved atrieflimmer RE-LY (dabigatran, Pradaxa) - n= (N Engl J Med 2009; 361: ) mg x 2 eller 150 mg* x 2 vs. warfarin (ad INR 2-3) ROCKET AF (rivaroxaban, Xarelto) - n= (N Engl J Med 2011; 365: ) - 20 mg x 1 vs. warfarin (ad INR 2-3) ARISTOTLE (apixaban, Eliquis) - n= (N Engl J Med 2011; 365: ) - 5 mg x 2 vs. warfarin (ad INR 2-3) alle NOAKs forebygger hjerneslag like bra (eller bedre*) uten monitorering!

7 Pradaxa serumkonsentrasjon og effekt i RE-LY Konsentrasjon tilsvarende alvorlige blødninghendelser av Marevan i RE-LY Terapeutisk område? Kilde: FDA s Advisory comittee briefing document on dabigatran, published Aug 27, 2010

8 It found that there was a fivefold variation in blood plasma concentration with each dose. Monitoring of plasma concentrations or antithrombotic activity... would be required to identify these patients. A dose adjustment could improve the benefit-risk ratio, There is very good reason to never go above 200 ng/ml. It is less clear at the low end due to the paucity of events but somewhere around seems prudent for a lower boundary. VG-nett, 8. august 2014

9 Variasjon serumkonsentrasjon ved samme NOAK-doser Dabigatran, Pradaxa Absoluttspredning (høyeste vs. laveste): X 25 - Chin et al. Drugs R D 2014, 14:113 Rivaroxaban, Xarelto Spredning 95/5 percentil (høy vs. lav): X 15 - Mueck et al. Thrombosis Journal 2013, 11:10 Apixaban, Eliquis Spredning 90/10 percentil (høy vs. lav): X 5 - Leil et al. Clin Pharmacol Ther 2010, 88: 375

10

11 Hvorfor stor variasjon i NOAK-konsentrasjon? Farmakokinetiske egenskaper: Apiksaban (Eliquis) Dabigatran (Pradaxa) Rivaroksaban (Xarelto) T 1/ t t 5-9 t Biotilgjeng. ~ 50 % 3-9% > 80 % (med mat) ~ 50 % (uten mat) CYP CYP3A4 ~ ingenting CYP3A4 Prodrug Nei JA (X2) Nei Andel via nyrer 25 % 80 % 33 % Pgp* Ja Ja Ja Kilde: SLV/SPC-tekster, Am J Health-Syst Pharm Volume 70, supplement 1, May 15, 2013 *P-glykoprotein (Pgp); barriereprotein blant annet lokalisert i tarmvegg CYP3A4-interaksjoner viktige for Eliquis/Xarelto, Pgp-interaksjoner viktige for alle NB! Interaksjonsgrad varierer mye fra person til person Kort (og variabel!) T 1/2 viktig for Xarelto Lav (og variabel!) biotilgjengelighet viktig for Pradaxa Variabel nyrefunksjon og bioaktivering viktig for Pradaxa

12 Tegretol (CYP3A4-induser)

13 Pradaxa-bioaktivering (via karboxyesteraser [CES1/2]) Tarmvegg/lever Laizure et al., Drug Metab Dispos 2014; 42:201 Interaksjoner? + Genetisk variasjon! [1 av 3 redusert aktivering pga. CES1-mutasjon] Paré et al. Circulation. 2013;127:1404

14 Når måle serumkonsentrasjon av NOAK?

15 Hvordan rekvirere/bestille NOAK-analyser? X [NOAK] Evt. direkte via DIPS

16 Hovedpoenger Variasjon serumkonsentrasjon samme NOAK-dose: >10 X Koagulasjonshemming: balansekunst proppforbygging/blødningsrisiko Blodprøvemåling for effektvurdering av NOAKs: serumkonsentrasjonsanalyse med LC-MS/MS hittil ansett som best Foreløpig begrenset bruk; foreløpig heller ikke anbefalt rutinemessig Verktøy for å sikre forebygging av embolier/hjerneslag og begrense risiko for blødning hos risikopasienter (dosetilpasning/kontroll) - redusert nyrefunksjon, kompleks polyfarmasi, høy alder og bruk av potensielt interagerende legemidler Ikke dyrt, kostnad 159,- (= ca. halv dag med NOAK-behandling) Rutineanalyse innen 5 år?