Farmakologisk variasjon

Transkript

1 Kan forskjeller i farmakogenetikk forklare bivirkninger og mangelfull effekt av kardiovaskulære legemidler? Interaksjoner med kardiovaskulære legemidler Olav Spigset Overlege, professor dr.med. Avdeling for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital Farmakologisk variasjon Alder, kjønn Organfunksjon Kosthold, livsstil Inflammasjon Interaksjoner Genetikk Hva er viktigst? 1

2 Kamal Z et al. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: Type 2 diabetes, hyperkolesterolemi, hjerteinfarkt postinfarkt hjertesvikt Legemidler Amaryl (glimeperid); 4 mg daglig [CYP2C9] Simvastatin; 40 mg daglig [CYP3A4] Plavix (klopidogrel); 75 mg daglig [CYP2C19] Diural (furosemid); 20 mg daglig Cozaar (losartan); 50 mg daglig [CYP2C9] byttet fra Triatec (ramipril) pga. tørrhoste Selo-Zok (metoprolol); 25 mg daglig [CYP2D6] Marevan (warfarin); etter skjema [CYP2C9] CYP-testing CYP2C9 *3/*3 [defekt metabolisme] CYP2D6 *4/*4 [defekt metabolisme] CYP2C19 *1/*1 [normal metabolisme] 2

3 INR-verdier Kamal Z et al. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: Kriterier «Versting-midler» Avhengig av ett enzym for å bli metabolisert (alternativt: avhengig av én pumpe for å bli utskilt) Liten terapeutisk bredde Gode kandidater Warfarin (NOAK?) Klopidogrel (andre platehemmere?) Metoprolol (andre betablokkere?) Statiner (men ikke alle like mye) 3

4 Warfarin Norges farligste legemiddel? Olav Spigset Overlege, professor dr.med. Avdeling for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital Metabolisme S-warfarin (3-5 ganger mer potent enn R) R-warfarin CYP2C9 CYP1A2 CYP3A4 7-OH-warfarin 6-OH-warfarin 8-OH-warfarin 10-OH-warfarin 4

5 Warfarin: Aktiv inaktiv Losartan: Inaktiv aktiv CYP2C9 Ca. 1 % Ca. 15 % Ca. 85 % Warfarin og prediktiv verdi av CYP2C9-genotyping? Individer med *3/*3 trenger bare % av vanlig dose Scordo MG et al. Clin Pharmacol Ther 2002; 72:

6 Klarer man å justere? Økt risiko for problemer hos de som har minst én inaktiverende CYP2C9- mutasjon: 2 ganger økt blødningsrisiko 4 ganger økt risiko for alvorlig blødning 6 ganger økt risiko for problemer med å finne frem til rett dose Målenzym: VKORC-1 Vitamin K epoksid reduktase kompleks-1 Bidrar til å regenerere vitamin K Vitamin K Koagulasjon VKORC1 Faktor II, VII, IX, X Individer med varianten AA trenger under halv dose i forhold til GA eller GG % har AA-varianten 6

7 Dosering av warfarin ut fra VKORC1-genotype A/A G/A 70-åring uten noen av mutasjonene trenger 7,7 mg/d for å få INR på 2,5 70-åring med *3/*3 og AA klarer seg med 0,6 mg/d for å få samme INR Klarer man å justere? Etter 7-10 dager Etter 1 år Santos PC et al. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69:

8 Ca 30% reduksjon i warfarin-assosierte sykehusinnleggelser ved gentesting i opppstartsfasen (6 mnd. oppfølgingsperiode) Pris for warfarin-genotyping: Ca NOK (tilsvarer 4-6 INR-målinger) Interaksjoner med warfarin som årsak til cerebral blødning individer fulgt over tre år Cerebrale blødninger hos av disse brukte warfarin Tilsvarer 15 ganger økt risiko 44 % av warfarin-blødningene fatale, mot 25 % ellers Hos 41 % (24 av 59) var det en interaksjon som var årsaken Andre studier: Over 50 % Interaksjonen kunne vært unngått hos 29 % (7 av 24) Jönsson AK, Spigset O, Jacobson I, Hägg S. Cerebral haemorrhage induced by warfarin. The incidence of drug-drug interactions. Pharmacoepidemol Drug Saf 2007; 16:

9 CYP2C9 (S-warfarin) Hemmere Flukonazol Valproat Amiodaron Fluvoksamin Induktorer 1 Karbamazepin Fenytoin Fenobarbital Rifampicin Og mange andre 1 Disse induserer også CYP1A2 og CYP3A4 Dessuten en masse legemidler som hemmer CYP1A2 og (ikke minst!) CYP3A4! Dvs. alt interagerer med warfarin! Farmakodynamiske interaksjoner Legemidler som påvirker trombocyttfunksjonen (INR påvirkes ikke) Acetylsalisylsyre NSAIDs Andre platehemmere SSRI-preparater Gjelder også NOAK! 9

10 Klopidogrel (Plavix) Klopidogrel (inaktivt) Genetisk langsomme metabolisører CYP2C19 Aktiv metabolitt Protonpupmehemmere Klopidogrel: Inaktiv aktiv CYP2C19 4 % 20 % 45 % 25 % 4 % 10

11 Klopidogrel og CYP2C19 Heterozygot raske metabolisører 30 % lavere kons. av aktiv metabolitt Langsomme metabolisører 50 % lavere kons. av aktiv metabolitt Klopidogrel etter (N)STEMI / PCI / stent Heterozygot raske/langsomme 50 % - 3 ganger økt risiko for kardiovaskulær død, hjerteinfakt eller hjerneslag i løpet av ett år Collet JP et al., Lancet 2009; 373: Mega JL et al., JAMA 2010; 304: JAMA 2016; 316:

12 sommeren 2009 Lancet, 19. september

13 Lancet, 19. september 2009 Prasugrel Klopidogrel Hva så? For liten effekt til å være klinisk betydningsfullt? En rekke eksklusjonskriterier Bare yngre pasienter inkludert Ikke diabetes Ikke nedsatt nyrefunksjon Nyere studier? 13

14 Serumkonsentrasjon ved samme dose Metoprolol: Aktiv inaktiv CYP2D6 7 % 35 % 55 % 2-5 % Metoprolol og CYP2D6 Ca. 90 % av pasientene UMs EMs HEMs PMs Pharmacogenetics 2002; 12: 465 Clin Pharmacol Ther 2004; 76:

15 Er det ikke bare å dosere etter puls? Naturalistisk studie >1500 pasienter Hos langsomme metabolisører: 20 % lavere doser Signifikant lavere puls/blodtrykk 4 ganger økt risiko for bradykardi Metoprolol og interaksjoner Antidepressiva hemmer CYP2D6 Rundt 5 ganger økning av metoprolol 2-3 ganger økning av metoprolol Liten eller ingen økning av metoprolol Paroksetin Fluoksetin Bupropion Duloksetin (Es)Citalopram Sertralin Venlafaksin Mianserin Mirtazapin Andre kraftige CYP2D6- hemmere: Terbinafin Levomepromazin m.fl. 0 Relativ interaksjonsgrad 6 15

16 Selo Zok + Wellbutrin/Zyban Selo Zok + Seroxat Spigset O, Molden E. Tidsskr Nor Lægeforen 2009; 128:

17 Aktuelle legemidler, CYP3A4 Statiner Særlig simvastatin, lovastatin Også atorvastatin Kalsiumantagonister Særlig nifedipin, lerkanidipin, felodipin Verapamil og diltiazem (hemmer også) Noen andre kardiovaskulære Rivaroksaban, apiksaban Amiodaron, dronedaron Jo større førstepassasje-metabolisme, jo kraftigere hemming Statiner og CYP3A4-hemming: Simvastatin: % blokkeres av CYP3A4 Dvs. 3-5 % tas opp Atorvastatin: % blokkeres av CYP3A4 Dvs % tas opp Simvastatin: øker til det dobbelte Atorvastatin: øker til det 5-7-dobbelte 17

18 Svært sterke Hemmere, CYP3A4 Itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol Ritonavir, indinavir, nelfinavir Boceprevir, telaprevir Kobicistat Moderat sterke Erytromycin, klaritromycin Diltiazem, verapamil Flukonazol ( 150 mg/d) > 5 ganger økt 2-5 ganger økt Andre kandidater: atazanavir, telitromycin, aprepitant, tipranavir, imatinib, mikonazol m.fl. Grapefrukt og grapefruktjuice Kraftig hemming av CYP3A4 250 ml juice er nok Mer enn fordobler nivåene av noen midler Bivirkninger er rapportert 18

19 Enzyminduktorer Karbamazepin Fenobarbital Fenytoin Rifampicin Dabrafenib Efavirenz Johannesurt Pluss noen svakere Okskarbazepin, nevirapin, tipranavir, aprepitant Inntil % reduksjon P-glykoprotein Genetikk? Pumper ut legemidler Interessante substrater Digoksin Dabigatran Statiner (inkl. pravastatin) Interessante hemmere Ciklosporin og dronedaron CYP3A4-hemmere Interessante induktorer «De vanlige» 19

20 Statiner og bivirkninger Atorvastatin < 1 /10 Myalgi Smerter i ekstremiteter Muskelkramper Ryggsmerter < 1/100 Nakkesmerter Muskeltretthet < 1/1000 Myopati Myositt Rabdomyolyse Simvastatin < 1 / 1000 Myalgi Muskelkramper Myopati Myositt Rabdomyolyse CK > 3 x ULN hos 2,5 % CK > 10 x ULN hos 0,4 % Statiner og OATP1B1 OATPB1 = SLCO1B1 Mutasjon c.521 T>C - Inngår i *5 / *15 / *17 C gir inaktiv pumpe 67 % TT, 30 % TC, 3 % CC 4-5 x økt risiko ved TT 17 x økt risiko ved CC SEARCH N Engl J Med 2008; 359: Hva med effekt? 20

21 Simvastatin (Zocor) mest følsom (3-4 x) Deretter atorvastatin (Lipitor) (2-3 x) Deretter pravastatin (Pravachol) (2 x) og rosuvastatin (Crestor) (2 x) Ingen effekt på fluvastatin (Lescol) Praktiske råd, statiner Alle som skal behandles med simvastatin (40-)80 mg/d eller 80 mg atorvastatin bør gentestes først Gentesting kan overveies også ved muskelbivirkninger på (høye doser?) simvastatin eller atorvastatin Ved napp (TC eller CC), bytt til et statin som er mindre avhengig av OATP1B1 Les: Fluvastatin (eller rosuvastatin ) Følge CK? Eller lav dose simvastatin/atoravastatin? 21

22 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 VKORC1 SLCO1B1 Ikke spesielt dyrt Trenger noen få ml EDTA-blod Utfordring: Informasjonsoverføring Konklusjon Alder, kjønn Organfunksjon Kosthold, livsstil Inflammasjon Interaksjoner Genetikk Farmakologisk variasjon: Hva er viktigst? 22

23 Konklusjon Alder, kjønn Organfunksjon Kosthold, livsstil Inflammasjon Interaksjoner Genetikk Farmakologisk variasjon: Hva er viktigst? For noen legemidler er genetikk og interaksjoner kritisk viktig for effekt og bivirkninger 23