NOAK. Halvor Lundgaard Lege i spesialisering, Farmakologisk avdeling, St Olavs hospital Fastlege, Heimdal medisinske senter

Transkript

1 NOAK Halvor Lundgaard Lege i spesialisering, Farmakologisk avdeling, St Olavs hospital Fastlege, Heimdal medisinske senter

2 Kjært barn mange navn NOAK Non-vitamin K avhengige antikoagulantia Nye perorale antikoagulantia TSOAC DOAK Direkte virkende orale antikoagulantia Target-specific oral anticoagulants ODI Oral direct inhibitor SODA Specific oral direct anticoagulant

3 NOAK Virkemåte Warfarin Protein C- og S Faktor Xa hemmere (rivaroksaban og apiksaban) Faktor lla hemmer (dabigatran) Warfarin

4 NOAK Indikasjoner Warfarin Dyp venetrombose Lungeemboli Dyp venetrombose Lungeemboli Protesekirurgi Atrieflimmer (ikke ved samtidig klaffesykdom) Akutt koronarsyndrom (kun rivaroksaban) Atrieflimmer Mekaniske hjerteklaffer Venstre ventrikkeltrombe Akutt hjerteinfarkt

5 NOAK Biotilgjengelighet Dabigatran Rivaroksaban Apiksaban 6 % % CYP 3A4 50 % 65 % uten mat Permeabilitets glykoprotein (P-gp) NOAK er substrater for P-gp P-gp indusere Karbamazepin Fenytoin Rifampicin Annet: johannesurt P-gp hemmere Redusert serumkonsentrasjon Verapamil Diltiazem Erytromycin Klaritromycin Flere antimykotika (azoler) En rekke anti-hiv-midler Dronedaron Amiodaron Annet: grapefruktjuice Økt serumkonsentrasjon

6 NOAK Metabolisme Dabigatran Rivaroksaban CYP3A4 10 % % Ikke CYP-avhengig konjugering Apiksaban % CYP3A4 indusere Karbamazepin Fenytoin Rifampicin Annet: johannesurt CYP3A4 hemmere Verapamil Diltiazem Erytromycin Klaritromycin Flere antimykotika (azoler) En rekke anti-hiv-midler Dronedaron Amiodaron Redusert serumkonsentrasjon Økt serumkonsentrasjon

7 NOAK Renal eliminasjon Dabigatran 80 % OBS Rivaroksaban % Apiksaban % P-gp hemmere Redusert nyrefunksjon P-gp indusere Økt serumkonsentrasjon P-gp i nyretubuli Redusert serumkonsentrasjon

8 NOAK vs warfarin Hva har studier vist? Atrieflimmer Legemiddel Studie Antall pasienter Total dødelighet RR Iskemiske hjerneslag RR Hjerne- Blødning RR Dabigatran RE-LY ,89 (0,79-1,01) 0,77 (0,61-0,99) 0,26 (0,14-0,50) Rivaroksaban ROCKET-AF ,83 (0,70-1,00) 0,93 (0,74-1,16) 0,26 (0,14-0,50) Apiksaban ARISTOTLE ,90 (0,81-1,00) 0,96 (0,77-1,20) 0,51 (0,35-0,75)

9 Atrieflimmer Legemiddel Studie Fatal blødning RR Alvorlig blødning RR GI-blødning RR Avsluttet behandling pga bivirkninger RR Dabigatran RE-LY 0,71 (0,44-1,15) 0,94 (0,82-1,07) 1,49 (1,22-1,83) 1,89 (1,60-2,24) Rivaroksaban ROCKET-AF 0,49 (0,31-0,78) 1,03 (0,89-1,18) 1,46 (1,19-1,78) 1,19 (1,06-1,34) APIKSABAN ARISTOTLE 0,62 (0,40-0,94) 0,70 (0,61-0,81) 0,88 (0,68-1,14) 0,90 (0,82-1,00)

10 NOAK vs warfarin Hva har studier vist? Dyp venetrombose/lungeemboli Legemiddel Total mortalitet RR Tromboserelatert mortalitet RR Tilbakefall dyp venetrombose/ lungeemboli RR NOAK 0,97 (0,72-1,30) 1,00 (0,48-2,1) 0,95 (0,71-1,27)

11 NOAK og risiko for hjerteinfarkt - I en metaanalyse av syv studier, hvor behandling med dabigatran ble sammenlignet med warfarin, fant man at behandling med dabigatran var assosiert med økt risiko for hjerteinfarkt eller akutte koronare hendelser (RR 1,32 (1,02-1,69). - Tilsvarende økt risiko har ikke blitt sett i tilsvarende metaanalyser av andre NOAK

12 Innvendinger mot studiene Warfarin - Tid i terapeutisk område (INR 2,0-3,0) 70-75% 66 % 64 % 55 % ARISTOTLE (Apiksaban) RE-LY (Dabigatran) ROCKET-AF (Rivaroksaban) Tallene for tid i terapeutisk område for norske warfarinpasienter er høyere enn for gjennomsnittet i de store studiene. Dette gjør det vanskelig å overføre resultatet i studiene til norske forhold.

13 Innvendinger mot studiene - Relativt kort oppfølgingstid (Ca. 2 år i studier ved atrieflimmer) - «Noninferiority» studiedesign - Studiene er sponset av legemiddelindustrien - Usikker overførbarhet på grunn av strikte inklusjonskriterier og eksklusjonskriterier (forventet dårlig pasientetterlevelse, lett til moderat forhøyede levertransaminaser og bilirubin, alvorlig nyresvikt, ukontrollert hypertensjon og kreftsykdom)

14 Bivirkningsmeldinger for NOAK og warfarin Antalle brukere (tall fra reseptregisteret) Antall bivirkningsmeldinger (Antall meldinger om dødelig utgang) per 1000 brukere Dabigatran ,6 (0,72) 3,2 (0,59 ) 3,4 (0,51) Rivaroksaban ,8 (0,67) 4,9 (0,67) 3,5 (0,43) Apiksaban ,8 (0,44) 3,2 (0,81) 2,7 (0,51) Warfarin ,53 (0,24) 0,73 (0,42) 1,1 (0,49) Totalt ,9 (0,35) 1.9 (0,51) 2,1 (0,48) - For 2013 og 2014 var antallet meldte bivirkninger per 1000 brukere og antall meldinger om dødelig utfall per 1000 brukere høyere for NOAK enn for warfarin - For 2015 var antallet meldte bivirkninger per 1000 brukere høyere, mens antallet meldinger om dødelig utgang per 1000 brukere var på samme nivå for NOAK som for warfarin

15 Tiltak ved blødninger - antidot Idarusizumab (Praxbind) Virkemåte: Tid før effekt: Indikasjoner: Administrering: Pris: Bindes potent og spesifikt til dabigatran. Nøytraliserer antikoagulasjonseffekten ved å hindre at dabigatran binder seg til trombin. Virker i løpet av få minutter. Til voksne pasienter behandlet med dabigatran når rask reversering av antikoagulasjonseffekt er påkrevd: ved behov for akutt kirurgi/akutte prosedyrer, eller ved livstruende eller ukontrollert blødning. Intravenøst, som 2 påfølgende infusjoner (hver på 2,5 gram) over 5-10 minutter hver, eller som bolusinjeksjoner Kr 29804,70 (for 2 x 2,5 gram)

16 Tiltak ved blødninger - antidot Andexanet alfa Virkemåte: Bindes potent til faktor Xa-hemmere (rivaroksaban, apiksaban og edoksaban). Nøytraliserer antikoagulasjonseffekten ved å hindre at faktor Xa- hemmer binder seg til faktor Xa. Tid før effekt: Virker i løpet av få minutter. Status: Foreløpig ikke godkjent til klinisk bruk. Er under vurdering i FDA og EMA.

17 Monitorering ved NOAK-behandling Hva sier veilederen? IS-2050: Informasjon om warfarin og de direkte virkende perorale antikoagulasjonsmidlene dabigatran, rivaroksaban og apixaban - Det anbefales å analysere kreatinin, egfr, Hb, trombocytter, ALAT og gamma-gt før oppstart og ved eventuelle komplikasjoner/bivirkninger - Det anbefales å måle kreatinin og egfr minst en gang årlig, hyppigere ved kjent nedsatt nyrefunksjon, skrøpelighet og polyfarmasi

18 Hva sier veilederen? - Vær spesielt oppmerksom på at en eventuell reduksjon i pasientens nyrefunksjon under behandling med de nye perorale antikoagulasjonsmidlene kan før til akkumulering av legemiddel og økt blødningsfare. Kreatinin og egfr bør derfor vurderes ved endringer i pasientens tilstand som kan påvirke nyrefunksjon (akutt sykdom, oppstart av legemidler) - For de fleste pasienter er det ikke nødvendig å monitorere effekten av legemidlene, og måling av konsentrasjon er kun indisert i helt spesielle situasjoner. Den enkelte lege må følge opp pasientene og eventuelt endre doseringen i takt med endringer i pasientens kliniske situasjon (alder, interagerende legemidler, nyrefunksjon)

19 NOAK - Monitorering av antikoagulasjonseffekt - Tradisjonelle metoder som INR, APTT og trombintid er ikke egnede eller pålitelige til monitorering av antikoagulasjonseffekten av NOAK - Serumkonsentrasjonen av NOAK er regnet som det beste målet for antikoagulasjonseffekt - Serumkonsentrasjonen av NOAK kan bestemmes ved direkte måling med kromatografisk metode (LC-MS/MS) eller indirekte ved funksjonelle målemetoder - Ved de funksjonelle målemetodene beregnes legemiddelkonsentrasjonen ved at måling av modifisert trombintid for dabigatran og anti-faktor Xaaktivitet for rivaroksaban og apiksaban sammenlignes med målinger i standarder «spiket» til kjente legemiddelkonsentrasjoner - Funksjonelle analyser utføres i citratplasma og må utføres innen 6-8 timer etter prøvetaking. Dette begrenser anvendelsesområdet for disse målingene til hovedsakelig sykehuspasienter.

20 NOAK - Monitorering av antikoagulasjonseffekt - Tromboelastografi (TEG) er en hurtig funksjonell målemetode (svartid under 30 minutter) som ser ut til å gjenspeile serumkonsentrasjonen av NOAK på en tilfredsstillende måte - TEG er foreløpig ikke i klinisk bruk, men det arbeides med utvikling av metoden blant annet ved Immunologisk avdeling, St Olavs hospital - TEG kan bli en nyttig analyse for målinger ved eksempelvis akutte blødninger og ved vurderinger om det kan utføres akutt kirurgi/prosedyrer hos pasienter under behandling med NOAK

21 Kan monitorering med serumkonsentrasjonsmålinger av NOAK gi tryggere pasientbehandling? - Er det tilstrekkelig å gi standariserte doser kun justert etter parametre som alder og nyrefunksjon? - Generelt ser man ved serumkonsentrajonsmålinger ved bruk av ulike legemidler at det foreligger en stor spredning i oppnådd serumkonsentrasjon ved en gitt dose - For en gruppe av pasienter kan man si at serumkonsentrasjonen i gjennomsnitt ligger høyere for eksempel ved redusert nyrefunksjon enn den gjør for en gruppe av pasienter med normal nyrefunksjon - For den enkelte pasient er det ikke mulig å forutsi hvilken serumkonsentrasjon man vil oppnå ved en gitt dose

22 Kan monitorering med serumkonsentrasjonsmålinger av NOAK gi tryggere pasientbehandling? - Er risiko for trombose og blødning uavhengig av serumkonsentrasjonen? Reilly PA et al. J Am Coll Cardiol 2014; 63: Figurene viser at det for dabigatran er økt risiko for alvorlig blødning ved økende serumkonsentrasjon og økt risiko for iskemiske hjerneslag ved lave serumkonsentrasjoner - Ved en gitt serumkonsentrasjon er risiko både for trombose og blødning størst for de eldste pasientene

23 Kan monitorering med serumkonsentrasjonsmålinger av NOAK gi tryggere pasientbehandling? Beregnet kurve for 72 år gammel mann med atrieflimmer, diabetes og tidligere hjerneslag Reilly PA et al. J Am Coll Cardiol 2014; 63:

24 Vi mener at monitorering med serumkonsentrasjonsmålinger av NOAK kan gi tryggere pasientbehandling: - fordi det foreligger økt risiko for blødning ved høye serumkonsentrasjoner og økt risiko for trombose ved lave serumkonsentrasjoner - fordi det foreligger stor spredning i serumkonsentrasjonen som oppnås ved en gitt dose - fordi det ikke er mulig å forutsi serumkonsentrasjonen som den enkelte pasienten vil oppnå ved en gitt dose

25 Våre anbefalinger om monitorering av serumkonsentrasjonen av NOAK - Mål serumkonsentrasjon etter oppnådd konsentrasjonslikevekt ved behandling ved atrieflimmer og av dyp venetrombose/lungeemboli - Seinere i forløpet anbefaler vi å måle serumkonsentrasjon for kontroll av pasientetterlevelse, ved interkurrent sykdom, ved endring i nyrefunksjon eller ved bruk av interagerende legemidler - Ved stabile forhold anbefales serumkonsentrasjonsmålinger med et intervall på 6-12 måneder

26 NOAK - Døgnvariasjon i konsentrasjon Dabigatran Rivaroksaban Apiksaban

27 Referanseområder ved serumkonsentrasjonsmålinger Legemiddel Dabigatran Veiledende referanseområder Veiledende referanseområde nmol/l ( ng/ml) Rivaroksaban* Apiksaban nmol/l ( ng/ml) nmol/l ( ng/ml) Gjelder prøver tatt medikamentfastende (12 eller 24* timer etter siste dose) Ved avvikende prøvesvar er det viktig at klinikeren sikrer seg at prøven er tatt til riktig tid i forhold til siste dose, og at pasienten har hatt god etterlevelse, før man vurderer doseendring Ved doseendring anbefales kontroll av prøve etter oppnådd konsentrasjonslikevekt (etter minst 5 halveringstider)

28 Hva med edoksaban? - Faktor Xa-hemmer - Nå godkjent for bruk i Norge under handelsnavnet Lixiana. Har generell refusjon - Indikasjoner: Behandling ved ikke-valvulær atrieflimmer, av dyp venetrombose (DVT)/lungeemboli (LE) og forebygging av tilbakevendende DVT og LE - Substrat for permeabilitets glykoprotein (P-gp) - Forsiktighet ved GFR > ved behandling av ikke-valvulær atrieflimmer - Metode for analyse er ferdig utviklet ved Farmakologisk avdeling, St Olavs hospital. Det arbeides med fastsettelse av referanseområde