Momenter til foredraget. CYP-enzymer i lever og tarm. AUC = Dose F Cl. CYP-testing

Transkript

1 CYP-testing kan gi indikasjon om dosetilpasning grunnet variasjon i farmakokinetikk Hege Christensen Momenter til foredraget Variasjon i farmakokinetiske prosesser CYP-enzymer Individuelle variasjoner i enzymaktivitet Alder Genetikk (nedarvede mutasjoner) Legemiddelinteraksjoner Næringsmidler Naturmidler Sigarettrøyk Sykdom CYP-testing Farmasøytisk institutt, Universitetet i slo h.s.christensen@farmasi.uio.no Variasjon i farmakokinetiske prosesser Biologisk )lgjengelighet Cytokrom P450 enzymer (CYP-enzymer) Legemiddel (substrat) Metabolitt CYP Endoplasmatisk retikulum Kjerne Plasma konsentrasjon AUC Tid AUC = Dose F Cl Clearance Vik)ge for metabolisme av legemidler CYP1A2,, CYP3A5,, CYP2C9, CYP2C19 Prosentandel legemidler som metaboliseres av de ulike CYP- enzymer 20% 25% > 50% CYP-enzymer i lever og tarm CYP3A (82%) Tarm CYP2C9 (14%) CYP2C19 (2%) (1%) CYP2J2 (1%) CYP2B6 (<1%) CYP2E1 (9%) CYP2A6 (6%) CYP1A2 (18%) (2%) Legemiddel er bestemmende for biologisk )lgjengelighet (F) Enterocy2er P- glykoprotein Metaboli2 pptaks- pumpe Lever P- glykoprotein BioClgjengelig dose Shimada et al. (1994) JPET 270: Paine et al. (2006) DMD 34:880-6 CYP2C (25%) Lever CYP3A (40%) 1

2 Alder og metabolismekapasitet Nyfødte metaboliserer saktere enn voksne CYP-enzymer utvikles i fosterlivet Modnes fra 2-4 uker etter fødsel Ulik utvikling for de enkelte CYP-enzymer Full modning i 2.tiår Barn og CYP-aktivitet CYP2C9 CYP1A2 Salem et al. J Clin Pharmacol 2013 otein expression or activity relative to adults for CYPs 1A2,2C9, 2D6, and 3A4 (reproduced using the equation Johnson TN et al. Clin Pharm Ther 2008; 2011: 670 Johnson TN et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51: 451 Genotype Variasjon fra person til person genetisk betingede variasjoner CYP1A2 CYP2E1 CYP2C9 CYP2C19 miljøbetingede variasjoner Fenotype CYP1A2 CYP2E1 Genetisk variasjon i *3 Defekt *4 Defekt *5 Defekt *6 Defekt *9 Redusert *10 Redusert *17 Redusert *2XN Økt <2 <2 <1 Høyt nivå av CYP1A2 Lavt nivå av Guengerich FP, AAPS Journal 2006; 8 lav Spigset, TfDnlf nr. 28, 2001; 121: genotyper Betydningen av genotype for metoprolol 5-10% sakte metabolisatører - poor metabolisers (PM) 40% intermediære metabolisatører (IM) 50% raske metabolisatører - extensive metabolisers (EM) 2-3% ultraraske metabolisatører (UM) Metoprolol AUC 5,4 ganger høyere AUC i PM enn i EM ¼ av dosen UM Raske - gener 2-3% EM Normale -gen PM 2 defekte -gener (5-10%) Kirchheiner et al., Clin Pharmacol Ther 2004;76:302 2

3 Betydningen av genotype for effekt av Paralgin forte Kodein 30 mg Paracetamol 400 mg H 3C H H N CH 3 kodein H H H N CH 3 morfin Legemidler som metaboliseres av Amitriptylin (Sarotex) Metoprolol (Selo-Zok) Aripiprazol (Abilify) Mianserin (Tolvon) Atomoksetin (Strattera) Mirtazapin (Remeron) Buspiron (Buspar) Nortriptylin (Noritren) Donepezil (Aricept) Paroksetin (Seroxat) Duloksetin (Cymbalta) Perfenazin (Trilafon) Flekainid (Tambocor) Propranolol (Inderal) Fluoksetin (Fontex) Risperidon (Risperdal) Fluvoksamin (Fevarin) Sertindol (Serdolect) Karvedilol (Carvedilol) Tamoksifen (Nolvadex)* Levomepromazin (Nozinan) Tramadol (Nobligan)* Kodein (Paralgin Forte)* Trimipramin (Surmontil) Galantamin (Reminyl) Venlafaksin (Efexor) Haloperidol (Haldol) Zuklopentiksol (Cisordinol) * Den farmakologisk effekten medieres primært via aktiv metabolitt som dannes av CYP-enzymet Genetisk variasjon i CYP2C9 CYP2D9 genotyper Hentet fra Spigset, Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: ,5% PM 15% IM 84,5% EM CYP2C9*2 Defekt CYP2C9*3 Defekt CYP2C9 polymorfisme og warfarin Legemidler som metaboliseres av CYP2C9 Celecoksib (Celebra) Ibuprofen (Ibux) Fenytoin (Epinat) Irbesartan (Aprovel) Fluvastatin (Lescol) Karvedilol (Carvedilol) Glimepirid (Amaryl) Losartan (Cozaar)* Glipizid (Mindiab) Nateglinid (Starlix) Glibenklamid (Glibenclamid) Warfarin (Marevan) PM av CYP2C9 Nedsatt dosebehov * Den farmakologisk effekten medieres primært via aktiv metabolitt som dannes av CYP-enzymet Scordo et al. Clin Pharm Ther 2002; 72:

4 Genetisk variasjon i CYP2C19 CYP2C19*2 Defekt CYP2C19*3 Defekt CYP2C19*17 Økt Genotyper 3% PM 20-30% IM 65% EM 5% UM Legemidler som metaboliseres av CYP2C19 Amitriptylin (Sarotex) Klopidogrel (Plavix) Citalopram (Cipramil) Lanzoprazol (Lanzo) Diazepam (Valium) Moklobemid (Aurorix) Doksepin (Sinequan) meprazol (Losec) Escitalopram (Cipralex) Pantoprazol (Somac) Esomeprazol (Nexium) Proguanil (Paludrine)* Fluoksetin (Fontex) Sertralin (Zoloft) Fenobarbital (Fenemal) Tamoksifen (Nolvadex)* Fenytoin (Epinat) Trimipramin (Surmontil) Karisoprodol (Somadril) Vorikonazol (Vfend) Klomipramin (Anafranil) * Den farmakologisk effekten medieres primært via aktiv metabolitt som dannes av CYP-enzymet Betydning ARTICLESav CYP2C19 genotype for escitalopram Escitalopram (nm/mg/day) N-desmethyl escitalopram (nm/mg/day) *17/*17 *17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def CYP3A5 genotype *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def CYP2C19 genotype def/def def/def Figure 1 Serum concentrations of (a) escitalopram and (b) N-desmethyl escitalopram in relation to CYP2C19 genotype. Note that 71 patients have multiple measurements (the lines indicate the geometric mean values estimated in mixed model analyses; see Table 2 for details and statistics). Ferraris et al.!" 4 ganger Table 3 Frequencies of CYP2C høyere Allele n kons. CYP2C19*1 a 197/3 Rudberg et al. Clin Pharm Ther 2; 2008 Fig. 1. Effects of CYP3A5 genotype on TAC dose/weight normalized (a), TAC blood trough levels (b) and TAC trough level/dose normalized (Co/dose) (c), during the firstyear post-tx. Black columns are for CYP3A5*1/*3 patients, and gray columns, for CYP3A5*3/*3 patients. Columns and Lin, errorys. bars Et represent al. Mol.Pharmacol. mean values and 95% 62, CI, 202, respectively CYP2C19*2 60/3 CYP2C19*3 2/3 CYP2C19*17 73/3 CI, confidence interval. a Absence of *2, of CI requires n55. Simvastatin og CYP3A5-genetikk Betydning av # CYP3A5 genotype for takrolimus i barn ( 12 yr) and pubertal (>12 yr). There were no significant differences among subgroups in hematocrit or albumin levels. ne-yr mean TAC dose was significantly higher (p < 0.001) in prepubertal than in pubertal patients. At the same time, one-yr mean TAC dose was significantly higher (p < 0.001) in CYP3A5*1/*3 patients (Fig. 2a), independently of age. Consequently, one-yr mean TAC a b 324 VLUME 83 NUMB Lavere plasmakonsentrasjon $" av takrolimus (justert for dose) i pasienter med CYP3A5 Farraris JR et al. Pediatr Transplantation 2011: 15: Fig. 2. ne-yr mean TAC dose/weight normalized (a) and mean TAC trough level/dose normalized (Co/dose) (b) in prepubertal ( 12 yr) and pubertal (>12 yr) patients with different CYP3A5 genotype. Black columns correspond to prepubertal patients, and gray columns, to pubertal patients. Columns and error bars represent mean values and 95% CI

5 Legemidler som metaboliseres av CYP3A Alprazolam (Xanor ) Amlodipin (Norvasc ) Atorvastatin (Lipitor ) Buspiron (Buspar ) Ciklosporin (Sandimmun ) Felodipin (Plendil ) Karbamazepin (Tegretol ) Nifedipin (Adalat ros ) Quetiapin (Serequel ) Sildenafil (Viagra ) Simvastatin (Zocor ) Tadalafil (Cialis ) Vardenafil (Levitra ) Zolpidem (Stilnocht ) Zopiklon (Imovane ) cyp450.no CYP-screening, CYP2C9, CYP2C19 F"+5"E1,%&%'$#E% "&"(2#%+ CYP2B6 (metadon) UGT-genotyping (lamotrigin) Warfarin-panel CYP2C9, VCRC1 Statin-panel CYP3A5, ATP1B1 (opptakstransportør) SSRI-panel, CYP2C19, serotonintransportør F"+5"E1,%&%'$#E% "&"(2#%+ Medisinsk Genetisk Laboratorium St.lavs Hospital HF Rekvirentkode Rekvirentens navn og adresse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ØNSKET UNDERSØKELSE EKTALKREFT (CRC): FARMAKGENETIKK LEGEMIDDELMSETNING amitriptylin, aripiprazol, atomoksetin, dokseptin, h syndrom MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 flekainid, fluoxetin, fluvoksamin, haloperidol, hyd karvedilol, klomipramin, kodein, meksiletin, meto APC MUTYH mianserin, nortriptylin, ondansetron, paroxetin, p risperidon, tamoksifen, timolol, tolterodin, tropise venlafaxin, zuklopentixol BMPR1A, SMAD4 PJS STK11 CYP2C9 diklofenak, fenytoin, fluvastatin, fosfenytoin, glibe glimepirid, glipizid, ibuprofen, irbesartan, losarta C CDH1 naproksen, nateglinid, pirokiskam, rosuvastatin,t warfarin CYP2C19 amitriptylin, celekoksib, citalopram, diazepam, es RIN KREFT: esomeprazol, karisoprodol, klomipramin, klopidogrel, lansoprazol, moklobem B VHL NF1 omeprazol, pantoprazol, proguanil, propranolol, r sertralin, sulfametoksazol D RET NF2 5-HTTLPR selektive serotoninreopptakshemmere NAT2 isoniazid, sulfapreparater GEN/SYKDM: TPMT thiopurinforbindelser (azatioprin, 6-merkaptopuri K8 LRRK2 BEST1 MLD ARSA VKRC1 warfarin økelser for arvelig kreft og andre omfattende / tidkrevende elser gjøres ikke uten informasjon om klinikk og evt familiehistorie PRØVEMATERIALE H1&'"E'T3+*:%'"E$&, ppsummering Tolking CYP-analyse Langsom legemiddelomsetning CYP2C9, CYP2C19 og (PM) kan gi høy serumkonsentrasjon i forhold til dose, høyt forhold mellom hovedsubstans og metabolitt samt økt risiko for bivirkninger Ultrahurtig legemiddelomsetning (UM) og CYP2C19 kan gi lav serumkonsentrasjon i forhold til dose, lavt forhold mellom hovedsubstans og metabolitt samt økt risiko for terapisvikt 5