Infeksjoner og fatigue. Nina Langeland Det medisinsk-odontologiske fakultet Universitetet i Bergen

Infeksjoner og fatigue Nina Langeland Det medisinsk-odontologiske fakultet Universitetet i Bergen

Infeksjoner og fatigue Epstein Barr virus Cytomegalovirus Humant herpesvirus 6/7 Borreliose Q-feber Enterovirusinfeksjoner Parvovirus B19 Hepatitt C Dengue feber Giardia infeksjoner C. pneumoniae (vaksiner) (XMRV)

Infeksjoner og fatigue hva er fellesnevneren for infeksjonene på forrige slide? hvilke infeksjoner mangler, i så fall? HIV andre herpesvirus tuberkulose malaria kikhoste

Infeksjoner og fatigue Ulike teorier persisterende infeksjon? enterovirus herpesgruppen infeksjon som presipiterende faktor hos disponerte? trigging av autonom dysfunksjon? Kfr primær biliær cirrhose (Newton 2007) kronisk immunologisk turn-on? IL6, IL10, T-celle dysregulering fellesnevnere med andre tilstander? cancer-relatert fatigue? RA assosiert fatigue? overtrening? Reaktivering av virusinfeksjoner?

Infeksjoner og fatigue Persistens Nytter det å behandle? Borreliose Q-feber CMV hva sier IgM svingninger, egentlig? enterovirus EBV (valaciclovir studie) Chlamydia pneumoniae Steroidbehandling?

Infeksjoner og fatigue Enterovirus infeksjoner (ikke glem at polio er et enterovirus) klinisk hyppig problemstilling i infeksjonsmedisin enterovirusmeningitter

Infeksjoner og fatigue hvor hyppig gir gitte infeksjoner fatigue? avhengig av når man måler i forhold til akutt infeksjon de med hyppigst forekommende fatigue kanskje 10-15% etter 6 mnd? Men OBS 90% av befolkningen serokonverterer for EBV innen voksen alder, det ville gi 5000 nye tilfelle per år bare utløst av dette agens. vanskelig å skille protrahert infeksjon fra postinfeksiøs fatigue, og overgangen fra naturlig postinfeksiøse plager til CFS er absolutt ikke klar

Infeksjoner og fatigue Hvor hyppig? Dengue infeksjoner (hospitaliserte) Etter 2 mnd 24 % Ikke sammenheng mellom alvorlighetsgrad under akutt sykdom og risiko for fatigue Risikofaktorer: alder, kjønn» (Seet et al 2007) Giardia (Bergen) >40% etter 2 år» Mørch 2009

Infeksjoner og fatigue reaktivering av latente infeksjoner? velkjent som prinsipp i herpesgruppen enterovirus foreslåtte agens HHV-6/HHV-7 enterovirusreaktivering i tarm CMV

Infeksjoner og fatigue HHV-6/7 (Komaroff 2006) primærkultur av lymfocytter viser replikasjon av HHV-6 hos 70% av CFS pasienter vs 20% av kontroller induserer TNFalfa/IL1beta valganciclovir behandling vist å ha en viss effekt hos CFS pasienter m HHV-6 replikasjon HHV-6/7 replikasjon hos CFS pasienter (Chapenko 2006)

Infeksjoner og fatigue Enterovirus infeksjoner 165 konsekutive pasienter med CFS gastroskopi m/biopsi 135/165 pos IF for VP1 (82%) 7/34 kontroller (20%) EV RNA 9/24 (37%) CFS og 1/21 kontroller Bedring av interferon/ribavirin? Korrelasjon CFS og IBS» Chia & Chia 2008

Infeksjoner og fatigue Reaktivering forts kliniske holdepunkter? stress og reaktivering velkjent som prinsipp herpes simplex virus MR/fMRI studier av CFS pasienter reduksjon i grå substans små punktformede, subkortikale forandringer i hvit substans» ikke encefalitt-lignende» ikke overbevisende aciclovir respons EEG forandringer hos noen

Infeksjoner og fatigue Prospektiv australsk studie klinisk infeksjon som medførte legekontakt Epstein Barr virus Ross river virus C burnetii (Q-feber) 253 pasienter fulgt i inntil 1 år (855 IgM positive, 430 screenet for inklusjon) Fanget opp i en befolkning på ca 100.000 og ved hjelp av 94 allmennpraktikere og 4 laboratorier, i løpet av 5 år» Hickie et at 2006

Hickie et al BMJ (2006)

Infeksjoner og fatigue Mortalitet hos CFS pasienter 1201 pasienter fulgt i 12-14 år 38 døde All-cause mortality som forventet suicid-død 8 x allminnelig befolkning økt suicid-forekomst var i sin helhet i gruppen som ikke oppfylte CFS kriteriene Standardized mortality rates + alvorlig depresjon i sykehistorien SMR MD 19.1 (7.0-41.5) SMR NMD 5.6 (0.1-31.4) Smith et al 2006

så, hvor var vi? Infeksjoner og fatigue Kan infeksjoner utløse symptomer som fyller CDC kriteriene for CFS? hvorfor noen svært mye hyppigere enn andre? kan genetisk disposisjon eller personlighetstrekk være avgjørende i de tilfellene hvor fatigue rammer 20-40% av de syke? hvorfor mangler noen infeksjoner med protrahert forløp fra listen? Kan det dreie seg om persisterende infeksjon? Kan det dreie seg om reaktivering av latent infeksjon? Er infeksjonsrelatert fatigue beslektet med cancer-relatert fatigue? RA-relatert fatigue? idopatisk fatigue/me/cfs? Hva er forskjellen på protraherte infeksiøse/postinfeksiøse plager og CFS?

Så var det historien fra Bergen. Høsten 2004 utbrudd av Giardiasis i Bergen Sentrum over 1250 bekreftet smittede sannsynligvis dobbelt så mange syke i den grad at de fikk medikamentell behandling utbruddet oppdaget en måned etter at de første ble syke, altså relativt lang tid før behandling

Tabell 9. Dose-respons med hensyn på daglig mengde vanninntak, personer i Svartediket forsyningsområde, Bergen kommune 1/9 15/11 2004 (101 kasus, 54 kontroller) Vanninntak Kasus % Kontroller % OR* 95% KI < 1 glass 1 1 % 4 7 % Ref - 1-2 glass 9 9 % 11 20 % 2,6 0,2 28,5 3 5 glass 26 26 % 27 50 % 3,8 0,4 37,5 mer enn 5 glass 65 64 % 12 22 % 20,6 2,0-208 Total 101 100 % 54 100 % 3,0** 1,9 5,0 * Gruppematchet på kjønn og 10-års aldersgrupper (STATA) ** vann som kategorisk kontinuerlig kodet 0,1,2,3

Antall tilfeller Figur 3 Alders- og kjønnsfordeling, laboratorie-verifisert giardiasis i Bergen kommune 1/9/2004 10/12/2004 (n=1121) 400 350 300 250 Kvinner Menn 200 150 100 50 0 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Aldersgrupper

kronisk infeksjon? Ca 150 pasienter henvist HUS infeksjon/gastro for behandlingssvikt på 1 til 3 kurer Flagyl Omlag 2/3 av disse har ikke påvisbar Giardia i avføring OBS dårlig sensitivitet av Giardia antigen test hos de som har fått behandling (50% sens sammenlignet med mikroskopi) malabsorpsjonstilstand påvist med laktulose-test Albendazol + metronidazol i 7 dager til de med persistens av Giardia cyster 90% blir kvitt bærertilstand Paronomycin alternativ ved behandlingssvikt + gravide 1. trimester

Duodenal inflammasjon Duodenal biopsier viste inflammasjonsforandringer hos totalt 57 patients (47.1%) 52.9% 18.2% 28.9% Normal duodenal histology Grade 1 duodenal pathology Inflammation with oedema and infiltration of leukocytes Increased number of plasma cells in the lamina propria Grade 2 duodenal pathology Same as grade 1 Additional architectural distortion with shortening and blunting of intestinal villi.

Andel av pasienter med Giardia positive avføringsprøver og mikroskopisk duodenal inflammasjon 80,0 % 70,0 % 60,0 % 50,0 % Giardia positive Duodenal inflammation 40,0 % 30,0 % 20,0 % 10,0 % 0,0 % 2-4 months 5-7 months 8-10 months 11-18 months N=29 N=46 N=22 N=27 Illness duration

Giardia i Bergen men mange klagde over at mageplagene var ikke det verste, men slapphet Også hjertebank og andre symptomer Ikke veldig mange IgA mangel pasienter ble oppdaget

Ny studier I en fastlegepraksis: benyttet klinisk case definisjon i stedet for mikrobiologisk verifisert diagnose funn nokså like som ved mikrobiologisk verifisert sykdom MEN: overraskende at mange hadde symptomer etter 6 og 12 mnd uten å gå tilbake til legen Dette førte til følgende problemstilling Er subjektive senfølger like vanlig i hele kohorten av smittede?

enda flere nye studier 1257 pasienter tilskrevet, flere enn 1000 svarte mer enn 40% hadde mageplager etter 2 år mer enn 40% hadde utmattethet etter 2 år pasientene hadde vært overraskende lenge sykmeldt Soft data om subjektive symptomer. Vi så umiddelbart at vi manglet kontrollgruppe man finner bare det man leter etter, men det er lurt å tenke seg om før man begynner å lete Og vi hadde ikke brukt validerte spørsmål med tanke på verken fatigue eller gastrointestinale plager

ABDOMINAL SYMPTOMS two years after Reported by 38% of total respondents (389/1017) 40 35 30 Reported by 40% of cases responding to the abdominal symptom question (389/977) 25 20 15 10 5 0 Abdominal symptoms (% of total) No (n=360) Unsure (n=228) Yes (n=389)

Risk for fatigue and abdominal symptoms two years after acute Giardia infection Risk factors Fatigue Abdominal symptoms Multiple ordinal logistic regression* Multiple ordinal logistic regression* Age (Continuous variable) Male Female Sick leave No < 1 week 1-2 weeks >2 weeks Not working Loss of study progression No loss < 1 semester 1 semester > 1 semester Not being a student Symptoms acute giardiasis Abdominal pain Fatigue Bloating Previous abdominal problems prior to acute giardiasis *backward stepwise selection, final step Regression coefficient P-value Regression coefficient P-value 0.020 0.003 0.006 0.330 Ref. -0.035 Ref. 0.139-0.287 0.921 0.148 Ref. 0.559 1.191 1.543 0.428 0.342 1.337-0.826 Ref. 0.020 0.650 0.271 <0.001 0.460 0.047 <0.001 <0.001 0.019 0.049 <0.001 n.s. Ref. 0.076 0.111 0.509 0.063 Ref 0.291 0.903 1.287 0.166 0.355-0.944 0.891 0.780 0.623 0.012 0.722 0.268 0.008 0.003 0.296 0.021 n.s. <0.001 - n.s. - n.s.

Association between fatigue and abdominal symptoms A highly significant association was found (p<0.001). Of cases with abdominal symptoms; 66% (253/381) reported fatigue Of cases without abdominal symptoms; 70% (377/537) did not report fatigue Age and gender did not interact with this association

Confirmed Giardia cases - 2 years after No fatigue nor abdominal symptoms N=476 (47%) Fatigue and/or abdominal symptoms N=541 (53%) Recovered N=476 (including individuals who did not answer all questions) Fatigue symptoms (41%) Abdominal symptoms AND fatigue N=253 Total 1017 returned of 1262 mailed questionnaires (81% response rate) Abdominal symptoms (38%)

men ingen trodde dette var mulig.så vi gjorde undersøkelsen på nytt etter 3 år, men alders og kjønnsmatchede kontroller RR for IBS 3.31 (p<0.001) RR for chronic fatigue 3.80 (p<0.001), for menn 4,27 og for kvinner 3,61

Questionnaire 3 years after 5-6 page questionnaire Sleepiness Epworth Fatigue Chalder Abdominal symptoms RomeIII Asthma ECRHS Healthcare satisfaction Response rate 65.3% (817 of 1252) among the exposed 31.5% (1133 of 3598) among controls

Post-giardiasis IBS and chronic fatigue The prevalence of irritable bowel syndrome 46.1% (355/770) among the exposed 14.0% (155/1105) among controls adjusted Relative Risk of 3.4 The prevalence of chronic fatigue 46.1% (366/794) in the exposed group 12.0% (134/1118) in the control group adjusted Relative Risk of 4.0 Among exposed 62.6% of those with IBS had chronic fatigue, compared to 30.6% of those without IBS (p<0.001). In the control group the corresponding figures were 32.0% and 9.0% (p<0.001). Wensaas et al. Gut 2012

3 år etter akutt infeksjon Vi kunne ikke påvise kronisk infeksjon Behandlingsforsøk Vi kunne ikke påvise nevrotisisme hos pasienter i allmennpraksis Samvariasjon IBS/CSF var betydelig Bedringen i symptomer fra 2 til 3 år etter eksponering var liten Vanlig screening med blodprøver etc gav lite

Lymphocyte quantification. Lymphocyte quantitation no-fgid/ no-fatigue controls (n=23) FGID&CFS/ICF n=23 CD4:CD8 CD4 T-cells CD8 T-cells NK-cells (CD56CD16) ratio (%) 10 6 cells/l (%) 10 6 cells/l (%) 10 6 cells/l 2.65 (1.05) 52.4 (8.8) 974 (380) 21.5 (5.5) 389 (171) 11.8 (7.6) 194 (86) 2.01 (0.75)* 50.2 (7.0) 923 (366) 27.3 (6.9)** 500 (211) 7.4 (3.5)* 127 (53)** FGID, no fatigue n=21 1.82 (0.65)** 46.9 (8.5)* 924 (356) 27.9 (7.3)** 548 (214)** 11.0 (7.0) 223 (156) Fatigue other cause w/wo FGID n=12 2.37 (1.14) 51.9 (8.1) 1133 (543) 26.1 (10.4) 635 (531) 8.7 (4.6) 186 (140) * p < 0.05, ** Significant at p<0.01 compared to the control group Hanevik et al. BMC Infect Dis. 2012

Collaborators Bergen Giardia Research Group PROFESSOR NINA LANGELAND PROFESSOR TRYGVE HAUSKEN PROFESSOR GURI RØRTVEIT PHD STIPENDIATE VERNESA DIZDAR Postdoc KURT HANEVIK Allmennlege, PhD KNUT ARNE WENSAAS Overlege, PhD KRISTINE MØRCH Einar Kristoffersen Avd mikr & imm Øystein Bruserud, Hematologisk seksjon Halvor Næss Nevrologisk avd, HUS Geir Egil Eide Komp.Klin.Forsk Ole Didrik Lærum, Gades inst Gunnhild Hunskår, stud.med Lucy Robertson Vetrinærhøyskolen Staffan Svärd, Uppsala University Lars Eckmann UCSD, USA Beate Niesler, Uni Heidelberg

Thank you for the attention!