DIABETES(DM) OG HJERTE Dr. Helge Istad Praktiserende spesialist i indremedisin Overlege Hjerterehabiliteringsavdelingen LHLklinikkene, Feiring Spesialrådgiver innen hjertesykdommer, Hovedkontoret LHL, Oslo HVOR HYPPIG ER DIABETES II HOS KORONARPASIENTER? Ullevål sykehus: 100 konsekutivt innlagte pasienter med akutt koronarsyndrom(hjerteinfarkt/ustabil angina pectoris): 19% hadde diabetes mellitus II, som ikke var diagnostisert før innleggelsen Ytterligere 25% hadde «prediabetes» 1
KASUISTIKK: Mann 59 år, røyker og er overvektig, behandlet med blodtrykkssenkende medisiner de siste tre årene, ellers frisk. Innlegges med akutt hjerteinfarkt, vellykket PCI-behandlet i akuttfasen. Blodprøver viser bl.a. fastende blodsukker 6.3 mmol/l og HBA1C 6.1%. Vil du gjøre ytterligere undersøkelser før du sender han hjem, eller vil du i epikrisen til fastlegen tilrå ytterligere undersøkelser? DIABETESDIAGNOSEN Det anslås at det i Norge er nesten like mange som har diabetes II som ikke er diagnostisert som de som har fått diagnosen(trond Jenssen i «Kardiologi. En klinisk veileder» 2015. Hvorfor stilles ikke diabetes II diagnosen tidligere? Hvordan stille diagnosen? 2
HELSEDIREKTORATET 2013: HBA1C PRIMÆRT DIAGNOSTIKUM: HBA1C ER ENKLEST Å MÅLE, KAN MÅLES IKKE-FASTENDE 3
HVILKEN MÅTE Å DIAGNOSTISERE DIABETES PÅ SIER MEST OM FREMTIDIG HK-RISIKO? HBA1C som diagnostikum har lav sensitivitet HBA1C < 6.5% utelukker ikke diabetesdiagnose OGTT(oral glucose tolerance test): > 11.1 mmol/l i glukose etter to timer er positiv test OGTT-testen forutsier best risiko for fremtidige HK-hendelser(ESC guidelines) OGTT-test bør gjøres hvis hverken fastende blodsukker eller HBA1C-måling har vært konklusiv Overvektige m akutt hjerteinfarkt: gjør OGTT-test noen uker etter utskrivelsen(epikrisen) HVOR FARLIG ER DM FOR HJERTET? Epidemiologi SCORE: 3x økt risiko for menn/5x for kvinner (MRFIT 1970-tall og Nurses Health Study 1980-tall i USA) HUNT: 2 x økt risiko for menn/ 2.5 x for kvinner (Nord-Trøndelag 2007) 4
Trends in Age-Standardized Rates of Diabetes-Related Complications among U.S. Adults with and without Diagnosed Diabetes, 1990 2010. Gregg EW et al. N Engl J Med 2014;370:1514-1523. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1 9 million people Figure 3 Association of type 2 diabetes with 12 cardiovascular diseases in patients aged 30 years Adjusted hazard ratios (HRs) for different initial presentations of cardiovascular diseases associated with type 2 diabetes, adjusted for age, sex, BMI, dep... Shah et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1 9 million people. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Volume 3, Issue 2, 2015, 105-113 5
HVILKE TYPER HJERTESYKDOMMER? Koronar hjertesykdom Hjertesvikt Hjerterytmeforstyrrelser «Diabetisk kardiomyopati» Diabetes Is Associated With Increased Risk of CV Disease Diabetes confers an increased risk for MI, stroke, and PAD 1 3 It is not clear whether diabetes should be considered a cause or a comorbidity of heart failure 4 Diabetes is associated with an increased risk of developing HF in patients with other causes (eg, acute MI) and is believed to promote diastolic dysfunction Diabetes is associated with a 2- to 3-fold increase in the risk of CV and all-cause mortality 5 CV = cardiovascular; MI = myocardial infarction; PAD = peripheral artery disease; CHD = coronary heart disease; HF = heart failure. 1. Emerging Risk Factors Collaboration. Lancet. 2010;375:2251 2222. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2003;26:3333 3341. 3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014;37:S14 S80. 4. McMurray JJV et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; DOI 10.1016/S2213-8587(14)70031-2. 5. Gregg EW et al. Ann Int Med. 2007;147:149 156. 14 6
Hazard Ratio 11.04.2016 DIABETES OG ATEROSKLEROSE- MEKANISMER Økt migrasjon av glatte muskelceller(gmc) til aterosklerotiske lesjoner. GMC produserer ekstracellulær matrix og dermed større plakk Økt apoptose(«celledød») av gmc gir ustabile plakk Plakk rupturer lettere 15 10 HbA 1c Is Associated With Outcomes Increases in HbA 1c are correlated with both microvascular and macrovascular disease complications 1,2 However, in clinical trials, interventions to lower HbA 1c have only reduced microvascular complications 1,3,4 UKPDS: Microvascular End Points 1 5 UKPDS: Fatal and Nonfatal Myocardial Infarction 1 1 37% increase per 1% increase in HbA 1c P<0.0001 0.5 0 5 6 7 8 9 10 11 1 14% increase per 1% increase in HbA 1c P<0.0001 0.5 0 5 6 7 8 9 10 11 Updated Mean HbA 1c UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study. 1. Reproduced with permission from Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405 412. 2. Gerstein HC et al. Diabetologia. 2010;53:2509 2517. 3. ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358:2560 2572. 4. Ismail-Beigi F et al. Lancet. 2010;376:419 430. 18 7
MEKANISMER FOR ØKT HK- SYKELIGHET? Endret autonom kontroll Hypoglykemi Mikrovaskulær sykdom Endret lipidmønster Endret thromobogenisitet HYPOGLYKEMI - HJERTEEFFEKTER Økt hjertefrekvens Økt systolisk blodtrykk Fall i diastolisk blodtrykk Større pulstrykk Økt cardiac output Fall i perifer motstand Forandringer i blodets viskositet Dårligere kapillær perfusjon 8
HYPOGLYKEMI OG HJERTEEFFEKTER Betydelig og rask økning i cardiac workload kan utløse: - farlige arrytmier - koronar iskemi - hjerteinfarkt HVA SIER STUDIENE PÅ DM OG HJERTESYKELIGHET OG HJERTEDØD? ADVANCE / ACCORD/VADT/ORIGIN Store godt gjennomførte studier i perioden 2000 2013. Uendret eller mer hjertekar sykelighet/dødelighet i de intensivt behandlede gruppene. Gjennomført før inkretinbasert behandling og behandling med SGLT2-hemmere ble vanlig behandling Gjennomgående opplegg med metformin i intensiv- og kontrollgruppene, og så tillegg med SU/Insulin, og i noen grad andre diabetesmedisiner for å oppnå behandlingsmålene 9
ACCORD-STUDIEN 10250 pasienter i USA og Canada 2003-2008 Aktiv gruppe: redusere HBA1C fra 8.1% til under 6.0%(etter 1 år var HBA1C 7.5% vs 6.4%) Avbrutt etter 3.5 år pga økt dødelighet i intensivt behandlede gruppe(22% økning i totaldødelighet), drevet av økt KV-dødelighet 20 % fikk Rosiglitazone, men dette forklarte ikke forskjellen i dødelighet Vektøkning i aktiv gruppe(flere på insulin) Betydelig flere med hypoglykemiske episoder i aktiv gruppe Færre ikke-fatale hjerteinfarkt i aktiv gruppe ORIGIN-STUDIEN 10000 pasienter med kardiovaskulær sykldom som ble fulgt i 8 år i mange land, inklusive Norge Pasienter med kardiovaskulær sykdom som fikk intensiv behandling med insulin glargine til egenmålt blodsukker fastende under 5.2 mmol/l vs standard behandling Ikke signifikant effekt på kombinerte primære kardiovaskulære endepunktet, men heller ikke økt sykelighet/dødelighet i aktiv gruppe Tilleggsundersøkelse: effekten av tilskudd med omega3 viste ingen effekt av slikt tilskudd på kardiovaskulær sykelighet/død 10
HYPOGLYKEMI Mekanismer for effekt på kardiovaskulære hendelser Desouza et al. Diabetes Care 33:1389, 2010 11
ET KLART FLERTALL AV PERSONER MED TYPE 2- DIABETES LIDER AV OVERVEKT ELLER FEDME Personer med type 2-diabetes 10% Normal kroppsvekt 10 % 90 % Overvekt/fedme 1 90% ~ 80 % har metabolsk syndrom 2 1. World Health Organization. Fact sheet: Obesity and overweight. Tilgjengelig her: http://www.who.int/dietphysicalactivity/media/en/gsfs_obesity.pdf. Kilde brukt: 26. juni 2013; 2. Marchesini G, et al. Diabet Med 2004;21:383 7. 12
Hyppighet (%) 11.04.2016 BMI OG LIVVIDDE ER KNYTTET TIL TYPE 2-DIABETES Hyppighet av kjent diabetes for menn etter livvidde og BMI1 20 N = 69,409 15 10 5 ³ 25 < 30 ³ 30 0 < 90 ³ 90 < 101 ³ 101 Livviddetertil (cm) < 25 90 % av personer med type 2-diabetes er overvektige eller lider av fedme2 1. Balkau B, et al. Circulation 2007;116:1942 51; 2. World Health Organization. Fact sheet: Obesity and overweight. Tilgjengelig her: http://www.who.int/dietphysicalactivity/media/en/gsfs_obesity.pdf. Kilde brukt: 26. juni 2013. GLUKOSEREDUSERENDE LEGEMIDLER OG VEKTENDRING Vektreduksjon på 5-10 % er et sentralt behandlingsmål ved overvekt og type 2 diabetes. Vektreduksjon har gunstig virkning på blodglukosekontrollen og på risiko for utvikling av senkomplikasjoner. Medikamenter som fremmer vektreduksjon gjennom å hemme appetitten, øke energiforbruket eller hemme fettopptak, kan gi en vektreduksjon på 3-4 kg ut over det som oppnås med livsstilsendringer. Medikamentene kan også brukes i en vektstabiliserende fase. 13
LIPIDENDRINGER VED DIABETES LDL-kolesterol øker Triglyserider øker HDL-kolesterol faller HDLs evne til å beskytte LDL mot oksydering svekkes Atheromene i åreveggen mer lipidrike Mer inflammasjonsprosesser i atheromene Økt apoptose ustabile plakk HVA VISER STUDIENE PÅ LIPIDBEHANDLING HOS DIABETIKERE? HPS(Heart Protection Study)-studien(England): 20000 pasienter totalt, hvor av 6000 pasienter med diabetes og LDL-kolesterol over 3.8 mmol/l fikk simvastatin 40 mg vs placebo 22% færre KV-hendelser i aktiv gruppe Like god effekt uavhengig av utgangsverdien for LDL-kolesterol Subgruppeanalyser av diabetikere i alle andre store lipidstudier bekrefter resultatene fra HPS 14
15
16
17
18
19
Heart Failure in Patients With Type 2 Diabetes 1 Retrospective cohort study to update estimates of CHF rate in patients with T2DM Follow-up of up to 72 months 1,167 of 8,231 patients with T2DM had incident CHF, vs 526 of 8,845 patients without T2DM Patients with T2DM experienced CHF at 2.5 times the rate of comparison subjects without T2DM (rate ratio: 2.5 [95% CI 2.3 2.7]) 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 Incidence of CHF (cases per 100 person-years) 3,09 P<0.001 1.24 CHF = congestive heart failure; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CI = confidence interval. 1. Nichols G et al. Diabetes Care. 2004;27:1879 1884. 0 With Diabetes Without Diabetes 79 EXAMINE and SAVOR-TIMI: Hospitalization for Heart Failure EXAMINE 1,2 Alogliptin n=2,701 Placebo n=2,679 HR (95% CI) HHF a 3.9% 3.3% 1.19 (0.89 1.58) EXAMINE: In a post-hoc analysis, there was a trend (P=NS) for increased hospitalization for HF with alogliptin compared with placebo 2 SAVOR-TIMI 3 Saxagliptin n=8,280 Placebo n=8,212 HR (95% CI) HHF 3.5% 2.8% 1.27 (1.07 1.51) SAVOR-TIMI: Hospitalization for HF was significantly increased with saxagliptin compared with placebo 3 Mortality due to HF was not significantly different between saxagliptin and placebo (0.5% for both) 3 a Post-hoc analysis. EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; HHF = hospitalization for heart failure; HR = hazard ratio; CI = confidence interval; HF = heart failure. 1. Reproduced with permission from White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327 1335. 2. Sanon VP et al. Clin Diabetes. 2014;32:121 126. 3. Reproduced with permission from Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317 1326. 81 20
PROACTIVE-STUDIEN 5238 PASIENTER MED Diabetes II og HBA1C> 6.5% og hk-sykdom som fikk pioglitazone/placebo på toppen av annen blodsukkersenkende behandling. Kombinert CV-endepunkt: 10% reduksjon(ns) Sek. endepunkt: 17% reduksjon, MI 17% ned, slag 19% ned Hjertesvikt: 11% økning vs 8% økning(sign) Konklusjon: PPARgamnmaagonister mange gunstige effekter, utformingen av primære endepunkt som «ødela»?? Hjertesviktpasienter skal ikke ha glitazoner. 21
KRAV TIL NYE DIABETESMEDISINER De bør ha gunstige tilleggseffekter: GLP1-analoger: vektreduserende SGLT2-hemmere: vektreduserende, vanndrivende og blodtrykkssenkende De bør ikke ha ugunstige tilleggseffekter: SGLT2-hemmere: LDL-kolesterol litt opp(?) GLP1-analoger/DPP4-hemmere: økt hjertefrekvens og dermed økt risk for hjertesvikt(?) Gjelder det bare DPP4-hemmere(Siste data fra ACC mars-15 tyder ikke på noen risk)? Er short-acting GLP1-analoger best?(lyxumia eller Victoza?) DPP4-hemmere: Dårligere endotelfunksjon(?) NYE MEDIKAMENTER BEDRE? INKRETIN-basert behandling(glp1-analoger/dpp4-hemmere): EXAMINE/SAVOR-studiene: Ingen gevinster/ingen ulemper Mange flere studier omfattende totalt 70 000 pasienter vil komme de nærmeste årene på inkretinbasert behandling. Forskjeller på DPP4-hemmere og GLP1-analoger? Hvor viktig er vektreduksjon og blodtrykksreduksjon? Forskjeller innad i gruppene(longlasting vs shortlasting GLP1-analoger)? Viktig studie: CAROLINA-studien sammenligner DPP4 mot SU. 22
INKRETINBASERT BEHANDLING OG HK- RISIKO Inkretinbasert behandling virker spesielt mot postprandial hyperglykemi Hva betyr postprandial hyperglykemi i ateroskleroseprosessen? (kfr. postprandial hyperlipemi) Per i dag: Vi vet ikke 23
Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin (TECOS) 90 24
SELEKTIV SGLT2-HEMMING: POTENSIELL KLINISK FORDEL VED DIABETES MELLITUS TYPE 2 Glukosereduksjon Forebygging av mikrovaskulær sykdom 1 Redusert glukotoksisitet 2 Utskillelsen av glukose i urinen reduseres i takt med reduksjonen av hyperglykemi, noe som resulterer i lav risiko for hypoglykemi 2 Insulinuavhengig mekanisme 3 Mulighet for å virke i alle sykdomsstadier Kan kombineres med andre typer antihyperglykemiske legemidler 2 Stabil kontroll i kombinasjon med insulin og insulinsekresjonsstimulerende midler 2 Osmotisk diurese Vekttap i begynnelsen av behandlingen 2 Redusert blodtrykk 2 Utskillelse av overflødige kalorier i urinen 2,3 Vedvarende vekttap 2 Svekkelse av vektøkning knyttet til andre typer antihyperglykemiske legemidler 2 1. Holman RR et al. N Engl J Med 2008. 359: 1577 89. 2. Neumiller JJ. Drugs 2010. 70: 377 85.3. Lo MC et al. Am J Ther 2010 Insulin in combination therapy Metformin is accepted as standard combination with insulin in type II diabetes Who is next, if acceptable control of hyperglycemia is not reached with insulin + metformin: DPP4 inhibitors? GLP1 analogues? SGLT2 inhibitors? Pioglitazone? Other combinations? 25
Insulin - approved combinations(norway) Insulin + lixisenatide(lyxumia) GLP1 analog Insulin + sitagliptin(januvia) DPP4 inhibitor Insulin + metformin 26
27