DPP4-hemmere og GLP1-analoger revolusjonerende fremskritt eller ulv i fåreklær? Kåre I. Birkeland

Transkript

1 DPP4-hemmere og GLP1-analoger revolusjonerende fremskritt eller ulv i fåreklær? Kåre I. Birkeland Avd. for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin Oslo universitetssykehus Institutt for klinisk medisin Universitetet i Oslo

2 Potensielle interessekonflikter Jeg har deltatt i utprøvninger, mottatt foredragshonorar fra og gitt råd til de fleste firmaer som markedsfører antidiabetika i Norge

3 Inkretinmimetika: Disposisjon Hva er DPP4 hemmere og GLP1 analoger? Aktuelle trender i Norge og internasjonalt Hvordan virker medikamentene? Hvor effektive er de? Effekter på blodsukker Andre effekter Bivirkninger Farlige bivirkninger? Cancer Pankreatitt Langtidsstudier med harde endepunkter

4 Bruk av nye antidiabetika i Norge Totalt antall pasienter med forskrivning/år GLP-1 analoger DPP4 hemmere Antall brukere 2012 Liraglutide 4424 Exenatide 872 Sitagliptin 7195 Vildagliptin 1749 Saksagliptin 1762 Linagliptin 608 Data fra Reseptregisteret

5 Perorale antidiabetika markedsandeler - % («patients days on therapy») Region Metformin SU DPP4-hemmere Verden Europa Norge Finland 6 19 Danmark 15 7

6 Inkretineffekten: Glukose gitt per os gir kraftigere insulinsekresjon enn gitt i.v. 70% av postglukose insulinsekresjon skyldes inkretineffekten GLP-1 =glucagon-like peptide 1 fra K-celler i ileum/colon GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide fra L-celler i duodenum Effekten skyldes Virkning av tarmhormonene GLP-1 og GIP Kase & Birkeland Tidsskr Nor Lægeforen 2008; 128: 440-2

7 Noen virkninger av inkretinhormonene GLP-1 og GIP Potenserer glukose-stimulert insulinsekresjon Oppregulerer gener i b-cellen Nødvendige for insulin biosyntese Andre viktige gener Øker b-celle proliferasjon og overlevelse I dyremodeller og humane Langerhanske øyer i kultur Andre effekter

8 Hvordan virker GLP1 analoger og DPP4-hemmere? GLP1-analog Byetta (exenatid) Bydureon Victoza (liraglutid) Lyxumia (lixisenatid) Januvia(Sitagliptin) Galvus (Vilda-) Onglyza (Saxa-) Trajenta (Lina-) GLP=glucagon-like peptide GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide Etter Kase & Birkeland Tidsskr Nor Lægeforen 2008; 128: 440-2

9 GLP-1 analoger: Virkninger Øker insulinsekresjonen og reduserer HbA1c med 1-1,5% i 6-12 mnd studier Reduserer appetitt og er assosiert med gj.sn. vektreduksjon 2-4 kg over 6-12 mnd Gunstige effekter på Hjerte-/karsystemet? CNS?

10 GLP-1 analoger: Bivirkninger Kvalme (oppkast) 20-40% initialt Uvelhet, løs avføring, diare, magesmerter, hodepine Hypoglykemi (sjelden) Pankreatitt? Langtidseffekter?

11 Indikasjoner - GLP-1 analoger I kombinasjon med metformin og/eller SU/pioglitazon når utilstrekkelig glykemisk kontroll til tross for høyeste tolererte av disse medikamentene Byetta også i komb. med basalinsulin På blåresept med følgende vilkår: Kun ved betydelig overvekt (BMI 30 ved europeisk avstamning), og hvor insulin ville vært alternativet, og vekttap på 3 % på 1 år og 5 % på 2 år

12 DPP4 hemmere (gliptiner): Virkninger Øker insulinsekr. og reduserer HbA1c med 0,5-1% i 6-12 mnd studier Vektnøytrale Gunstige effekter på hjerte-/karsystemet?

13 DPP4 hemmere (gliptiner): Bivirkninger Lite bivirkninger, stort sett som placebo Hypoglykemi i komb. med SU Lett økt infeksjonstendens i noen fase 3 studier Langtidseffekter?

14 Indikasjoner- DPP4 hemmere I kombinasjon med metformin ved utilstrekkelig glykemisk kontroll I kombinasjon med sulfonylurea når metformin er uegnet Monoterapi - hvor metformin er uegnet pga. kontraindikasjoner eller intoleranse Som peroral trippelbehandling Som kombinasjonsbehandling sammen med insulin

15 Odds ratios for hospitalisering for akutt pankreatitt etter justeringer for confounders: OR (95% CI) Pågående bruk 2,01 (1,19-3,38) Bruk 30d-2 år før 1,95 (1,21-3,14) Enhver bruk 2,02 (1,31-3,01)

16 Undersøkelse av pankreas fra aldersmatchede organdonatorer: - 8 cases: inkrtein (I)-behandlede T2D (7 sitagliptin, 1 exenatide) - 12 kontroller med diabetes beh. med andre antidiabetika - 14 kontroller uten diabetes Resultat: - Hos I-behandlede - 40% ekspansjon av pankreas - 6 x økt betacellemasse - 3/8 hadde mikroadenomer som uttrykte glukgagon - 1 hadde en nevroendokrin tumor på 1,5 cm KI Birkeland -13

17 Kritikk mot Butler et al: Seleksjon av pasienter? Diabeteskontroller hadde ikke T2D? 18 år yngre, 5 diagnostisert <20 års alder, 2 døde av ketoacidose I-behandlede hadde ikke økt b-celle replikasjon og fortsatt diabetes? Kan ikke være så hyppig med klinisk relevante tumores Prevalens av nevroendokrine pankreastumores er 0,0005%, her 37,5% av I-behandlede En rekke endepunktsstudier med > pasienter viser ingen overhopning slike tumores blant I-behandlede Bariatrisk kirurgi gir kraftigere inkretinøkning enn farmakologisk behandling

18 Norsk behandlingsalgoritme T2DM

19 Fig. 2. T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care 2012;35: Diabetologia 2012;55:

20

21 DPP4-hemmere og GLP1-analoger revolusjonerende fremskritt eller ulv i fåreklær? Oppsummering: Effekt i 6-12 mnd studier: HbA1c: 0,5-1,5% GLP1-analoger mest effektive Vekt: 2-4 kg (GLP1) eller (DPP4-hemmere) Bivirkninger: GLP-1 analoger: 20-40% får initialt kvalme/abdominalplager Ellers få og milde Langtidseffektene er fortsatt usikre