En tur gjennom medikamentjungelen

Transkript

1 Solstrandkurset 2018 Eirik Søfteland, Haukeland Universitetssykehus Behandlingsmål ved type 2-diabetes Blodtrykk 135/85 mmhg Igangsetting av behandling ved blodtrykk >140/90 mmhg LDL-C En tur gjennom medikamentjungelen LDLkolesterol HbA1c Platehemmi ng Røyking 0 <2,5 mmol/l ved primær profylakse <1,8 mmol/l ved sekundær profylakse* Omkring 7 % Yngre, og nydiagnostiserte som responderer godt på blodglukosesenkende behandling: 6,5% Lang sykdomsvarighet, betydelig komorbiditet (egfr < 45) eller risiko for hypoglykemi: 7-8% For personer på sykehjem og andre med betydelig reduserte leveutsikter er målet å unngå symptomatisk hyperglykemi: Blodglukose <12-14 mmol/l Kun som sekundær profylakse* (acetylsalisylsyre 75mg daglig) *Ved kjent hjerte- og karsykdom (koronarsykdom, iskemisk slag eller TIA samt perifer aterosklerose) Helsedirektoratet: Nasjonal faglig retningslinje for diabetes (2016) 1

2 Behandlingsalternativer innen type 2-diabetes Adoptert fra Kahn SE et al. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet 2013 Brukt e. tillatelse Trond Methi Helsedirektoratet: Nasjonal faglig retningslinje for diabetes (September 2016) 2

3 «Nye» behandlingsalternativer 1. Inkretinbasert behandling (Dpp-4 & GLP-1) 2. SGLT-2 hemmere 3. Nye insuliner 4. Hva er like om hjørnet? Orale GLP-1 analoger, persontilpasset medisin, bioaktive peptider, tarmfloramodifisering Type 2 diabetes anno

4 Pankreas β-cellefunksjon Insulin Tarmen Inkretinhormoner Pankreas -cellene Fettvev/Visceralt fett Lipolyse Inflammasjon Insulinresistens Type 2-diabetes Glukagon Anno 2008 Lever Glukoseproduksjon Hjernen Appetittregulering Muskulatur Inflammasjon Insulinresistens Nyrene Reabsorpsjon av glukose Basert på Defronzo RA. Diabetes : HVA FINNER MAN I JUNGELEN? Inkretinbasert behandling Gila monster Heloderma suspectum 4

5 Inkretineffekten GLP-1 viktigst for inkretineffekten Matinntak GI-trakt Produksjon av inkretiner Aktivt GLP-1 og GIP Pankreas Betaceller Alphaceller Glukose-avhengig Insulin fra betaceller (GLP-1 og GIP) Glukose opptak og lagring i muskler og fettvev Normalt blodsukker Glukagon fra alphaceller (GLP-1) Glukoseavhengig Glukoneogenese i lever Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145: ; Zander M et al. Lancet. 2002;359: ; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3: ; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18: ; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10: ; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19: ; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:

6 Glukose (mmol/l) Kontinuerlig GLP-1-infusjon normaliserer blodsukkeret Friske kontroller (6) Placebo (T2D) (n=8) GLP-1 (T2D) (n=8) Frokost Lunch Snack GLP-1 IV infusion (1.2 pmol/min/kg) Tid (timer) Rachman J, et al. Diabetologia Feb;40(2): Dipeptidyl DPP-4-hemmere GLP-1 Peptidase analoger 4 (DPP-4) Alpha/betahydrolasedomene Aktivt sete Betapropellerdomene Evans DM. I Drugs. 2002;5: ; Drucker DJ. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:87 100; Rasmussen HB et al. Nat Struct Biol. 2003;10:

7 DPP-4 hemmere Linagliptin = TRAJENTA = JANUVIA = GALVUS = ONGLYZA Pharmacol Exp Ther Apr;325(1): Fra retningslinjene ang. DPP-4 hemmere: Erfaring: Middels Bivirkninger: Få Risiko for hypoglykemi: Lav Vektpåvirkning: Ingen 7

8 GLP-1 analoger Byetta (x2/dag) Victoza (x1/dag) Lyxumia (x1/dag) Bydureon (x1/uke) Trulicity (x1/uke) Liraglutide vs insulin ved dårlig regulert type 2 diabetes Placebo Glargin Victoza Russel-Jones D et al. Diabetologia Oct;52(10):

9 Forandring i kroppsvekt (kg) Weight Change from Baseline (kg) Vekt: GLP-1-analog versus insulin 2 1 Crossover-studie: Insulin glargin Exenatid 0 n= n= Tid (uker) Barnett AH, et al. Clin Ther 2007;29(11): Individuelle forskjeller i vekt og HbA1c-endringer med GLP-1-analog % 6% % 16% HbA 1C Change from Baseline (%) Exenatide, 3 years open-label uncontrolled extension Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

10 LEADER Victoza (liraglutid) GLP-1 analog LEADER Bakgrunn Antall pasienter Type 2-diabetes m/ 81% kardiovaskulær sykdom 19% høy kardiovaskulær risiko HbA1c 8.7% BMI 32.5 Varighet Primært endepunkt 3.8 år 3P-MACE Marso SP et al. N Engl J Med : Fra retningslinjene ang. GLP-1 analoger: Erfaring: Kort Bivirkninger: Kvalme, gastrointestinale Risiko for hypoglykemi: Lav Vektpåvirkning: Moderat reduksjon 10

11 SGLT-2 hemmere Normal renal glukoseomsetting 1 3 Nyrene filtrerer og reabsorber 180 g glukose daglig SGLT står for denne reabsorpsjonen SGLT2 reabsorpsjon (90%) S1 S2 S3 Proksimal tubule SGLT2 Glukose Filtrert glukose SGLT1 reabsorpsjon (10%) Henles sløyfe Minimal eller ingen glukose i urin 22 SGLT, sodium-glucose co-transporter. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C

12 Konsekvenser av SGLT2-hemming 1 3 Reduced glucose reabsorption SGLT2 Proximal tubule SGLT2 hemmer SGLT2 Glucose Filtrert glukose Øket glukosuri (inntil 70 g/dag, tilsvarende 280 kcal/dag*) *Increases urinary volume by only ~1 additional void/day (~375 ml/day) in a 12-week study of healthy subjects and patients with Type 2 diabetes Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21; 4. Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, SGLT-2 hemmere Jardiance (empagliflozin) Startdose 10 mg, vedlikeholdsdose 25 mg x 1 Seponeres dersom egfr < 45 Forxiga (dapagliflozin) Startdose 5 mg hvis leversvikt Vedlikeholdsdose 10 mg x 1 Seponeres dersom egfr < 60 Flere kommer (ertugliflozin, canagliflozin) 12

13 (%) Fra retningslinjene ang. SGLT-2 hemmere: Erfaring: Kort Bivirkninger: Genital infeksjon, UVI, dehydrering, ketoacidose Risiko for hypoglykemi: Lav Vektpåvirkning: Moderat reduksjon 26 Adjusted mean (95% CI) HbA 1c Jardiance vs Amaryl 104 uker 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 0 6,8 Glimepiride Empagliflozin 25 mg QD Difference in change from baseline at Week 104: -0.11% (95% CI: -0.21, -0.01) p = Weeks EMPA-REG H2H-SU : study Analysed patients Glimepiride Empagliflozin CI, confidence interval; H2H, head-to-head; HbA1c, glycosylated haemoglobin; QD, once daily. MMRM. FAS (OC). Ridderstråle M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:

14 Endring i kroppsvekt etter 104 uker Ridderstråle M et al. Lancet Diabetes Endocrinology 2014;2: Endringer i blodtrykk etter 104 uker Ridderstråle M et al. Lancet Diabetes Endocrinology 2014;2:

15 Patients with events consistent with genital infection (%) Genitalinfeksjoner Phase III pooled safety and tolerability analysis Male vs female patients Placebo 7,0 (n = 401/424) 6,3 JARDIANCE 10 mg QD (n = 367/463) JARDIANCE 25 mg QD 4,2 3,6 (n = 358/464) 2,6 0,7 1,0 0,5 1,1 All patients with events Female patients Male patients QD, once daily The following studies were included in the pooled analysis: Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3): (EMPA-REG MONO ); Häring H-U, et al. Diabetes Care (EMPA-REG MET - in press); Kovacs C, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16(2): (EMPA-REG PIO ; Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36(11): (EMPA-REG METSU ); Kim G, et al. Diabetes. 2013;(suppl 1):(P74-LB). 29 EMPA-REG OUTCOME Jardiance (empagliflozin) SGLT2 hemmer EMPA-REG OUTCOME Bakgrunn Antall pasienter Type 2-diabetes m/ kardiovaskulær sykdom HbA1c 8.1% BMI 30.6 Varighet Primært endepunkt 3.1 år 3P-MACE Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:

16 CV death HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p< Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 31 Hospitalisation for heart failure HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 32 16

17 Kombinasjon SGLT-2 og DPP-4 hemmere Empagliflozin+Linagliptin = Glyxambi (=Jardiance + Trajenta ) Dapagliflozin+Saxagliptin = Qtern (=Forxiga + Onglyza ) Kombobehandling ved ikke oppnådd beh.mål på metformin og DPP-4 hemmer Ca 0,6% reduksjon Eirik Søfteland et al. Dia Care 2017;40:

18 INSULINBEHANDLING I ALLMENNPRAKSIS HVA SIER RETNINGSLINJENE? «Hvis det er behov for å senke HbA1c med mer enn 2%-poeng, anbefales det å velge insulin, da de andre alternativene har mindre blodsukkersenkende virkning» Men en del kan oppnå reduksjon av HbA1c med langt over 2% poeng uten insulin! 18

19 INDIKASJON FOR INSULINOPPSTART Manglende måloppnåelse til tross for maksimal peroral behandling (2-3 OAD) Insulinbrist (obs LADA, pankreatogen diabetes) Behov for å komme raskt ned i blodsukker Betydelig hyperglykemi Spesielt egnet: kun moderat overvekt Lite insulinresistens Liten hypoglykemiassosiert risiko MISTENK INSULINRESISTENS: FORHØYET ASAT / ALAT FETTLEVER FORHØYEDE TRIGLYSERIDER 4. 19

20 INSULIN VED TILLEGGSSYKDOMMER Insulin kan brukes ved alle tilleggssykdommer Tilleggssykdommer Nyresvikt Leversvikt Hjertesvikt Bruk av glukokortikoider HVILKE INSULINER FINNES PÅ MARKEDET? «Gamle insuliner» Hurtigvirkende: Actrapid, Insuman rapid, Novorapid, Humalog Basalinsulin: Humulin NPH, Insulatard, Insuman basal «Gamle nye insuliner» Hurtigvirkende: Apidra Basalinsulin: Lantus, Abasaglar, Levemir «Nye nye insuliner» Hurtigvirkende: Fiasp Basalinsulin: Toujeo, Tresiba Kombinasjonspreparater Xultophy (Tresiba+Victoza) Suliqua (Lantus+Lyxumia) 20

21 VIRKNINGSPROFILER Humulin, Insulatard Levemir Lantus, Abasaglar NYE EKSTRA LANGSOMTVIRKENDE INSULINER = insulin degludec Reduced depot surface area Lantus Toujeo 21

22 FARMAKOKINETIKK TRESIBA & TOUJEO «PSYKOLOGISK INSULINRESISTENS» Behandlerrelatert Pasientrelatert 22

23 BEHANDLERRELATERTE ÅRSAKER «Clinical inertia»: Gjenkjenning av et problem men manglende handling Årsaker: Overvurdering av behandling som allerede gis Feilaktig oppfatning av at glykemisk kontroll bedres, eller at problemet er at pasienten ikke følger opp kost/livsstil Feilaktig oppfatning av dårlig medikamentcompliance Manglende kunnskap (praktisk) & tid Manglende fokus på måloppnåelse Frykt for hypoglykemi Bekymring for vektøke PASIENTRELATERTE ÅRSAKER «Insulindommen» - følelse av å mislykkes Følelse av å bli sykere Frykt for Hypoglykemi! Ikke å mestre teknikk / doservurdering Stikk/nåler Vektøke Førerkort 23

24 HVORDAN STARTE? «Note that similar results can be achieved by different strategies of insulin administration, and that none emerges as clearly superior» (AE Gale, BMJ 2012) Gi insulin når det trengs! Basalinsulin alene Måltidsinsulin alene Kombinasjoner (Mix-insuliner) I PRAKSIS Oppstart basalinsulin første steg Hvilken type?? SLV gjør livet enkelt Kun NPH-insulin direkte på blå resept (Insulatard, Humulin) Langsomtvirkende analoger på 3a når NPH kommer til kort pga følinger 24

25 FRA DIABETESRETNINGSLINJENE: HVA SKJER VIDERE Treat-to-target! Vurder tillegg morgendose når kveldsdose >60 enh. eller når to-dose vurderes om mer hensiktsmessig (oftest før 60 enh.) Fordeles oftest ca 2/3 morgen, 1/3 kveld Obs faste! Vurder måltidsinsulin hvis blodsukkeret stiger særlig til måltid GLP-1 analog kan være alternativ til måltidsinsulin! 25

26 MÅLTIDSINSULIN Alle kan brukes ved type 2 diabetes (blå resept) Novorapid, Humalog, Apidra, Fiasp (ekstra hurtigvirkende) Kan være aktuelt relativt tidlig hos pas. med primært betacellesvikt (slanke, pankreatitter, LADA) Én eller flere doser daglig Startdose gjerne ca 10% av døgndose basalinsulin Øke med 2 enh hver 3. dag til blodsukker 2 timer etter måltid <10 (12) mmol/l Obs må kanskje redusere basaldose særlig morgen FEILSØKING VED PROBLEMER MED INSULINBEHANDLING Manglende bedring tross dosetitrering Compliance? Tekniske problemer? Hypoglykemi? Uttalt insulinresistens? Vurdere Actos?? Uttalt vektøke Livsstil, kostholdsgjennomgang Vurdér tillegg av GLP-1 analog eller SGLT-2 hemmer Hypoglykemi Nattlig: bytt til analog (evt. vurder endret tidspunkt for inj.) Dagtid: reduser måltidsinsulin, info om hva som påvirker bl.s, obs dårlig kosthold, alkohol 26

27 Liraglutide NOE HELT NYTT! =Xultophy =Suliqua Xultophy dosering Combination in a single daily injection FORMULATION IDeg dihexamers (100 U/mL) 1.8 mg Max. dose Liraglutide heptamers (3.6 mg/ml) 3 ml pre-filled pen Insulin degludec 50 U ONE DOSE STEP STARTING DOSE Uncontrolled on: OADs STARTING DOSE Uncontrolled on: basal insulin or GLP-1 RA MAXIMUM DOSE 1 dose step 10 dose steps 16 dose steps 50 dose steps 1 U insulin degludec mg liraglutide 10 U insulin degludec mg liraglutide 16 U insulin degludec mg liraglutide 50 U insulin degludec mg liraglutide 27

28 HbA 1c (%) Change in body weight (kg) DUAL DUAL V HbA 1c over time POST HOC ANALYSIS OF HBA 1C REDUCTIONS AT WEEKS 4, 8 AND 12 9,0 Post hoc analysis IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 ETD: 0.3% 0.40% 0.7%[ 0.49; 0.30] 0.6% 95% ETD: CI, p< % 0.62% ETD: [ 0.74; 0.50] 95% CI 0.75%, 1.3% p< [ 0.88; 0.62] 95% CI, 1.7% P< EOT HbA 1c ETD 7.1% 1.13% 0.59% [ 0.74; 0.45] 95% 6.6% 1.81% CI, p< , Time (weeks) DUAL V CHANGE IN BODY WEIGHT OVER TIME 2,5 IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0-0,5-1,0-1, kg 1.4 kg ETD: 3.20 kg [-3.77; -2.64] 95% CI p< , Mean observed values with error bars (95% CI) based on FAS and LOCF imputed data Treatment difference is estimated from an ANCOVA analysis while values are observed LOCF ANCOVA, analysis of covariance; FAS, full analysis set; IDegLira, insulin degludec/liraglutide; IGlar U100, insulin glargine 100 units/ml; LOCF, last observation carried forward Lingvay et al. JAMA 2016;315:

29 Number of episodes per subject DUAL V CONFIRMED HYPOGLYCAEMIA IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) 2,5 2,0 1,5 HbA 1c at week 26 IDegLira IGlar U % 7.1% ERR: 0.43 [0.30; 0.61] 95% CI, p< ,0 0,5 0, Time (weeks) Mean cumulative function based on SAS Treatment ratio is estimated from a negative binomial model based on FAS ERR, estimated rate ratio; FAS, full analysis set; IDegLira, insulin degludec/liraglutide; IGlar U100, insulin glargine 100 units/ml; SAS, safety analysis set Lingvay et al. JAMA 2016;315: DIV. STALLTIPS Kjenne (godt) til minst ett pennesystem Kjenne til minst ett blodsukkerapparat Bruke god tid på opptrapping MEN: ikke glemme pas. på inadekvat dose. Endringer i levevaner vil påvirke insulindose Husk å justere ned behandlingsmål ved økende alder / komorbiditet 29

30 Helsedirektoratet: Nasjonal faglig retningslinje for diabetes (September 2016) TAKK FOR MEG! 30

31 DIABETESFORUM HORDALAND SE KURSKATALOGEN (LEGEFORENINGEN) 31