MAML2. Deteksjon av genrearrangering vha. FISH i diagnostikken. Pavla Sustova. Spesialist i patologi Avd. for Patologi St.

Transkript

1 MAML2 Deteksjon av genrearrangering vha. FISH i diagnostikken Pavla Sustova Spesialist i patologi Avd. for Patologi St. Olavs Hospital

2 Mukoepidermoid karsinom (MEC) Den vanligste maligne spyttkjerteltumor Voksne og barn (oftest 5. dekade) 60% parotis, 30% små spyttkjertler MEC: Lavgradig (de fleste): begerceller, intermediære celler og plateepitelceller, slimproduksjon Høygradig: mitoser, nekroser, perineural infiltrasjon, anaplasi Kirurgi God prognose, kan residivere

3 Mukoepidermoid karsinom (MEC) Morfologisk bilde er ofte karakteristisk, MEN - små biopsier - uvanlig morfologisk bilde (onkocytær og klarcellet variant) Spesifikk genrearrangering t(11; 19)(q21; p13) CRTC1/MAML2 - Beskrevet i 38-82% av MEC

4 MAML2 genrearrangering Kjent i fire svuster - MEC - Warthins tumor - Klarcellet hidroadenom - Terapirelatert leukemi } Fusjonspartner er CRTC1, CRTC3 CRTC1-MAML2 fusjon - Danner et unikt onkoprotein - Aktivering av MYC (onkoprotein) - CRTC1/MAML2-MYC interaksjoner: Målrettet terapi?

5 FISH MAML2 splitt probe Normalt vev/negativ prøve MAML2 splitt positiv prøve Telle minst 100 tumorceller. Positiv prøve = 20% tumorceller viser splitt større enn en signalbredde. Stor takk for FISH bildene til Borgny Ytterhus og Anna M. Bofin

6 To utfordrende kasuistikker

7 Kasus 1 Mann, voksende tumor i orofarynx MAML2 rearrangering ikke påvist

8 Kasus 2 Mann med residiv av cyste i maxillarsinus MAML2 rearrangering påvist

9 Troubleshooting 1. MAML2 rearrangering i andre svulster - Warthin tumor 2. MAML2 rearrangering som prognostisk markør i MEC - Påvist oftere i lavgradige - Assosiert med tidlig stadium - Uklare resultater 3. MAML2 rearrangering påvises ikke i ca. 20% MEC

10 Konklusjon MAML2 translokasjon er konsistent genetisk forandring i Mukoepidermoid karsinom MAML2 FISH er en enkel test Nyttig diagnostisk verktøy ved små biopsier eller vanskelige kasus Øker diagnostisk «selvtillit» Svaret må alltid sammenholdes med Kliniske data Morfologi Andre diagnostiske tester

11 Kilder 1. Zytovision, Molecular diagnostics simlified, 2. GeneCards, Human gene database, 3. Lizi Wu, Tao Sun, Karla Kobayashi, Ping Gao, and James D. Griffin. Identification of a Family of Mastermind-Like Transcriptional Coactivators for Mammalian Notch Receptors. Mol Cell Biol Nov; 22(21): Lin SE, Oyama T, Nagase T, Harigaya K, Kitagawa M. Identification of new human mastermind proteins defines a family that consists of positive regulators for notch signaling. J Biol Chem Dec 27;277(52): Epub 2002 Oct Luk PP, Wykes J, Selinger CI, Ekmejian R, Tay J, Gao K, Eviston TJ, Lum T, O'Toole SA, Clark JR, Gupta R. Diagnostic and prognostic utility of Mastermind-like 2 (MAML2) gene rearrangement detection by fluorescent in situ hybridization (FISH) in mucoepidermoid carcinoma of the salivary glands. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol May;121(5): Fehr A, Röser K, Belge G, Löning T, Bullerdiek J. A closer look at Warthin tumors and the t(11;19). Cancer Genet Cytogenet Jan 15;180(2): Stenman G. Fusion oncogenes in salivary gland tumors: molecular and clinical consequences. Head Neck Pathol Jul;7 Suppl 1:S Amelio AL, Fallahi M, Schaub FX, Zhang M, Lawani MB, Alperstein AS, Southern MR, Young BM, Wu L, Zajac-Kaye M, Kaye FJ, Cleveland JL, Conkright MD. CRTC1/MAML2 gain-of-function interactions with MYC create a gene signature predictive of cancers with CREB-MYC involvement. Proc Natl Acad Sci U S A Aug 12;111(32):E Stenman G. Fusion oncogenes and tumor type specificity--insights from salivary gland tumors. Semin Cancer Biol Jun;15(3): Behboudi A, Enlund F, Winnes M, Andrén Y, Nordkvist A, Leivo I, Flaberg E, Szekely L, Mäkitie A, Grenman R, Mark J, Stenman G. Molecular classification of mucoepidermoid carcinomas-prognostic significance of the MECT1-MAML2 fusion oncogene. Genes Chromosomes Cancer May;45(5): Nordkvist A, Gustafsson H, Juberg-Ode M, Stenman G. Recurrent rearrangements of 11q14-22 in mucoepidermoid carcinoma. Cancer Genet Cytogenet Jun;74(2): Tonon G, Modi S, Wu L, Kubo A, Coxon AB, Komiya T, O'Neil K, Stover K, El-Naggar A, Griffin JD, Kirsch IR, Kaye FJ. t(11;19)(q21;p13) translocation in mucoepidermoid carcinoma creates a novel fusion product that disrupts a Notch signaling pathway. Nat Genet Feb;33(2): Epub 2003 Jan Enlund F, Behboudi A, Andrén Y, Oberg C, Lendahl U, Mark J, Stenman G. Altered Notch signaling resulting from expression of a WAMTP1-MAML2 gene fusion in mucoepidermoid carcinomas and benign Warthin's tumors. Exp Cell Res Jan 1;292(1): Kowan J, Persson M, Heikinheimo K, Passador-Santos F, Aro K, Knuutila S, Odell EW, Makitie A, Sundelin K, Stenman G, Leivo I. Genomic profiles and CRTC1 MAML2 fusion distinguish different subtypes of mucoepidermoid carcinoma. Modern Pathology (2013) 26,

12 Takk for oppmerksomheten Paris i januar, overlegepermisjon