Molekylære genprofiler: Betydning for beslutninger om tilleggsbehandling ved brystkreft, status og veien videre

Transkript

1 Molekylære genprofiler: Betydning for beslutninger om tilleggsbehandling ved brystkreft, status og veien videre Hege Oma Ohnstad Overlege Kreftavdelingen, Seksjon for brystonkologi Oslo Universitetssykehus

2 Brystkreftprognose 5-års overlevelse i henhold til stadium Likevel noen undergrupper vi ikke behandler optimalt Cancer in Norway 2013 og 2015

3 Suboptimal behandling Over og underbehandling Mange kurert med kirurgi alene, men får likevel tilleggsbehandling Noen får tilbakefall tross tilleggsbehandling Finne riktig behandling til riktig pasient Markører Gnant et al. Lancet 2009

4 Markører Prognostisk markør: identifiserer pasienter med en bestemt risiko for sykdomutvikling uavhengig av terapi Prediktiv markør: identifiserer pasienter som vil kunne ha nytte av en bestemt behandling Brünner N 2009,

5 Markører Prognostisk markør: Eks tumorstørrelse, spredning til lymfeknuter, grad, Ki67, hormonfølsomhet (HR; ER og PgR), HER2, alder, komorbiditet mv Prediktiv markør: Eks ER og HER2 Brünner N 2009,

6 Suboptimale markører Variasjon i histopatologisk vurdering Grad fra Hege G Russnes Årsrapport 2015

7 Suboptimale markører Variasjon i histopatologisk vurdering Grad Ki67 fra Hege G Russnes Årsrapport 2015

8 Suboptimale markører Variasjon i histopatologisk vurdering Grad Ki67 Vanskelig å sette grensene» Hva er høy intermediær lav? fra Hege G Russnes Variability in Ki67 scores (percentage of invasive cancer cells scored positive) across the 16 laboratories for the 50 cases. Each line represents Ki67 scores for the same case. Lightercolored lines represent data for the 26 cases for which at least one of the 16 laboratories reported a score in the range 10% Ki67 20% (one case per line); the darker lines are the remaining cases. Within each Group, laboratories were looking at the exact same tissue microarray section; between Groups, the laboratories were looking at different sections derived from the same tissue microarray block. Polley et al, Modern Pathol 2015

9 Molekylære genprofiler Multigentester Sett av gener prognostiske markører Predikere utkomme ut over standard kliniske og patologiske variabler

10 Multigentester Ulike multigentester OncotypeDx Recurrence Score (RS) 21 gener Alle aldre, HR+HER2-, N0/N+, prognostisk og prediktiv Mammaprint 70 gener Alle aldre, HR+/HR- HER2+/HER2-, N0/N+, prognostisk Endopredict (EP, EpClin inkl EP, N-status og T) 11 gener Postmenopausale, HR+HER2-, N0/N+, prognostisk Breast Cancer Index (BCI) Kombinasjon av 5 gens prediktor (MGI) + HOXB13/IL17BR Immunhistokjemisk score (IHC4; ER, PR, Ki67 og HER2 integrert) PAM50 ROR Prosigna 50 gener Postmenopausale, HR+ HER2-, N0/N+, prognostisk Markopoulos et al, EJSO 2016

11 Multigentester Kritikk: Noen «plattformavhengige» Lite samsvar mellom testene RS = OncotypeDx ROR = Prosigna Samsvar hvis de brukes i den sammenheng de er utviklet og testet Dowsett et al J Clin Oncol 2013

12 Multigentester Sammenlignet med dagens rutineundersøkelser Gode prognostiske markører Robuste og objektive, dvs mindre utsatt for variasjon Tatt inn i mange handlingsprogram for behandlingsbeslutning ESMO, St Gallen, ASCO, AGO Nielsen et al Clin Cancer Res 2010 Dowsett et al J Clin Oncol 2013 Coates et al Ann of Oncol 2015 Harris et al J Clin Oncol 2016

13 Multigentester Ulike multigentester OncotypeDx Recurrence Score (RS) 21 gener Alle aldre, HR+HER2-, N0/N+, prognostisk og prediktiv Mammaprint 70 gener Alle aldre, HR+/HR- HER2+/HER2-, N0/N+, prognostisk Endopredict (EP, EpClin inkl EP, N-status og T) 11 gener Postmenopausale, HR+HER2-, N0/N+, prognostisk Breast Cancer Index (BCI) Kombinasjon av 5 gens prediktor (MGI) + HOXB13/IL17BR Immunhistokjemisk score (IHC4; ER, PR, Ki67 og HER2 integrert) PAM50 ROR Prosigna 50 gener Postmenopausale, HR+ HER2-, N0/N+, prognostisk Gir informasjon om intrinsic subtypes Risk of Recurrence (ROR) score» 3 risikokategorier; lav intermediær og høy risko Markopoulos et al, EJSO 2016

14 Multigentest - eksempel PAM50 intrinsicsubtypes Perou, Sørlie et al., Nature, 2001 Sørlie, Perou et al PNAS, 2001

15 PAM 50 ROR score - Prosigna ROR-PT+N score (Prosigna score) Low Intermediate High HR pos pts pn >60 pn1 40 >40 pn Any score ROR-PT + pn status

16 Validering- Prosigna TransATAC og ABCSG8, N = 2485 Distant Recurrence Free Survival for Node- Negative Patients Distant Recurrence Free Survival for Node-Positive (1 3 nodes) Patients Dowsett et al JCO 2013 Filipits et al Clin Cancer Res 2014 Gnant et al. Ann Oncol 2015

17 Multigentest i norsk observasjonsstudie Pasienter med tidlig brystkreft Inkludert Ohnstad et al, submitted 2017

18 Multigentest i norsk observasjonsstudie Prosigna-test gir bedre klassifisering/risiko-stratifisering Grupperer pasienter med tidlig brystkreft i prognostiske undergrupper Subtypen har prognostisk betydning LuminalA subtype best prognose Metastasefri overlevelse Brystkreft spesifikk overlevelse Ohnstad et al, submitted 2017

19 Multigentest i norsk observasjonsstudie Prosigna-test gir bedre klassifisering/risiko-stratifisering Grupperer pasienter med tidlig brystkreft i prognostiske undergrupper Subtypene har prognostisk betydning LuminalA subtype best prognose Brystkreft spesifikk overlevelse ROR score har prognostisk betydning Metastasefri overlevelse Ohnstad et al, submitted 2017

20 Multigentest i norsk observasjonsstudie Prosigna-test gir bedre utgangspunkt for behandlingsbeslutning For pasienter med hormonfølsom HER2- sykdom uten spredning til lymfeknuter Lav risiko mulig ingen tilleggsbehandling nødvendig Intermediær risiko tillegg av antihormonbehandling kan være tilstrekkelig Høy risiko kjemoterapi kan være nødvendig. Brystkreft spesifikk overlevelse Metastasefri overlevelse Ohnstad et al, submitted 2017

21 Multigentest - Prosigna CE-merket og FDA godkjent Eneste FDA godkjente test som er anbefalt for sykehuslaboratorier Brukes på standard, rutine vevsprøver Billigere og enklere enn OncotypeDx Testresultatene fås i tide Tilgjengelig ved første postoperative kontroll Dowsett et al J Clin Oncol 2013

22 Endringer i behandlingsbeslutning 13,6-47% endring i anbefaling om kjemoterapi etter test Påvirkning på lege og pasients opplevelse av beslutningen o trygghet Wuerstlein R et al Curr Med Res Opin 2016 Stein R. et al Health Technol Assess 2016 Bonneterre J et al Curr Med Res Opin 2016 Martin M et al Curr Med Res Opin Nytte av kjemoterapi i henhold til PREDICT modellen vs. ROR score hos pasienter med HR+/HER2- pt1pn0 sykdom PREDICT model (absolute benefit of chemotherapy, 10 years OS) <3% 3-5% 5% Noof patients ROR score Low Intermediate, Lum A Intermediate, Lum B High Total Ohnstad et al, submitted 2017

23 Multigentest i norsk/engelsk prospektiv studie Målsetting Redusere både over- og underbehandling med adjuvant kjemoterapi Få kunnskap om helseøkonomiske effekter ved bruk av multigentest (Prosigna) Få kunnskap om konsekvensene av å implementere multigentest på nasjonal basis

24 Oppsummering Multigentester kan bidra til å skreddersy behandlingen for pasienter med tidlig brystkreft Redusere overbehandling Redusere underbehandling Testene kan bidra til mindre diagnostisk variasjon innad i laboratorier og mellom laboratorier Fremme lik behandling i hele landet