Medikamentell behandling av overvekt muligheter og begrensninger Eli Heggen Avdeling for preventiv kardiologi Ullevål universitetssykehus eli.heggen@uus.no Diabetesforum Nordland oktober 2006
Risikofaktorer for hjerte/karsykdom 20 % 15 % Fedme Høyt blodtrykk Høy kolesterol 10 % 5 % 0 % 1976 1981 1986 1991 1994 1997 2001 Folkehelseinstituttet, Oslo
Vektreduksjon ~ 10 % reduksjon i visceralt fett ~ 30 % Bukfedme Kost Fysisk aktivitet Fedmemedikament Forverrelse Forverret Lipider Insulin følsomhet Glukose Forbedring Forbedret Risikomarkører for trombose Inflammasjon Forverret Endotel dysfunksjon Forbedret Abdominal fedme Etter vektreduksjon
Økt fysisk aktivitet
Sunn kost
Standard overvektsbehandling Vektreduksjon 5-10% ila 6-12 mnd Mange metoder kan brukes for å gå ned Det stopper opp! Vektplatå er normalt og sunt Vektstabilisering i 2-5 år er viktig, men vanskelig Fysisk aktivitet Stressmestring Sosial / profesjonell støtte Ikke for mange forstyrrelser Fedmemedikament
Pilarer i behandlingen Kost hold Medika ment Psyko logisk støtte Kirurgi Fysisk aktivitet
I hverdagen Kost Medika hold ment Fysisk aktivitet Kost hold menter Psyko logisk Medika støtte Adferd Kirurgi Fysisk aktiv itet l F y s i s k
Hvorfor medikamentell behandling av fedme? Globalt problem Økt helserisiko sykelighet Fedmens patofysiologi Genetisk disposisjon Livsstilsendringer har begrenset effekt Kronisk lidelse
FDA krav for medikamenter til vektreduksjon Definert virkningsmekanisme Bedre effekt enn livsstils-tiltak Gi reduksjon i kroppsvekt etter 1 år som er minst 5% bedre enn placebo Bedre fedmerelaterte sykdommer og livskvalitet Ha god sikkerhet ved langtidsbruk
Indikasjon for medikament BMI > 30 eller > 27-28 og tilleggsfaktorer Ved metabolsk syndrom, søvnapnoe, PCOS etc For å komme i gang har forsøkt alt før?? For å ikke miste motivasjon i platåfase For vedlikehold av vektreduksjon Ikke kontraindikasjoner
Virkningsmekanismer for fedmemedikamenter Redusere energiinntak Øke energiforbruk Gi nedsatt appetitt eller økt metthet Redusere matabsorbsjonen Gi mindre energiopptak tross mer mat (fiber) Øke stoffskiftet, vanligvis ved å øke termogenese i brunt fettvev
Medikamenter markedsført i Europa Orlistat ( Xenical ) Roche Sibutramin ( Reductil ) Abbott Rimonabant ( Acomplia ) sanofi.aventis
Orlistat hemmer pankreaslipase Reduserer fettopptak med 30% Lipase active site OH O CHONH O O O H 2 NCO Xenical O O OH O O Stabilt kompleks hindrer hydrolyse
Tidlig vektnedgang predikerer vektnedgang etter 1 år Mean weight change (%) 0 <5% 12-week weight loss 5% 12-week weight loss p<0.001 6.0% -10 14.5% -20-4 0 12 24 36 52 Week Rissanen A. Int J Obes 1999; 23 (Suppl. 5): 577
Tilleggseffekt på lipider utover vekttapet Change in LDL-C (%) 5 0-5 Placebo (n=449) Orlistat 120 mg tid (n=589) Weight loss, p<0.01 Treatment effect, p<0.01-10 -15-20 Gain 0-5% 5-10% 10-15% >15% Weight Loss (%)
Reduserer HbA1c signifikant Change in HbA1c (%) 0-0.2-0.4 Placebo Xenical 120 mg p<0.001-0.6-0.53-0.8-0.72 Hollander PA et al. Diabetes Care 1998; 21:1288-94
Bivirkninger orlistat vs placebo 100 75 % of patients 80% Placebo Xenical 120 mg 57% 50 40% 46% 39% 42% 39% 39% 34% 36% 25 21% 23% 18% 19% 14% 17% 0 GI Respiratory Resistance mechanism Musculoskeletal Nervous system Whole body Skin & appendages Female reproductive Adverse events reported by >10% of Xenical-treated patients during first year of treatment; GI = gastrointestinal Hauptman J. Int J Obes 1998; 22 (Suppl. 3): P678
Xendos - studien Menn og kvinner 30-60 år BMI > 30 Randomisert til Orlistat 120 mg x 3 eller placebo 4 år Livsstilsråd hver 2. uke i 6 mnd og senere 1 g pr mnd Råd om moderat kalorirestriksjon og daglig fysisk aktivitet
Xendos : effekt av orlistat på vekt Change in weight (kg) 0 Placebo + lifestyle Xenical + lifestyle -3-6 -9-12 -4.1 kg -6.9 kg p<0.001 vs placebo 0 52 104 156 208 Week Torgersen et al Diabetes Care 2004; 27: 155
Xendos: forekomst av type 2 diabetes Insidens av T2D (%) 10 Placebo + livsstil Xenical + livsstil 9.0% 8 6 p=0.0032 6.2% RR^ 37% 4 2 ^Hazard ratio reduction vs placebo plus lifestyle 0 0 26 52 78 104 130 156 182 208 Torgersen et al Diabetes Care 2004; 27: 155 uker
Evaluering av orlistat Kjent virkningsmekanisme Moderat effekt på kroppsvekt Sannsynligvis trygg over lang tid (obs ben og vitaminer) Noen spiser mer mtp virkningsmekanismen Pedagogisk riktig Forsterker gode kostvaner GI bivirkninger, få klager over lengre tid Bedrer risikofaktorer for hjerte/kar-sykdom
Sibutramin Serotonin - og noradrenalin reopptakshemmer øker metthetsfølelse Bivirkninger : kan øke blodtrykk og puls anorexi søvnproblemer obstipasjon munntørrhet
STORM Study design Sibutramine 10mg, 6 m open run-in, 605 patients Completed run-in, 499 patients (82%) Double-blind blind period, 467 patients randomised (77%) 106 patients withdrawn 32 patients withdrawn Sibutramine 10mg 352 patients Control 115 patients Withdrawn: Total = 148 (42%) LOCF population 350 patients Completers month 24; 204 LOCF population 114 patients Completers month 24; 57 Withdrawn: Total = 58 (50%)
Endringer i vekt i nedgang-og vedlikeholdsfasene Kroppsvekt (kg) 104 102 100 98 96 94 92 90 88 Vekttap Vedlikehold Kontroll Sibutramin 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Måned Samme råd om diett og aktivitet i begge gruppene
Økning i HDL med Sibutramin i STORM studien
Evaluering av Sibutramin Lett å ta Økning i blodtrykk Gir god 2 års vektreduksjon hos selekterte personer Økning i puls Bedrer noen risikofaktorer Pågående studie på 5 års sikkerhet
Rimonabant Hemmer det endocannabinoide system Det endocannabinoide systemet er overaktivt ved fedme Selektiv CB1 reseptor antagonist Acomplia godkjent i Norge fra 1.september 2006
Det endocannabinoide system i moderne tid Excess food intake Highly palatable food -> Obesity External stimuli (e.g., nicotine) Overactivity of EC System Hypothalamus appetite BRAIN Nucleus accumbens motivation to eat PERIPHERAL TISSUE Adipocytes fat accumulation Increased food intake Increased reward value of food Insulin resistance Glucose intolerance Adiponectin HDL-C Triglycerides
Cannabinoid reseptorer CB 1 Cortex, Hippocampus Basal ganglia Hypothalamus Cerebellum Spinal cord Dorsal root ganglia Enteric nervous system Adipocytes Endothelial cells CB 2 Immune cells and tissues
CB 1 reseptorer effekt av CB 1 blokkade Site of Action Mechanism(s) Addresses Hypothalamus / Nucleus accumbens Food intake Body weight Intra abdominal adiposity Adipose tissue Adiponectin Lipogenesis Dyslipidemia Insulin resistance Muscle Glucose uptake Insulin resistance Liver Lipogenesis Dyslipidemia Insulin resistance GI tract Satiety signals Body weight Intra abdominal adiposity DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005
RIO program study design Screening Placebo run-in Single-blind Treatment period: 1 or 2 years double-blind 600 kcal/day energy deficit diet Re-randomization: RIO-NA Placebo Placebo Placebo Rimonabant 5 mg Placebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg Placebo Rimonabant 20 mg Week -6 Week -4 Week 0 Inclusion Randomization Week 52 Inclusion Randomization Week 104 Pi-Sunyer. Obes Res 2004, 12(Suppl)108-OR, A27
Endring i vekt og livvidde Liv (cm) Completers Vekt (kg) Waist circumference change (cm) 0-2 -4-6 -8-10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52-4.5-5.3-8.5 p<0.001 Weight change (kg) 0-2 -4-6 -8-10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52-3.6-4.8 p=0.042-8.6 p<0.001 Weeks Weeks L. Van Gaal et al. Lancet, 2005; 365: 1389-1397
Endring i HDL og Triglyserides HDL-kolesterol Completers Triglyserides 30 25 27.0% p<0.001 15 10 20 15 19.0% 17.3% 5 0 6.6% 4.9% 10-5 5 0 0 4 8 12 14 20 24 28 32 36 40 44 48 52-10 -15 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52-10.6% p<0.001 uker uker ITT LOCF Placebo : 13.4 % 5 mg : 16.2 % (p=0.048 vs. placebo) 20 mg : 22.3 % (p < 0.001 vs. placebo) ITT LOCF Placebo : 8.3 % 5 mg : 5.7 % (ns vs. placebo) 20 mg : -6.8 % (p < 0.001 vs. placebo) L. Van Gaal et al. Lancet, 2005; 365: 1389-1397
RIO~Diabetes: Patients Achieving HbA 1c < 6.5% at 1 Year ITT, LOCF p<0.001 50 45 42.9% % of patients 40 35 30 25 20 15 10 5 0 20.8% n=317 n=315 Placebo Rimonabant 20 mg
Bivirkninger Pooled 1-Yr Overall Safety AE s Leading to Discontinuation Placebo Rimonabant (N=1254) n (%) 5 mg (N=2162) n (%) 20 mg (N=2164) n (%) Psychiatric disorders 40 (3.2) 79 (3.7) 146 (6.7) Depressed mood disorders 19 (1.5) 48 (2.2) 63 (2.9) Anxiety 5 (0.4) 8 (0.4) 24 (1.1) Irritability 2 (0.2) 4 (0.2) 10 (0.5) Nervous system disorders 14 (1.1) 25 (1.2) 46 (2.1) Headache 5 (0.4) 7 (0.3) 10 (0.5) Dizziness 1 (<0.1) 4 (0.2) 14 (0.6) Gastrointestinal disorders 5 (0.4) 18 (0.8) 49 (2.3) Nausea 1 (<0.1) 5 (0.2) 29 (1.3)
I praksis Valg av medikament Annen sykdom kontraindikasjoner / bivirkninger Spisemønster? Prøve seg frem Skal brukes som tillegg til livsstilsendringer Vær nøye med anbefalt dose! Oppfølging ny time generelle forsiktighetsregler Vurder etter 3 mnd.
Xenical 1kapsel til 3 hovedmåltider bare spesielle unntak Kostråd ernæringsfysiolog grønt nummer 80033490 Vitamintilskudd på kvelden? Kontraindikasjoner Bivirkninger? Læring Diare kan bedres av fiber
Reductil 1 kapsel daglig, tas på morgenen, start med 10 mg Ved liten effekt etter 1 mnd øke til 15 mg? Obs BT og puls, kontroll hver 2 uke i 3 mnd, deretter hver mnd til 6 mnd Kontraindikasjoner: Ikke ved hjerte- eller hjerte/kar-sykdom men kan gis ved velregulert hypertensjon Ikke ved psykisk sykdom Obs CYP3A4 hemmere ( erytromycin, klaritromycin, ketokonazol..)
Acomplia 1 tablett 20 mg daglig før frokost Må ikke øke dosen! Kontraindikasjoner: Psykisk sykdom - medikamenter Ikke utprøvd ved epilepsi Ikke utprøvd ved nylig hjertesykdom Obs CYP3A4 hemmere
Hvordan øke complience Ha realistiske forventninger - 5-10% vekttap gir betydelig helsegevinst Man kan ikke kose seg litt mer Vektstabilitet er i seg selv et mål Kan ha virkning på vekt selv om den subjektive effekten avtar Oppfølging av vekt og risikofaktorer også etter at man seponerer medikamentet man går opp! Recycling
Pris Månedspris : Xenical 120 mg x 3 625 kr Reductil 10 mg 578 kr 15 mg 672 kr Acomplia 20 mg x 1 870 kr Dagspris 20 31 kr Særfradrag i likningen ved dokumenterte utgifter over 9180kr
Begrensninger Moderat effekt Bivirkninger Langtids-sikkerhet? Effekt på dødelighet? Få muligheter for overvektige med psykisk sykdom Pris Holdninger