Benzodiazepiner: virkningsmekanismer og bruk i alderspsykiatrien Gudrun Høiseth, overlege, Ph.D Folkehelseinstituttet og Senter for psykofarmakologi Legemidler og eldre 13.09.16 1
Benzodiazepiner Først oppdaget i 1963 (diazepam) og omtalt som mothers little helper. You are not addicted to Valium if you use less than your doctor Populært pga bredere terapeutisk vindu enn barbiturater 2
Farmakologi MAKS Effekt Bzd Barbiturater/ alkohol -GABA-agonist -Bzd: bindingssete på α- subunit -GABA: bindingssete på β- subunit -Forskjellig virkningsmekanisme fra alkohol og barbiturater 0 Dose 3
Effekter av benzodiazepiner Gir benzodiazepiner: Avhengighet? Påvirkning? 4
Avhengighet av benzodiazepiner Før (1980-tallet): Dyrestudier viste lite avhengighet av benzodiazepiner Nå: Selvadministrering av benzodiazepiner hos mus/rotter (intravenøs administrering, sulteforet ol) Ved bruk over 3 måneder får 30-50% problemer med å slutte Ved seponering: - abstinens - tilbakevendende symptomer/rebound 5
Manglende informasjon om bruk ved innleggelse i sykehus: eksempel fra alderspsykiatrisk avdeling, Tåsen 241 pasienter inkludert ved innleggelse Registrering av legemiddelbruk i henhold til henvisningsskriv ved innleggelse og utskrivning Serumprøver til analyse av benzodiazepiner fra alle pasienter ved innleggelse (og utskrivning) 6
Resultater Opplysninger om bruk av benzodiazepiner: 60% 102 enkeltfunn av benzodiazepiner det ikke var opplyst om i henvisning Brukere av benzodiazepiner (opplysninger og/eller positiv serumprøve): 70% Ingen opplysninger om bruk, men allikevel positiv serumprøve: 10% Brukere kun identifisert ved serumprøve: - Diazepam: 70% - Oxazepam: 26% - Zopiclon: 12% - Totalt: 10% Påvist hos de aller fleste der opplysninger forelå i henvisning Få konsentrasjoner over terapeutisk område (bortsett fra for zopiclon) Etter 4 uker: 46% brukere av benzodiazepiner (god overenstemmelse med serumprøver) 7
Påvirkning av benzodiazepiner (friske,frivillige) 0,7 Ingum et al 1994 8
Påvirkning av benzodiazepiner, kronisk bruk Toleranseutvikling, men ikke fullstendig, og ikke for alle effekter Økt risiko for trafikkulykker ved benzodiazepiner påvist i blod Økt risiko for trafikkulykker hos de som får forskrevet benzodiazepiner (reseptregisteret) Eldre: økt sannsynlighet for fall og lårhalsbrudd Eksperimentelle studier RT2 Uke 1 Uke 4 1 270 µmol/l 0,8 0,6 0,4 0,2 260 250 240 230 milisec Diazepam i blod RT2 9 0 1 2 3 4 5 timer etter inntak 220 Konsentrasjon
Meta-analyse: kognitive effekter ved langtids bruk Cognitive Effects of Long-Term Benzodiazepine Use A Meta-Analysis Melinda J. Barker, Kenneth M. Greenwood, Martin Jackson and Simon F. Crowe CNS Drugs 2004; 18 (1): 37-48 - 13 studier, - n= 384, - gjennomsnittelig 10 års bruk, - diazepamdose 17,3 mg - gjennomsnittlig alder 45 år Nedsatt kognitiv funksjon hos benzodiazepinbrukere på alle 12 kognitive områder som ble testet 10
Effekt av seponering: 2 Metaanalyser (Barker et al 2004 a og b) Kronisk bruk av benzodiazepiner i rundt 10 år i terapeutiske doser ca 300 individer i 10 studier 11 Prestasjoner etter minst 3 måneder abstinens sammenlignet med prestasjoner før avvennig fra benzodiazepiner
12 Prestasjoner etter minst 3 måneder abstinens sammenlignet prestasjoner i kontroll populasjon
Kognitiv effekt hos eldre? Lite studier gjort Vi studerte 241 pasienter ved innleggelse Alderspsykiatrisk avdelig 168 benzodiazepinbrukere, 73 ikke-brukere Testet med standardiserte, validerte tester (Hopkins verbal learning test, Stroop test, Digit Vigilance test) 13
Kognitiv effekt hos eldre? Resultater Ingen dårligere resultater hos benzodiazepinbrukere på noen av testene, faktisk noe bedre resultat på noen tester. 14 Forklares av forskjell i utdanning, depresjon og demens?
Resultater, Hopkins verbal learning -Bzd brukerene gjør det bedre enn ikkebrukere før korrigert analyse -Ingen forskjell etter korrigering 15
Effekt av andre tilstander Utdanning: Bedre resultater (p<0.001) Demens: Dårligere resultater (p<0.001) Depresjon: Bedre resultater (p<0.001) (skyldes kontrollgruppe ) 16
Konklusjon Effekt av bzd drukner i effekt av andre tilstander Selv om de ikke gir påvisbar effekt på kognisjon betyr ikke det at bzd-bruk hos eldre er gunstig Økt falltendens Økt risiko for brudd Økt tretthet på dagtid Bør derfor allikevel forskrives i så liten grad som mulig Serumkonsentrasjon objektivt mål på bruk 17
Endring ved seponering? Hovedfunn: Ingen bedring i kognisjon 4 uker etter benzoseponering 18 Dette ble også funnet i en ny artikkel av Puustinen (Eur J of Clin Pharmacol 2014)
-Longitudinelt studiedesign -Ingen forskjell i bedring hos de som slutter med bzd vs de som ikke slutter -Forsterker teorien om at bzd ikke er ansvarlig for kognitiv funksjon hos denne pasientgruppen 19
Kognitive legemiddelbivirkninger Sederende effekt Anticholinerg effekt Effekter av hyponatremi 20
Legemidler ved bilkjøring (eldre) Variable Number of detections in older drivers (>65 years) (n=410) Any drug, n (%) 379 (92) Ethanol, n (%) 332 (81) Zopiclone, n (%) 40 (9.8) Diazepam, n (%) 38 (9.3) Codeine, n (%) 24 (5.9) Oxazepam, n (%) 15 (3.7) Zolpidem, n (%) 13 (3.2) Morphine, n (%) 11 (2.7) Clonazepam, n (%) 9 (2.2) Oxycodone, n (%) 8 (2.0) Methamphetamine, n (%) 5 (1.2)
OR for påvirket kjøring ved forskjellige stoffer 22 Tilfeldige førere (eldre) Alkohol: 0,0% Zopiclon: 4,6% Diazepam: 2,2% Arresterte førere (eldre) Alkohol: 81% Zopiclon: 9% Diazepam: 9% Ekstremt økt risiko for påvirket kjøring ved alkohol, mindre risikoøkning ved zopiclon og diazepam