Alkohol og nevrobiologi

Transkript

1 NFRAM, Bergen :00-09:45 Alkohol og nevrobiologi Jørgen G. Bramness

2 Forelesningens oppbygning Hvordan virker alkohol på hjernen? Avhengighetens nevrobiologi Hvordan virker medikamenter inn i dette systemet Nevrologiske følgetilstander av alkoholbruk Nevrologiske tilstander som følge av alkoholstopp

3 Alkohol påvirker mange ulike nevrotransmittorsystemer og den endelige nevrobiologien er ikke fullstendig forstått GABA A -reseptor Dempende Den viktigste effekten (?) Glutamat-reseptor Serotonin-reseptorer Voldstendens Dopamin-reseptorer Motivasjon Avhengighet μ-opiat-reseptoren

4 Figur 1 GABAA-reseptoren er en pentamerisk Cl--kanal, som oftest plassert postsynaptisk. De fem subenhetene er som oftest 2 α -, 2 β- og 1 γ- subenheter. De ulike subenhetene vil finnes i ulike varianter. Hvilken type α -subenhet et medikament binder seg til, vil i noen grad avgjøre dets misbrukspotensial. Mens etanol og barbiturater åpner ionekanalen uten at GABA er til stede, vil benzodiazepiner og z-hypnotika være avhengig av tilstedeværende GABA. Dette er noe av forklaringen på hvorfor man når en takeffekt ved høye doser benzodiazepiner BZD og Z-hyp har festested mellom β og γ 2 -subenhetene av den pentamere reseptoren. -subenheten avgjør rec farmakologi Mellingsæter, Bramness, Slørdal Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126:

5 GABA og alkohol Alkohol påvirker GABA A - reseptorkomplekset Virker anxiolytisk Forklarer oppstemthet (til en viss grad) Forklarer abstinenssymptomer

6 Alkohol påvirker mange ulike nevrotransmittorsystemer og den endelige nevrobiologien er ikke fullstendig forstått GABA A -reseptor Dempende Den viktigste effekten (?) Glutamat-reseptor Serotonin-reseptorer Voldstendens Dopamin-reseptorer Motivasjon Avhengighet μ-opiat-reseptoren

7 Glutamat og alkohol Akutt hemmer alkohol NMDAreseptoraktivitet FAS Utviklingsforstyrrelser Avhengighet Kognitive effekter Kronisk bruk kan gi overaktivtet i NMDA

8 Hvordan virker akamprosat? Virkningsmekanisme ikke helt klarlagt Strukturelt likt GABA og taurin Påvirker mindre enn mans kulle tro GABA A -reseptoren og glycin-reseptoren Partiell ko-agonist til NMDA (glutamat) reseptoren Lave doser øker lav reseptoraktivitet Høye doser hemmer reseptoraktivitet Akamprosat regulerer et dyregulert glumatsystem Overaktivt på grunn av kronisk alkoholbruk

9 Alkohol påvirker mange ulike nevrotransmittorsystemer og den endelige nevrobiologien er ikke fullstendig forstått GABA A -reseptor Dempende Den viktigste effekten (?) Glutamat-reseptor Serotonin-reseptorer Voldstendens Dopamin-reseptorer Motivasjon Avhengighet μ-opiat-reseptoren

10 Serotonin og alkohol Alkoholavhengige har lavere nivå av serotoninmetabolitter i hjernen Involvert i de prosesser som gir økte problemer med vold og aggresjon som følge av alkoholbruk Noen polymorfismer (SERT) gir øket risiko for AUD

11 Endringer i kynurenin/tryptofan ratio Kronisk alkoholbruk øker aktiviteten av enzymene IDO 1 og IDO 2 Skifter metabolismen bort fra serotonin til kynurenin Årsak til depresjon hos alkoholavhengige?

12 Alkohol påvirker mange ulike nevrotransmittorsystemer og den endelige nevrobiologien er ikke fullstendig forstått GABA A -reseptor Dempende Den viktigste effekten (?) Glutamat-reseptor Serotonin-reseptorer Voldstendens Dopamin-reseptorer Motivasjon Avhengighet μ-opiat-reseptoren

13 Nevrobiologisk, medisinsk forståelse Det mesolimbiske dopaminerge belønnings- og motivasjonssystemet

14

15 naltrekson nalmefen disulfiram acomplia

16 Følgetilstander av langvarig alkoholbruk Wernickes encefalopati (syndrom) Ataksi, internukleær oftalmoplegi, forvirring og nedsatt korttidshukommelse Mangel på tiamin (vitamin B 1 ) Korsakoff's psykose Anterograd amnesi Retrograd amnesi Konfabulering (evt. m/blackouts) Lite innhold i samtale Mangelnede innsikt Apati

17 Forebygging av nevrologiske problemer Vitamin B 1 (tiamin) 100 mg i.m. ASAP, før ev. glukose NICE anbefaler mg gjennomgang i 2015 viste ingen behov for endring av NLH Deretter mg i.m. daglig i én uke Vitamin B-kompleks preparat AFI-B-Total 2 ml i.m. Så p.o. Tiamin 15 mg 3 Vitamin B-kompleks en tablett 3 i 8 12 uker. Magnesium bør også vurderes i akuttfasen, avhengig av nyrefunksjonen. p.o. 5 mmol 3 evt i.v.: 30 mmol magnesiumsulfat i 500 ml NaCl 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml over t Fosfat?

18 Er medikamentell behandling av AUD nødvendig? Oftest er alkoholabstinenssyndromet mildt Trenger ikke medikamentell behandling Miljøterapeutiske intervensjoner kan være tilstrekkelig (skjerming for lyd/lys, beroligelse etc.) Slik behandling skal alltid gis i tillegg til medikamenter ved alvorlig og komplisert abstinens

19 Klinisk inndeling av alkoholabstinens Alle symptomer trenger ikke å forekomme Grensene er uskarpe Mild: Uro, angst, dysfori, søvnløshet Moderat: Mer uttalte psykiske symptomer, skjelving, svetting, hodepine, kvalme, lett takykardi og hypertensjon Alvorlig: Sterk uro, forbigående illusjoner/hallusinasjoner, uttalt autonom hyperaktivitet, sterk skjelving, kvalme og oppkast. Pasientens allmenntilstand er klart nedsatt Komplisert: Tilstedeværelsen av delirium eller somatiske komplikasjoner som generelle kramper, hypertermi eller alvorlig takykardi/hypertensjon

20 9: ingen eller minimal abstinens 10 19: mild til moderat abstinens 20: alvorlig abstinens

21 Alkohol abstinensreaksjoner - I Fare for abstinenskramper Karbamazepin brukes mg initialt (evt. mikstur) Evt. opp til 900 mg for å unngå forsinket krampebeskyttelse Deretter 200 mg 3 i inntil 7 10 dager Diazepam 10 mg kan være aktuelt Valproat brukes Svakere evidens

22 Alkohol abstinensreaksjoner - II I abstinensfasen angst og søvnvansker Kan gå over uten medisiner Sederende antipsykotika i middels doseringer Kan senke krampeterskelen NB Klorprotiksen, f.eks. 50 mg 3 Olanzapin, f.eks. 5 mg 2 Karbamazepin. dosering se over

23 Delirium tremens - I Diazepam: Ved ukomplisert moderat delirium: p.o. behandling Først 20 mg Så mg hver (0,5 )1 time til søvn Overdoserisk er liten i monoterapi Ved kramper mg langsomt i.v. (5 mg per minutt) eller rektalt Ved fortsatt kramper Gjenta dosen umiddelbart I alle fall etter min Samlet dose på ( 150) mg i løpet av t kan være nødvendig Respirasjonsberedskap bør i så fall sikres Flumazenil er antidot.

24 Delirium tremens - II Klometiazol Startdose mg (kapsler eller mikstur) Senere 600 mg hver time inntil søvn Kan gis intravenøst, ev. som i.v. infusjon. Antipsykotikum, tillegg Ved psykotisk uro kan det være vanskelig å bringe pasienten ut av deliret med diazepam eller klometiazol alene tillegg av et antipsykotikum, f.eks. haloperidol, kan være hensiktsmessig (moderat risiko for hypotensjon) 4 mg som tabletter eller 2 2,5 mg i.m. hver time til pasienten er under kontroll Dosen reduseres så til halvparten og fjerdeparten i løpet av 1 2 dager. Barbital (diemal) Den såkalte diemalkur var tidligere den mest utbredte behandlingen av alvorlig delir, men diazepam er et bedre og sikrere alternativ og bør foretrekkes.