Status og studier ved interferon-gamma (IGRA) tester

Status og studier ved interferon-gamma (IGRA) tester Sensitivitet: 75-97% Spesifisitet: 90-100% QFT: 89-100%. T.spot: TB: 85-100% QuantiFERON TB GOLD (ELISA) T SPOT-TB (ELISPOT) Pai M (2008) Systematic review: Ann Intern Med, 149, 177 184 Landskonferansen om TUBERKULOSE 24-25.03.11 Anne Ma Dyrhol-Riise

Immunologisk basis for IFNγ TB tester TB antigen ESAT-6, CFP-10, (TB7.7) (RD1 kodede antigen). Finnes i: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum Atypiske mykobakt: M. kansasii, M. szulgai, M. flavescens, M. marinum, M. riyadhense. Finnes ikke i BCG Ved stimulering med disse antigenene, vil T celler (CD4+) som er sensitivert for TB (dvs. latent infeksjon, tidligere smittet) produsere IFN γ

Usikkerhets momenter for IGRA-tester Positiv og negativ prediktiv verdi for diagnose av tuberkulose? Nytte verdi og sensitivitet hos spesielle grupper Immunsvekkede (HIV, cancer, immunmodulerende behandling) Barn Helsearbeidere Predikere utvikling av aktiv tuberkulose Effekten av behandling på IGRA-responser? Test variasjon ( conversion/reversion ) over tid? Skille tidligere vs. nylig aktiv infeksjon (når pos etter TB eksponering)? Betydningen av infeksjon med NTM Kost-nytte analyser: IGRA og/eller TST?

Korrelasjon TB eksposisjon og IGRA Lav-endemiske områder: IGRA > TST Høy-endemiske områder: ikke like tydelig forskjell BCG vaksinerte: IGRA > TST Ikke vaksinerte: alle korrelerer (T-spot.TB > QFT> TST) Diskordante resultat er vanlig (helst TST+/IGRA-) Ukjent biologisk forklaringen på TST > 15 /IGRA- Virker som personer med negativ IGRA har relativ liten risiko for å utvikle aktiv TB.

Tuberkulin test vs QuantiFERON-TB hos pasienter på TB poliklinikken, HUS 2007-2009 (n=481). TST+ QFT-TB+ TST (mm) No (%) No (%) Totalt 6 398 (82.7) 127 (31.9) 0-5 37 (7.7) 1 (2.7) 6-10 105 (21.8) 11 (10.5) 11-14 89 (18.5) 19 (21.3) Assosiert med pos QFT Opprinnelse TB endemisk land: OR 6.82, (111/166, 66.9%) Varighet av TB eksposisjon: OR 1.59 Tidligere TB: OR 11.60, (20/28, 71.4%) 15 204 (42.4) 97 (47.5) No TST 46 (9.6) 20 (43.5) Diagnosis and follow-up of treatment of latent tuberculosis; the utility of the QuantiFERON-TB Gold In-tube assay in outpatients from a tuberculosis low-endemic country. BMC Infectious Diseases 2010, 10:57 Dyrhol-Riise, Gran, Wentzel-Larsen, Blomberg, Haanshuus, Mørkve

Negative and Positive Predictive Value of a Whole-Blood IGRA for Developing Active TB - An Update. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Aug 27. Diel R Studie av smittekontakter (2005-2010): QFT vs TST 1414 kontakter (141 barn): QFT og TST tilgjengelig for 954. 903 kontakter ønsket ikke forebyggende behandling-19 utviklet aktiv TB QFT, men ikke TST var assosiert med varighet av eksposisjon (p < 0.0001) QFT+ 198/954 (20.8%), TST > 5mm: 63.3%, TST > 10 mm: 25.4% QFT+ 100%(19/19) Progressjons rate: 12.9% (19/147) TST> 5mm 89.5% (17/19) Progressjons rate: 3.1% (17/555) TST> 10mm 52.6% (10/19) Progressjons rate: 4.8% (10/207). Progressjons rate QFT+ barn: 28.6% (6/21). Voksne: 10.3% (13/126). KONKLUSJON: QFT er mer pålitelig enn TST mht å identifisere dem som kommer til å utvikle aktiv TB, spesielt hos barn.

Predictive value for progression to tuberculosis by IGRA and TST in immigrant contacts Eur Respir J. 2010 Jun;35(6):1346-53. Epub 2009 Oct 19. S.V. Kik et al Positiv prediktiv verdi (PPV) for progressjon til TB hos immigranter Nærkontakter, med TST 5 mm (> 16 år), til sputum smear-pos TB index 9 kontakter utviklet aktiv TB i løpet av 2 år. PPV for progressjon til TB: 9/288 = 3.1% (95% CI 1.3-5.0%) for TST > 10 mm, Sensitivitet 100%, 7/184 = 3.8% (95% CI 1.7-5.9%) for TST > 15 mm, Sensitivitet 88%, 5/178 = 2.8% (95% CI 1.0-4.6%) for QFT-GIT, Sensitivitet 63%, 6/181 = 3.3% (95% CI 1.3-5.3%) for T-SPOT.TB, Sensitivitet 75%. Ingen forskjell PPV for QFT-GIT, T-SPOT.TB og TST mht progressjon til aktiv TB hos nærkontakter i en immigrant befolkning.

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent M. tuberculosis infection: A systematic review and meta-analysis, Diel R et al. Eur Respir J. 2011;37:88-99 Medline, EMBASE, Cochrane databases frem til November 2009 60 artikler, inkl HIV+, barn. IGRA spesifisitet: 98%-100% (> TST). BCG vaksinasjon: TST+, OD 3-25, IGRA uaffisert IGRA+ klart assosiert med kjent TB eksposisjon Negativ prediktiv verdi for progressjon til aktiv TB innen 2 år: Immunkompetente: 97.8% for T-SPOT.TB og 99.8% for QFT-GIT Positiv prediktiv verdi (4 studier): Progressjon til aktiv TB etter 19-24 mnd: IGRA-positive: 3-15% TST positive: 2-3%

Negative predictive value (NPV) of T-SPOT.TB assay in tuberculosis suspects. Negativ prediktiv verdi for aktiv TB T-SPOT.TB: 94% QFT-GIT: 88% Negative predictive value (NPV) of QuantiFERON - TB Gold In-Tube assay in tuberculosis suspects. Konklusjon: IGRAs virker å ha et fortrinn fremfor TST mht diagnostikk av latent TB og for å ekskludre TB med større sannsynlighet. Obs, usikkert om positiv prediktiv verdi for IGRA > TST Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent M. tuberculosis infection: A systematic review and metaanalysis, Diel R et al. Eur Respir J. 2011;37:88-99.

Serietesting med IGRA tester Conversion/reversion Reversion rater høyest når baseline IGRA verdier rundt cut-off eller diskordante resultat (TST-/IGRA+) Reversjons rater lavest ved høy baseline IGRA verdier og samsvarende resultat (TST+/IGRA+) Mindre sannsynlig boosting av IGRA responser van Zyl-Smit. Within-subject variability and boosting of T-cell IGRA responses after TST-testing, AJRCCM 2009:180(1):49-58. Skille gammel fra ny infeksjon vanskelig, andre markører? KrummelB, Potential role for Il-2 ELISpot in differentiating recent and remote infection of tuberculosis contact tracing. PLoSONE 2010; 5(7):e11670

Inkonklusive IGRA resultater Quantiferon resultater for ulike pasientgrupper i Helse Vest (2008: 856 tester) 250 200 1.8% 10% QFT IND Antall tester 150 100 50 2.2% 8.8% QFT pos QFT neg 0 Lungepol HUS Lungepol HS Lungepol SUS Barn Sengepost Rheuma QFT: IND 5-40%, T-spot.TB: IND 0-5.4% Risiko: <5 år > 80 år, immunsvikt Ref: Lalvani and Pareek. Br Med Bull. 2010;93:69-84.

Interferon-gamma release assays for tuberculosis screening of healthcare workers: a systematic review. Thorax March 17, 2011. Zwerling A, Madhukar Pai Review av 50 unike studier av IGRA hos helsepersonell 2 studier: høy-tb insidens: ingen forskjell prevalens IGRA+ og TST+ 24 studier: lav-tb insidens: prevalens QFT+ < TST+ Godt korrelat mellom risikofaktorer for TB eksposisjon og pos IGRA 10 studier: serie testing av IGRA: store variasjon: conversions and reversions Ikke sikre data som støtter at IGRAs > TST mht diagnostikk av ny TB infeksjon Konklusjon: IGRAs istedet for TST som en-gangs screening kan føre til lavere prevalens av positiv test og dermed færre helsearbeidere som blir behandlet med forebyggende behandling, spesielt i lav-tb insidens områder. Serietesting er komplisert av mangel på data for optimal cut-offs og kunnskap om prognose for conversions and reversions

IGRA for the diagnosis of latent tuberculosis infection in HIV-infected individuals-a systematic review and meta-analysis JAIDS, 2011, Cattamanchi A, Pai M Metaanalyse: 37 studier (5736 HIV+) per Mai 2010 Pooled sensitivitet: T-SPOT (72%) > QFT (61%) 3 studier: Risiko for aktiv TB: IGRA pos > IGRA neg God NPV, men svak PPV Generelt virker forskjeller mellom T.SPOT-TB, QFT og TST være små og inkonklusive. Konklusjon: beslutning for hvilken test som skal nyttes skal baseres på nasjonale retningslinjer som tar hensyn til ressurser og logistikk NB! Per 2006 ble < 1% av verdens HIV+ screenet for TB

IGRA-tester og barn Aktiv TB: IGRA har suboptimal sensitivitet og kan ikke brukes alene for å utelukke infeksjon, spesielt ikke hos små barn og HIV+ LTBI: Stort sett samsvar mellom QFT og T-SPOT.TB HIV, underernæring og alder < 5 år: T-SPOT.TB > QFT Diskordans mellom IGRA og TST (IGRA-/TST+) QFT red antall lav-risiko barn som får forebyggende behandling OBS falsk pos TST eller falsk neg IGRA? Mini-symposium: Childhood TB in 2010. Immune-based diagnostics for TB in children: what is the evidence? Paediatric Respiratory Reviews 12 (2011) 9 15 Interferon-gamma release assays: new diagnostic tests for Mycobacterium tuberculosis infection, and their use in children. Curr Opin Pediatr. 2010 Feb;22(1):71-6.

Skille tidligere behandlet TB fra aktuell infeksjon Tidligere behandlet TB forblir ofte Mantoux pos. Reduksjon i T-celle respons (IFN-γ ) ass. med behandlingseffekt? 50 aktiv TB Behandling: QFT+: baseline: 86%, 6 mnd: 48%, 12 mnd; 33% CID; Kobashi. Dec 2006 15;43 (12):1540 Indikerer positiv IGRA-test fortsatt pågående tuberkulose?

QuantiFERON-TB Gold responses ved behandling av latent TB 3 mnd isonizid og rifampicin 57 personer: 42.9% av QFT+ QFT+ uten behandling: høy alder snarlig reise fra landet graviditet tidligere TB ønsket ikke 7 sep, offest pga bivirkninger. QFT+ etter behandling: 3 mnd: 87.5% 12 mnd: 79.2% Diagnosis and follow-up of treatment of latent tuberculosis; the utility of the QuantiFERON-TB Gold In-tube assay in outpatients from a tuberculosis low-endemic country. BMC Infectious Diseases 2010, 10:57 Dyrhol-Riise, Gran, Wentzel-Larsen, Blomberg, Haanshuus, Mørkve

Tuberculosis treatment effect on T-cell interferon-γ responses to Mycobacterium tuberculosis-specific antigens. Eur J of Imm. 2010, Chee et al. 275 med lunge TB: Siden et betydelig antall forble IGRA positive etter TB behandling har IGRA tester en begrenset rolle i monotorering av behandlingsrespons The QFT-IT and T-SPOT.TB rates declined from baseline to treatment completion (time A to C) (p<0.0001), but not from time C to D (p = 0.66. : T-SPOT.TB ; : QFT-IT).

Kost-nytte IGRA vs TST Enhetspris IGRAs >> TST (T-SPOT.TB > QFT). IGRA mer kostnadsnyttig enn TST dersom spesifisiteten er så bra at antallet som får forebyggende behandling blir signifikant redusert. Fleste studier: duo-testing med både IGRA/TST mest kostnadseffektivt Spesielle settinger med forventet mange falsk positive TST (BCG vaksinerte): IGRA alene kan være mest kostnadseffektivt. I spesielle sitasjoner kan IGRA av praktiske årsaker være bedre enn TST (forventet lavt oppmøte for avlesning TST) Dersom flere ubehandlede IGRA- /TST+ (obs > 15mm) viser seg å utvikle aktiv TB enn for TST negative, så vil muligens IGRA testing ikke være kostnadseffektivt (longitudinelle data mangler)

Rational use of immunodiagnostic tools for tuberculosis infection: guidelines and cost effectiveness studies NEW MICROBIOLOGICA, 33, 93-107, 2010. Amicosante M The Norwegian Guidelines came out in 2007. The recommendations are as follows: - TST as a first test and then IGRA as a supplementary test for all TST positives >6 mm. Among IGRAs,QFT is recommended as the primary test. If the mitogen control fails or the patient is severely immunosuppressed T-SPOT-TB is recommended as a secondary test. Referral to an infectious disease specialist or lung physician is recommended for all IGRA positives and also for TST >15 mm / IGRA negative. Result of chest X-ray, symptoms, previous history of TB, immune status is also assessed and part of the decision of referral and prescription of preventive treatment.

Rational use of immunodiagnostic tools for tuberculosis infection: guidelines and cost effectiveness studies NEW MICROBIOLOGICA, 33, 93-107, 2010. Amicosante M Oppsummering av de ulike lands guidelines for IGRA-tester (Europa: UK, Sveits, Norge, Danmark, Italia, Nederland, Frankrike, Irland, Tyskland, Spania, Slovakia, Tjekkia) og kost-nytte analyser To- trinns strategi mest vanlig (barn, smitteoppsporinger, helsepersonell) IGRA alene (HIV, før anti-tnf blokkere, hemodialyse, immunsuppresjon, organtransplantasjon). IGRAs positive prediktive verdi for utvikling av aktiv TB; sammenlignbar eller bedre enn TST for immunkompetente.

Amerikanske retningslinjer Updated Guidelines for Using Interferon Gamma Release Assays to Detect Mycobacterium tuberculosis Infection United States, 2010 An IGRA can be used in place of (but not in addition to) a TST in all circumstances in which CDC recommends TST - Gjelder smitteoppsporinger og helsepersonell Situasjoner hvor IGRA foretrekkes, men TST akseptert I grupper med lav oppmøte for TST avlesing Hos BCG vaksinerte Situasjoner hvor TST foretrekkes, men IGRA akseptert Barn <5 år (kan kombinere TST og IGRA for denne gruppen)

Canadian Tuberculosis Committee (CTC) Recommendations on Interferon Gamma Release Assays for the Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection 2010 Update IGRAs may be used as a confirmatory test for a positive TST in contacts (adults and children > 5) who have low pretest probability of recently acquired LTBI/ no other high risk factors for progression to active disease if infected... For close contacts/ increased risk of progression to active disease if infected, a TST (or both TST and IGRA) should be used, and if either is positive the contact should be considered to have LTBI. Immunocompromised person (adult or child)., TST should be the initial test. If positive, the person should be considered to have LTBI if suspected LTBI and negative initial TST result may perform an IGRA test.

To-step approach : most cost-effective Ref: (NICE) National Institute for Health and Clinical Excellense (2006) only 60.4% new-entrants were screened for LTBI in UK Ref: Lalvani and Pareek. Br Med Bull. 2010;93:69-84.

National Institute for Health and Clinical Excellense Utkast til reviderte guidelines fra 2006; nytt per 2011: IGRA testing for people whose Mantoux testing shows positive or in people for whom Mantoux testing may be less reliable f.ex BCG vaccinated people. Mantoux testing is inconclusive, refer the person to a TB specialist. Recent arrivals from high-incidence countries. Mantoux testing as the initial diagnostic test in children < 5 years.mantoux test to children aged 5 15 years, if positive, follow with an IGRA.IGRA alone or a dual strategy in people aged 16 34 years.. > 35 years consider the individual risks and benefits of likely subsequent treatment..

National Institute for Health and Clinical Excellense Utkast til reviderte guidelines fra 2006; nytt per 2011: Contacts: Mantoux < 5 years refer to a TB specialist to exclude active disease and consider treating latent TB..Mantoux test negative, offer an IGRA after 6 weeks and repeat the Mantoux test to increase the sensitivity outbreak situation.offer a single IGRA for > 5 years and older. Immunocompromised. HIV and CD4 < 200, offer IGRA and Mantoux test. CD4 200 500 cells/other immunocompromised: IGRA alone or IGRA / Mantoux.If either test positive.exclude active TB, consider treating LTBI Healthcare workers; not vaccinated; Mantoux, if positive, IGRA test recently arrived from high-incidence countries/vaccinated; IGRA Hard to reach populations: single IGRA test

Europeiske guidelines Mars 2011 Expert opinion In high-tb incidence countries, there is no added value in using IGRAs to diagnose LTBI, as the focus of prevention and control is to identify and treat active cases. In low-tb incidence countries, given the evidence available, IGRAs could be used in contact tracing algorithms applying the two-step approach (following TST, in TST-positive subjects). IGRAs have a clear advantage in diagnosing LTBI in BCG-vaccinated populations..an added value as part of an overall risk assessment, identifying individuals for whom preventive treatment should be considered.

Konklusjon 2007-fortsatt gyldig? Interferon-γ Release Assays, (IGRA) gir forbedret diagnostikk av latent tuberkulose i land med lav forekomst av tuberkulose. De to IGRA-testene som er kommersielt tilgjengelige (QuantiFERON TB Gold og T-SPOT.TB ) er basert på de samme tuberkuloseantigenene, men er ulike med hensyn på praktisk utførelse og deteksjon av IFN-γ respons. IGRA-testene er mer spesifikke (98-99%) enn Mantoux-test siden de skiller mellom smitte med M. tuberculosis og smitte forårsaket av atypiske mykobakterier eller respons på BCG-vaksine. Sensitiviteten for IGRA-testene er 70-97%, men varierer med hvilken test som benyttes og hvilken populasjon som testes. IGRA-testene virker å ha bedre sensitivitet enn Mantoux-test hos personer med svekkelse av immunforsvaret. Verken IGRA-testene eller Mantoux-test differensierer mellom latent infeksjon og aktiv sykdom.