Polycystisk ovariesyndrom - PCOS Solhild Stridsklev Lege/Stipendiat Institutt for laboratoriemedisin barne- og kvinnesykdommer, NTNU Kvinneklinikken St.Olavs Hospital, Trondheim Nidaroskongressen 2013
Historie Antonio Vallisneri 1721 Achard & Thiers 1921 «Diabetes of bearded women» Stein & Leventhal 1935 Amenorrhea, infertility, hirsutism and bilateral polycystic ovaries Young peasant woman, married, moderately lump and infertile, with ovaries larger than normal, like doves eggs, lumpy, shiny and whitish. 1721 Kahn & al. 1976 Hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigricans
Dagens tema Definisjon / prevalens Assosierte tilstand/sykdommer Insulin resistens /metabolsk syndrom Arv og miljø Graviditet Nytt Senere i livet Konsultasjon Behandling
Hva er PCOS? PCOS is a disease with unclear cause, varying diagnostic criteria, extensive clinical effects, and debatable management LE Kjerulff AJOG 2011
Definisjon Diagnostiske kriterier Rotterdam 2003 Minst 2 av 3 kriterier: NIH krireriene Hyperandrogenisme Oligoamenorre AES krireriene Hyperandrogenisme+ oligoamenorre Hyperandrogenisme+ PCO Polycystiske ovarier 10 perifere cyster 3-8 mm i diameter og/eller volum 10 ml Hyperandrogenisme Klinisk (hirsutisme, androgen alopeci, akne) og/eller Biokjemisk (T, FTI, SHBG) Oligo-amenorrhoea >35 dagers syklus eller <10 menstruasjoner/år Hyperandr + PCO + oligoamenorre
Polycystisk eggstokk = PCO Foto: Vidar von Düring
Utelukke Congenital adrenal hyperplasi (17-OH-progesteron) Mb Cushing Acromegali Androgen produserende tumor (T > 5 nmol/l) Androgen bruk/doping
Prevalens av PCOS Store fødsels-cohort baserte studier March (Kaukasisk) Tehrani (Iransk) 2010 2011 NIH kriteria 6.6% 7.7% AES kriteria 12.0% 11.7% Rotterdam kriteria 17.6% 14.6% 70% var ikke klar over at de hadde PCOS March WA et al 2010 Hum Reprod Tehrani FR et al 2011 RBEJ
Prevalens i Norge Blant tilfeldig trukne kvinner som har født til termin Namsos sykehus 35 år 14.2 % PCOS BMI 26.7 Paritet 2.5 Prevalensen vil trolig øke i takt med fedmeepidemien Ulikheter i forskjellige etniske grupper Høyere med Rotterdam kriteriene Eilertsen T. et al 2011 BJOG Vanligste endokrine forstyrrelse blant unge kvinner
PCOS fenotypene Klassisk PCOS Ovulatorisk PCOS Normal ovarie PCOS Normo-androgen PCOS
PCO-SYNDROM (ikke sykdom) samling av symptomer som ikke kan forklares av en etiologisk faktor eller en felles patofysiologisk pathway Flere nivåer (signal nivå i cellene) Flere vev (fett, lever, muskler, ovarier)
PCOS Metabolsk/reproduktiv sykdom Hyperandrogen sykdom Konsensus ikke kliniske studier Studie med gynekologer endokrinologer viser forskjellige oppfattninger av det essensielle
Assosierte tilstander Hypertensjon Hyperlipidemi Kardiovaskulære sykdommer Fedme Type II diabetes Acanthosis nigricans Infertilitet Søvn apnea Graviditetskomplikasjoner Epilepsi Tidlig pubertet Spiseforstyrrelser Depression Angstlidelser
PCOS hva er det?? Spesialmanifestasjon av metabolsk syndrom hos kvinner i fruktbar alder (Metabolsk syndrom = hypertoni, hyperkolesterolemi, insulinresistens, fedme) Hyperandrogent metabolsk syndrom
Metabolsk syndrom - PCOS Metabolsksyndrom Abdominal fedme Hyperglykemi Hypertoni Dyslipidemi Øker med alder Øker med fedme 22% i USA Risikofaktor For CVD og Type 2 DM PCOS PCO Hyperandrogenisme Oligoamenorre Insulinresistens Øker med fedme 17% i USA? 14% i Norge
Metabolsksyndrom Sammenlignet med alders og vektmatchede kontroller har PCOS kvinner dobbelt så høy prevalens av metabolsk syndrom 43 % av PCOS 23 % av kontroller Gudinne fra Malta 2500 år BC
Insulinresistens Normale insulinnivåer gir svekket biologisk respons 50-80% av de med PCOS er overvektige Vektøkning før PCOS-syptomdebut Insulinresistensen vedvarer etter ophorectomi De fleste PCOS kvinner er insulinresistente også de slanke og normalvektige Ofte tilstede før symptomer på PCOS viser seg NB!! Ikke en del av diagnose kriteriene
PCOS og diabetes 25-35% av PCOS har nedsatt glukostoleranse 10% av PCOS har type 2 DM ved 40 års alder OGTT/ glukosebelastning nødvendig hos mange pasienter 30% av DM1 møter kriteriene for PCOS 50% av DM2 møter kriteriene for PCOS Ehrman et al., Diab. Care 1999 Legro et al., JCEM 1999 Androgen Excess Society
Insulin resistens - Androgener Insulin: Stimulerer binyrenes androgensyntese Stimulerer ovarienes androgensyntese Direkte Indirekte (økt LH sekresjon fra hypofysen) Hemmer leverens SHBG syntese Betydelig økte frie androgener
Testosteron og FTI Referanseområde for kvinner 0,34-1,40 nmol/l www.helse-midt.no/ftp/stolav/labhandboker/medisinsk_biokjemi/freetesto.html
Arv Tydelig opphopning i visse familier Mannlig fenotype: tidlig skallethet Det er ikke funnet Gener Genfrekvenser Mutasjoner Forandret genuttrykk Sterk samvariasjon med type II DM
Intrauterin miljø Fetal programming = Forsdal-Barker hypotesen PCOS er assosiert med redusert fødselsvekt Androgen tilførsel til drektige dyr Redusert fødselsvekt Prematur fødsel Fedme LH hypersekresjon DM2 Infertilitet PCO Anders Forsdal Sørvaranger Hos mennesker: Maternell testosteron korrelerer negativt med barnets fødselsvekt Carlsen SM Eur J Endo 2006 PCOS begynner før menarche
PCOS - tidlig pubertet Ofte SGA ev LGA Ofte insulinresistens Ofte sentral fedme mange utvikler PCOS
Intrauterin/peripubertal periode Ser ut til å være sentral for videre livsløp i fht; Metabolsk - Hormonal - Reproduktiv fenotype Og også postmenopausal hjerte/kar risk
Miljø Lite fysisk aktivitet Høyt kalori (sukker) inntak Fedme: Trigger i gang PCOS Flere får symptomer tidligere Forverrer alle symptomer og uttrykk av PCOS cytokiner kronisk lavgradig inflammasjon IR
Prevalence of pregnancy complications in PCOS Metanalysis (27 articles) 2544 PCOS and 89848 controls PCOS (%) Controls (%) OR(95%CI) Gestational diabetes 14 6 2.82 Pregnancy induced HT 16 4 4.07 Preeclampsia 11 3 4.23 Preterm delivery 13 7 2.20 Caesarean section 33 28 1.41 Small for GA 14 4 2.62 Large for GA 16 12 1.56 Kjerulff LE 2011 AJOG
Prevalence of pregnancy complications in PCOS Populasjons basert case-cohort studie 3787 PCOS og 1 191336 kontroller OR(95%CI) Gestational diabetes 2.32 Preeclampsia 1.45 Very preterm delivery 2.21 Moderately preterm delivery 1.31 Meconium aspiration 2.02 Large for GA 1.39 Roos N 2011 BMJ
PCOS - senere i livet Økt forekomst av Fedme Nedsatt glukosetoleranse DM-2 Dyslipidemi Kardiovaskulære sykdommer
PCOS - livskvalitet Sammenlignet med kvinner uten PCOS, men samme BMI eller uten PCOS men fertilitets problemer PCOS kvinner har høyere forekomst av: Depresjon Angst lidelser Ikke relatert til testosteron nivåer Helserelatert quality of life lavere sammenlignet med kvinner uten PCOS Moran LJ 2012 Hum Reprod Barry JA 2011 JPOG
Hva søker pasienten for? Sjeldne uregelmessige menstruasjoner Spotting blødning minimal blødning av og til Amenorre Primær (sjelden) Sekundær Oligo-amenorrhoea: Menssyklus > 35 dager < 10 blødninger /år
Hva søker pasienten for? Overvekt vektoppgang Sentralisert fedme Mannlig type av fettfordeling Vanskelig å redusere vekten BMI: kg/m 2 BMI >25 overvekt BMI >30 fedme
Hva søker pasienten for? Hirsutisme økt mannlig-type av hårvekst Hake Overlepper Stripe mot navlen Innsiden og baksiden av lårene Rundt areola mammae Ferrimann-Gallaway score > 8 Fjerner ansiktshår minst 1x/uke
Hva søker pasienten for? Barnløshet primær sekundær Tidligere graviditet? Graviditetsutfall?
Hvordan kjenne igjen PCOS? 4 H Habitus overvekt, sentralisert fedme, også hos normalvektige Hirsutisme skjegg, bart Hår mannlig håravfall, viker, tynt hår Hud akne, uren hud, acanthosis nigricans
Acanthosis nigricans
Familie anamnese Økt forekomst av overvekt hypertoni hjerte/kar sykdommer type 2 diabetes infertilitet tidlig mannlig skallethet
Anamnese Tidlig menarche? Menstruasjonsmønster? Vektutvikling? Livsstil? Forandring i livsstil? Sammenheng mellom vektøkning -symptomer Kosmetiske tiltak?
Status På kontoret Vekt Høyde Blodtrykk Inspeksjon av hud/hår Blodprøver Vaginal ultralyd av ovarier
Blodprøver P-piller seponeres minst en måned før prøvene taes! Helst 1-3 mensdag Fastende blodprøver: Oligoamenore Prolaktin FSH Østradiol TSH Testosteron Androstendion DHEAS SHBG 17-OH-progesteron C-peptid ALAT Kreatinin Kolesterol HDL Triglyserid OGTT: 2 timers glukosebelastning
Tiltak Få diagnosen bekreftet Informasjon Avdramatisere Sette ting i perspektiv Hva kan hun selv gjøre? Sette realistiske mål Hva er det aktuelle behovet? Hvilken prevensjon?
Tiltak Det metabolske syndromet bør behandles og utredes lege artis BT Insulinresistens/Diabetes Evt hjerte-karsykdommer
Behandling Finnes ingen vidundermedisin Livsstil Medikamentell Kosmetisk
Livsstil Redusert kaloriinntak lav glykemisk kost? Kutt ut sukker og hvitt mel 3 faste måltider, 2 små mellommål Regelmessig mosjon 3 x 40 min rask gang, sykling, svømming Gå trapper Vektreduksjon Kun 5% vektnedgang kan være avgjørende!! Reduserer testosteron Regulariserer menstruasjoner
Medikamentell behandling (1) P-piller SHBG Acne Hirsutisme, tar gjerne 6-12 mån. før man ser effekt Blødningsregularisering Gestagener (Primolut-N) Få bortfallsblødning, beskytte endometriet Ca 4 x år ved amenorrhoea
Medikamentell behandling (2) Antiandogener (Flutamid) Brukes i lavdoser i Europa (62,5 mgx1) Lite brukt i Norge Leverskade? Mot alopeci (Recrain 5%) Håravfall på issen, viker
Medikamentell behandling (3) Ovulasjonsstimulering Verifisere anovulasjon Spør etter gjennomgått PID, endomertiose, adherenser av annen grunn Sædanalyse Clomifencitrat (Pergotime) 50-100 mg x 1 fra dag 4-8 i syklus Verifiser ovulasjon dag 21/22 med en s-progesteron
For/mot hva? Til hvem? Dosering? Kombinert med hva? Behandlingstid?
Metformin Peroral antidiabetikum Behandling av type 2 diabetes Brukt i Norge siden 1960 tallet Guanidine; vannløslig biguanid Utsondres gjennom nyrene T ½ 1.5 4.5 h AMP aktivert proteinkinas Geitvikke Galega officinalis
Metformin Metformin Gir liten vektreduksjon, dose! og behandlingstid! Ikke bedre enn diett eller kombinert med diett Reduserer ikke surrogat markørene (SHBG og midjemål ) for insulinresistens Testosteron hos de < 30 i BMI Nyere studier viser en liten forbedring i levende født rate
Met-AR studien RCT Sigrun Kjøtrød Hum Repr 2011 150 PCOS kvinner BMI < 28 Metformin Metformin 15 spontant grav 15 spontant grav + 21 etter IVF 36 ( 39%) 21 Take-home-baby etter IVF Placebo 8 spontant Placebo grav 8 spontant + grav 16 etter + IVF 24 (30%) 16 Take-home-baby etter IVF
Metformin under graviditet hos PCOS PregMet studien RCT 2005 2009 256 gravide PCOS 273 graviditeter Randomisert til Metformin 1000 mg x 2 daglig + kost og livsstil Placebo 2 tabl x 2 daglig + kost og livsstil Primære endepunkter Preeklampsi Preterm fødsel Svangerskapsdiabetes Composite of the endpoints
Tromsø Bodø Trondheim Ålesund PregMet studien Prospektiv, randomisert, norsk multisenter studie Bergen Haugesund Stavanger Lillehammer Hønefoss Drammen Kristiansand
PregMet studien Resultater primære endepunkter Metformin N = 135 Placebo N = 135 95% CI P-verdi Preeklampsi 10/135 (7.4) 5/135 (3.7) -1.7 to 9.2 0.18 Preterm fødsel 5/135 (3.7) 11/135 (8.2) -10.1 to 1.2 0.12 Nyoppstått grav. diabetes Komplikasjoner samlet 22/125 (17.6) 21/124 (16.9) -8.6 to 10.2 0.87 35/135 (25.9) 33/135 (24.4) -8.9 to 11.3 0.78
Not what we've expected
Metformin late miscarriage and preterm delivery per protocol analyses on pooled data Placebo N=129 Metformin N=125 PregMet study Pilot study PregMet study Pilot study Week 17 22 21 29 30 31 31 36 32 36 32 34 34 34 35 36 36 36 P = 0.001 Week 35 36 36
Metformin Livsstilstiltak må IKKE erstattes av metformin ALAT og kreatinin før oppstart Kvinner som kan bli gravide bør bruke folat - dobbeldose?! Realistiske forventninger Bivirkninger, ufarlige, forbigående Løs mage, kvalme, metallsmak Alltid sammen med mat Langsom opptrapping
PregMet 2 Nordisk RCT Sweden: Karolinska Stockhlom Prof. Angelica Linden Hirschberg Södersjukhuset Stockholm Prof. Marie Bixo Uppsala U.S. Uppsala Prof. Inger Sundström-Poromaa Örebro ÖUS Dr. Izabella Jawad Iceland Landspitalinn Reykjavik Dr. Berglind Steffensen Norway St.Olavs Hospital Trondheim Dr. Tone S. Løvvik Haukeland U.S. Bergen Dr. med. Fransisco Real Skien Dr. Solveig Thorarinnsdottir Drammen Dr. Kristine Foss Hestvold Tønsberg Dr. Renata Zabielska Ålesund Dr. Sissel Hjelle
PregMet2 Start: 2012 oktober 2013 mars 1000 PCOS kvinner Før uke 12 i svangerskapet 18-45 år Ingen BMI grenser Singelton graviditet
Vi ønsker At alle kvinner som får eller har diagnosen PCOS og som er henvist til IVF klinikken får info om PremMet2 allerede før de er blitt gravide Og at de blir påmint om prosjektet når de er blitt gravide. Vi har laget Web-side «flyer» Legger ut info på nettsider som oppsøkes av gravide e-mail adresse, der de kan melde interesse og spørre uforpliktet.
Søk på; PregMet2 Facebook Tvitter Søk på; PregMet2
Oppsummering Vanligste endokrine tilstand hos kvinner i fertil alder (ca 14 % i Norge) Multiorgansykdom Insulinresistens og hyperandrogenisme sentrale faktorer Har utstrakte konsekvenser for kvinnens reproduktive helse og helse senere i livet Informasjon, vektreduksjon, mosjon, metformin evt spes. rettet behandling
Takk for oppmerksomheten
Referenser Tang T 2009 Cochrane review Insulin-sensitising drugs for women with PCOS, oligo amenorrhoea and subfertility Tso LO 2009 Cochrane review Metformin treatment before and during IVF or ICSi i women with PCOS Nieuwenhuis-Ruifrok AE 2009 Review Insulin sensitising drugs for weight loss in women of reproductive age who are overweight or obese: systematic review and meta-analysis Hum Reprod Update Mathur R 2008 Review Use of metformin in PCOS AJOG
The PregMet study Results Subgroup analyses The PregMet N = 270 BMI 30 N = 165 61% BMI > 30 N = 105 39% Metformin N = 76 Placebo N = 89 Metformin N = 59 Placebo N = 46 No difference in PE Preterm delivery GDM Composite end points No difference in PE Preterm delivery GDM Composite end points
Metformin Dosering: 500mg x 3 850mg x 2 1000mg x 2-3 Tydelig dose-response effekt Mindre effektiv hos meget overvektige
PregMet 2 study Start: 2012 autumn 1000 PCOS women Before week 12 in pregnancy 18-45 years No BMI limitations Singelton pregnancies
PregMet 2 study St. Olavs Hospital Trondheim Dr. Tone S. Løvvik Haukeland U.S. Bergen Dr. Francisco Real Skien Skien Dr. Birgitte Mork Ålesund Ålesund Dr. Sissel Hjelle SiV Tønsberg Dr. Renata Zabielska Sykehuset i Drammen Dr. Kristin Voss Hestvold