Diastolisk hjertesvikt

Ekkokardiografi - det moderne stetoskop. Symposium for Halfdan Ihlen 2009 Diastolisk hjertesvikt Otto Smiseth, Hjerte- og Lungeklinikken, Rikshospitalet, Oslo universitetssykehus Definisjon og epidemiologi Hjertesvikt er et klinisk syndrom med mange ulike etiologier og er karakterisert ved redusert evne til å drive ut eller fylle ventrikkelen med blod. I denne oversikt vil man avgrense diskusjonen til å gjelde venstre ventrikkel, og man omtaler derfor i hovedsak venstresidig hjertesvikt. Tradisjonelt har venstresidig hjertesvikt vært karakterisert ved redusert ejeksjonsfraksjon (EF) som tegn på redusert kontraktilitet og kompensatorisk dilatasjon av ventrikkelen. I løpet av siste to tiår har dette konseptet vært utfordret av en rekke studier som viser at omkring 50 % av pasienter med kronisk hjertesvikt har normal EF i venstre ventrikkel, og denne tilstanden har vært omtalt som diastolisk hjertesvikt. Mange pasienter med normal EF synes å ha mild systolisk dysfunksjon som indikert ved redusert lengdeakseforkortning målt som systolisk bevegelse av mitralplanet 2. Dessuten, de fleste med systolisk hjertesvikt har abnormiteter i diastolisk funksjon. Det betyr at diastolisk hjertesvikt og systolisk hjertesvikt ikke kan betraktes som helt forskjellige sykdomstilstander. Ved diastolisk hjertesvikt er imidlertid patofysio logien dominert av abnorme diastoliske egenskaper, mens tap av kontraktil kraft dominerer ved systolisk hjertesvikt. Diastolisk hjertesvikt er nokså uvanlig hos yngre pasienter, men øker i forekomst hos eldre. Pasienter med akutt hjertesvikt og lungeødem kan også ha normal EF 1 slik man ser ved hypertensiv krise. Fordi venstre ventrikkels systoliske funksjon kan være redusert ved diastolisk hjertesvikt og fordi de fleste med systolisk hjertesvikt har diastolisk dysfunksjon, har man foreslått en annen terminologi. Istedenfor å bruke betegnelsen diastolisk hjertesvikt kan man kalle tilstanden hjertesvikt med preservert EF eller hjertesvikt med normal EF (HFNEF). Tilsvarende, systolisk hjertesvikt kan betegnes hjertesvikt med redusert EF (HFREF). Grunnen til at denne nomenklaturen ofte foretrekkes er at det gjøres ingen a priori antakelse om patofysiologi. På Transmitral flowhastighet Mitral annulus hastighet E/e' ratio Diastolisk Dysfunksjon Normal Mild Moderat E e' a' A Alvorligli Økende E/e' ratio E/e' > 15 er konsistent med økt fylningstrykk i v. ventrikkel Figur 1. Skjematisert fremstilling av aktuelle metoder for å diagnostisere diastolisk hjertesvikt. Diastolisk dysfunksjon er gradert som mild, moderat og alvorlig basert på transmitrale flowhastigheter og mitral annulushastigheter og representerer henholdsvis forsinket relaksasjon, pseudonormalisert fylningsmønster og restriktiv fysiologi. Atriale natriuretiske peptider Normale verdier taler sterkt imot hjertesvikt Økt hos de fleste med diastolisk hjertesvikt, men ikke tilstrekkelig evidens alene Strukturelle endringer Forstørret v. atrium og ventrikulær hypertrofi støtter diagnosen diastolisk hjertesvikt 32

HJERTEFORUM Suppl. 2-2009; VOL 22 den annen side, HFNEF kan være forvirrende fordi terminologien legger hovedvekten på EF som er et suboptimalt mål for ventrikkelfunksjon, og fordi HFNEF per definisjon inkluderer tilstander som mitralstenose, hjertetamponade og konstriktiv perikarditt som ikke representerer myokardial dysfunksjon. Derfor er ingen av termene perfekte, og for tiden brukes begge. Pasienter med systolisk hjertesvikt og diastolisk hjertesvikt har like symptomer og tegn, og derfor vil sykehistorie og klinisk undersøkelse vanligvis ikke differensiere mellom tilstandene. Diagnosen diastolisk hjertesvikt krever måling av ventrikkelens systoliske funksjon, og dette gjøres oftest med ekkokardiografi. I litteraturen brukes litt forskjellige grenseverdier for normal EF, men ofte brukes EF > 50 % som kriterium for preservert systolisk funksjon. Det har vært diskutert om objektiv evidens for diastolisk dysfunksjon er nødvendig for å stille diagnosen diastolisk hjertesvikt. I en anbefaling som er publisert av The European Study Group on Diastolic Heart Failure, ble det anbefalt at det skulle foreligge objektiv evidens for diastolisk dysfunksjon 3, og dette gjør man også i en nylig publisert anbefaling fra American Society of Echocardiography sammen med European Association of Echocardiography 4. Det anbefales således at diagnosen diastolisk hjertesvikt begrenses til pasienter der man har enten invasive eller noninvasive data som støtter at det foreligger diastolisk dysfunksjon. 33 Etiologi til diastolisk hjertesvikt Diastolisk hjertesvikt er ikke en spesifikk sykdom, og det er derfor viktig å lete etter underliggende årsaker. Diastolisk hjertesvikt er assosiert med arteriell hypertensjon, ofte i kombinasjon med koronarsykdom og/eller diabetes mellitus 5,6. Hver av disse tre tilstandene er assosiert med ulik grad av strukturell remodellering og økt stivhet i det kardiovaskulære system, både i venstre ventrikkel og i arterieveggen. Avstivning av arterietreet medfører økt afterload og stimulerer til remodellering av ventrikkelen med utvikling av konsentrisk hypertrofi og økt diastolisk stivhet. Som indikert ved eksperimentelle studier, bidrar både økt veggtykkelse og myokardfibrose til økt diastolisk stivhet i det hypertrofiske hjerte. Myokardfibrose ser ut til å være delvis pga. aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet og ulike nevrohormoner. Økt arteriell stivhet ved hypertensjon er også assosiert med høyere systolisk veggstress i venstre ventrikkel som resulterer i forsinket myokardial relaksasjon. Økt diastolisk stivhet tenderer til å redusere endediastolisk volum og svekker dermed evnen til å øke slagvolum og minuttvolum gjennom økt fylningstrykk. Under anstrengelse når ventrikkelen må akkomodere et større fylningsvolum, kan endediastolisk trykk bli markert elevert 8. Dette er i motsetning til friske individer med compliant ventrikkel som kan øke minuttvolum under anstrengelse ved minimal økning i fylningstrykk 8. Som følge av det stive kardiovaskulære system vil en moderat økning i blodvolum gi markert økning både i vene- og arterietrykk, og kan vippe pasienten over i manifest hjertesvikt. Likeledes, aggravering av hypertensjon kan predisponere for raskt innsettende lungeødem (flash pulmonary oedema) 1. Dette betyr at avstivning av arterietreet som gir remodellering av ventrikkelen, kan være en viktig mekanisme for utvikling av diastolisk hjertesvikt. Det er behov for videre studier for endelig å avklare i hvilken grad dette er en hovedmekanisme for diastolisk hjertesvikt. Diastolisk hjertesvikt er assosiert med koronarsykdom og diabetes, og ved begge tilstander er det flere mekanismer som bidrar til stivere ventrikkel. Ved koronarsykdom har man forsinket relaksasjon og økt diastolisk stivhet. Ved diabetes finner man spesifikke strukturelle endringer i myokard, og det kan være hypertrofi sekundært til stivere arterier. Det er ikke kjent om diabetes kan føre til manifest diastolisk hjertesvikt i fravær av hypertensjon og koronarsykdom. Ved en kompleks tilstand som diastolisk hjertesvikt som kan skyldes flere ulike sykdommer, er det fortsatt en rekke ubesvarte spørsmål vedrørende mekanisme. Normal aldring er også assosiert med arteriell avstivning og manifesterer seg klinisk som økning i arterielt pulstrykk og systolisk trykk 9-,10. Derfor vil aldringsprosessen forsterke problemene som skyldes hypertensjon. Det synes som om høyere prevalens av diastolisk hjertesvikt hos kvinner enn hos menn også kan skyldes stivhetsøkning i arterietreet og venstre ventrikkel 7,10-12.

Ekkokardiografi - det moderne stetoskop. Symposium for Halfdan Ihlen 2009 Hvordan diagnostisere diastolisk hjertesvikt Diagnosen diastolisk hjertesvikt er basert på sykehistorie, kliniske funn og objektive mål for hjertefunksjonen. Symptomer og tegn inkluderer dyspné, takypné, hoste, økt trettbarhet og abnorme auskultatoriske funn over hjerte og lunger. Det kan også være sekundær høyresvikt med distenderte halsvener og andre tegn på økt sentralt venetrykk. Viktigste hemodynamiske kriterier for diastolisk dysfunksjon er forsinket ventrikkelrelaksasjon og økt diastolisk stivhet med ledsagende kompensatorisk økning av fylningstrykk i venstre ventrikkel. Europeiske og amerikanske konsensusrapporter anbefaler at diagnosen diastolisk hjertesvikt begrenses til pasienter som har objektivt evidens som støtter diagnosen 3,4. Fordi invasive data vanligvis ikke er tilgjengelige, vil objektive kriterier bli tilfredsstilt ved noninvasive studier. Den viktigste diagnostiske informasjonen kommer fra ekkokardiografi og inkluderer funksjonelle så vel som strukturelle funn. Atriale peptider representerer tilleggsinformasjon, men har begrenset rolle i klinisk praksis. Invasive metoder Målning av venstre ventrikkels fylningstrykk Termen venstre ventrikkels fylningstrykk brukes om både venstre atriums middeltrykk og venstre ventrikkels endediastoliske trykk. Det er ofte en liten forskjell mellom disse, men denne er sjelden av klinisk betydning så lenge det ikke foreligger mitralstenose. Venstre atriums middeltrykk er en nokså direkte determinant av lungekapillærtrykket, mens venstre ventrikkels endediastoliske trykk er et bedre mål for preload når man vurderer ventrikkelens mekaniske funksjon. I sjeldne tilfeller vil trykk i venstre atrium og i venstre ventrikkel ikke reflektere preload, som ved hjertetamponade og under mekanisk ventilasjon med positivt ende-ekspiratorisk trykk. Ved disse tilstander er venstre ventrikkels endediastoliske trykk økt pga. økt trykk eksternt for hjertet. I slike tilfeller vil ventrikkelens transmuraltrykk (ventrikkeltrykk minus perikardtrykk) representere det effektive fylningstrykk (preload). Vanligvis vil imidlertid både venstre atrietrykk og venstre ventrikkels endediastoliske trykk være adekvate mål for preload, og for kliniske formål kan de brukes om hverandre. Ganske nylig har Anders Opdahl publisert en studie der begrepet lengthening load introduseres som et mål for den kraft som bestemmer forlengelsen av venstre ventrikkels myokard under tidlig fylning og som en hoveddeterminant for venstre ventrikkels forlengelseshastighet (e ) 13. Lengthening load er definert som transmuralt ventrikkeltrykk ved starten av transmitral fylning. For praktiske formål vil vanligvis trykk i venstre ventrikkel eller i venstre atrium ved starten av fylningen indikere det samme. Ved venstresidig hjertekateterisering kan fylningstrykk måles direkte som endediastolisk trykk i venstre ventrikkel og ved høyre kateterisering kan det estimeres som innkilt lungearterietrykk. Sistnevnte er i de fleste tilfeller et nøyaktig mål for gjennomsnittlig venstre atrietrykk. Alternativt kan man bruke lungearteriens diastoliske trykk som et estimat for middeltrykk i venstre atrium, forutsatt at det er normal lungesirkulasjon og ikke stor mitral regurgitasjon. Målning av venstre ventrikkels relaksasjon Global venstre ventrikkel-relaksasjon kan kvantifiseres ved å måle hvor raskt ventrikkeltrykket faller under isovolumetrisk relaksasjon. Dette måles som tidskonstanten for ventrikkelens isovolumetriske trykkfall (tau). Når tau er forlenget, indikerer det langsom global ventrikkelrelaksasjon. Måling av tau forutsetter spesialkatetre og kan ikke måles med et væskefullt kateter slik som man vanligvis bruker ved venstresidig hjertekateterisering. Spesialkateter med mikrotrykksensor montert på tuppen (mikromanometer) behøves for å få tilfredsstillende kvalitet på dataene. Disse katetrene er imidlertid for kostbare til å brukes i klinisk rutine. Dessuten, den virkelige nytteverdi av å måle tau har så langt ikke vært fullt utforsket. Derfor er invasiv måling av ventrikkelrelaksasjonen ikke aktuelt i klinisk praksis. Vurdering av venstre ventrikkels stivhet Kvantifisering av diastolisk stivhet fordrer analyse av ventrikkelens passiv-elastiske egenskaper ved konstruksjon av ventrikulære trykk-volum-kurver. Dette gjøres imidlertid 34

HJERTEFORUM Suppl. 2-2009; VOL 22 nesten utelukkende i sammenheng med forskning. Forståelse av hvordan passiv-elastiske egenskaper påvirker hjertefunksjon er imidlertid viktig for tolkning av noninvasive mål for diastolisk funksjon i mange sammenhenger, også i klinisk rutine. Evaluering av passiv-elastiske egenskaper krever samtidig måling av venstre ventrikkels trykk og dimensjon og fortrinnsvis konstruksjon av trykk-volum-kurver. I denne forbindelse er det viktig å forstå distinksjonen mellom kammerstivhet og myokardstivhet. Kammerstivhet representerer helningen på trykk-volum-kurven ved det aktuelle diastoliske trykk og vil pga. trykk-volumrelasjonens kurvelineære forløp endres når man endrer operativt trykk, dvs. uten at det skjer noen endring i myokards egenskaper. Myokards stivhet uttrykker egenskaper i myokard og er uavhengig av operativt trykk. Noninvasive metoder Evaluering av venstre ventrikkels fylningsmønstre Strømningshastigheter i lungevener, i mitralostiet og intraventrikulært avspeiler ventrikkelens diastoliske funksjon, og en rekke ulike hastighetsindekser har vært foreslått for bruk i klinisk diagnostikk. I daglig rutine begrenser man vanligvis målingene til transmitrale strømningshastigheter og mitral annulus-hastigheter. Noen ganger vil det være viktig å supplere med måling av strømningshastigheter i lungevener, særlig når man har en veldefinert reversert hastighet under atriesystolen. Intraventrikulære strømningshastigheter gir begrenset tilleggsinformasjon og brukes lite. I tidlige stadier av diastolisk dysfunksjon er det typisk forsinkelse i relaksasjonen, og dette medfører reduksjon i tidlig-diastolisk mitral trykkgradient som igjen medfører reduksjon i maksimal transmitral E-hastighet (E for Early-diastolic). Dette ledsages av kompensatorisk økning i maksimal A-hastighet (A for Atrial-induced). Dette betyr at man har en forskyvning av fylning fra tidlig- til sendiastole, og kan uttrykkes tallmessig som redusert E/A-ratio. Et slikt fylningsmønster beskrives som forsinket relaksasjon. Når hjertesvikten progredierer og venstre atriums trykk øker, vil tidlig-diastolisk mitral trykkgradient øke og gi økt E-hastighet og dermed normalisering av E/A-ratioen. Dette beskrives som pseudonormalisert fylningsmønster. Når hjertesvikten progredierer videre, vil venstre atrietrykk kunne bli markert elevert og tidlig-diastolisk mitral trykkgradient øker ytterligere, og dette fører til supernormal E-hastighet og markert økning av E/A-ratioen. Fordi økning i diastolisk trykk medfører at ventrikkelen opererer på en brattere del av trykk-volumkurven, som indikerer redusert kammer-compliance, får man liten eller ingen videre økning i ventrikkelvolumet under atriekontraksjonen. Dette måles som en liten og forkortet transmitral A-hastighet 14,15. Dessuten, fordi man har redusert kammer-compliance, vil tidlig mitralstrøm deselerere raskt fordi stiv ventrikkel medfører rask økning av ventrikkeltrykket under tidlig fylning. Dette måles ved Doppler som kort deselerasjonstid. Dette fylningsmønsteret med økt E/A-ratio og kort E-deselerasjonstid beskrives som restriktiv fysiologi. Et ytterligere trekk ved dette fylningsmønsteret er forkortet isovolumetrisk relaksasjonstid pga. prematur åpning av mitralklaffen forårsaket av elevert trykk i venstre atrium 18. Fordi måling av transmitrale strømningshastigheter alene ikke differensierer mellom pseudonormal og sann normal fylning, er det behov for tilleggsmetoder. Den beste og lettest tilgjengelige er måling av maksimal tidlig-diastolisk forlengelseshastighet av venstre ventrikkel i form av mitral annulus-hastighet ved vevsdoppler (e ). Hos pasienter med pseudonormalisert fylning er e redusert, og man kan dermed skille mellom pasienter med diastolisk dysfunksjon og normale. Hos pasienter med forsinket relaksasjon og ved restriktiv fysiologi er det også redusert e. Estimering av venstre ventrikkels fylningstrykk I løpet av de siste 2 dekader har en rekke ekkoindekser vært foreslått som semikvantitative mål for venstre ventrikkels fylningstrykk. De fleste av disse indekser har imidlertid bare en svak relasjon til fylningstrykk og er lite egnet for klinisk bruk. Det har vært foreslått å bruke ratio mellom maksimal tidligdiastolisk mitralstrømshastighet og mitral annulushastighet (E/ e ). Dette ratio har vist seg å ha klinisk verdi og er for tiden det mest brukte noninvasive estimat for fylningstrykk. Metoden er imidlertid ikke perfekt og har begrensninger 4. 35

Ekkokardiografi - det moderne stetoskop. Symposium for Halfdan Ihlen 2009 Det er to faktorer som forklarer hvorfor økt E/e er assosiert med økt fylningstrykk i venstre ventrikkel. For det første, maksimal transmitral strømningshastighet (E) er bestemt av den transmitrale trykkdifferanse, og derfor vil høy E indikere høy transmitral trykkgradient. For det andre, redusert e er assosiert med redusert systolisk funksjon, dvs. med økt endesystolisk volum, og dermed med økt minimum diastolisk trykk. Kombinasjonen av økt transmitral trykkdifferanse (høy E) og elevert minimum diastolisk trykk (redusert e ) innebærer at venstre atrietrykk er elevert. En fordel ved å bruke E/e er at effekter av normal aldring synes å være eliminert og ratioen blir således en indeks for fylningstrykk. Når E/e er > 15 er det assosiert med fylningstrykk over 15 mmhg og E/e < 8 er assosiert med normalt fylningstrykk. Hvis E/ e er i området 8-15 får man ikke tilstrekkelig informasjon, og andre metoder må anvendes. For øvrig er det fornuftig pga. de begrensninger som E/e har, å understøtte tolkningene med andre indekser for fylningstrykk. Spesielt reversert A-bølge i lungevenesignalet, både høyde og varighet, kan gi verdifull informasjon. Det er for øvrig viktig å merke seg at referanseverdier for e ved bruk av E/e er basert på e målt med pulset vevsdoppler og ikke med vevsdoppler i fargemodus. Sistnevnte gir verdier som er ca. 20-30 % lavere enn maksimal-hastigheter ved pulset vevsdoppler. En annen metode til å estimere systolisk lungearterietrykk er systolisk trikuspidalgradient ved doppler. Hvis lungearterietrykket er økt, er det sannsynligvis pga. økt fylningstrykk i venstre ventrikkel. Viktige begrensninger ved dette estimat er lungesykdom og alvorlig mitralinsuffisiens, men begge disse tilstander kan vanligvis sorteres ut. Systolisk lungearterietrykk estimeres som summen av trykk i høyre atrium (estimert) og systolisk trikuspidalgradient ved doppler. Strukturelle endringer Økt venstre atrievolum kan brukes som objektiv evidens for diastolisk dysfunksjon. Videre, ventrikkelhypertrofi er vanligvis assosiert med forsinket relaksasjon og støtter diagnosen. Blodmarkører Økt brain natriuretic peptide (BNP) og atriale peptider kan brukes til å støtte diagnosen diastolisk hjertesvikt, men er alene ikke betraktet som tilstrekkelig evidens for diastolisk dysfunksjon. Natriuretiske peptider anbefales i hovedsak for å utelukke diagnosen hjertesvikt, hvilket er berettiget ut fra prøvenes høye negative prediktive verdi for hjertesvikt. Differensialdiagnoser Fordi symptomer og tegn for diastolisk hjertesvikt er relativt uspesifikke, er det viktig å utelukke non-kardiale etiologier, i særdeleshet lungesykdom. Det er også viktig å utelukke andre kardiale tilstander som klaffefeil og koronarsykdom. Symptomer på koronarsykdom kan mimikere de ved hjertesvikt, særlig hos pasienter med diabetes mellitus. Derfor er arbeids- EKG eller koronar angiografi aktuelt å vurdere. Diagnostisk utredning av pasienter med mistenkt diastolisk hjertesvikt kan utføres i de fleste kardiologipraksiser. Når invasive data ikke er tilgjengelige, er ekkokardiografi den foretrukne metode for å bestemme om det foreligger diastolisk dysfunksjon. I allmennpraksis vil blodmarkører som BNP kunne brukes som initialmetode, og når BNP er normal, er det usannsynlig at pasienten har noen form for hjertesvikt. Det er imidlertid viktig å merke seg at man ikke kan utelukke hjertesykdom, og videre undersøkelser med tanke på for eksempel klaffefeil, koronarsykdom eller andre kardiale sykdommer kan være aktuelt. Når blodmarkørene er elevert, er imidlertid hjertesvikt sannsynlig, og pasienten bør henvises for ekkokardiografi for å identifisere underliggende patologi og å bekrefte diagnosen. Hvorfor vurdere diastolisk funksjon hos pasienter med systolisk hjertesvikt? Evaluering av diastolisk funksjon er nyttig, ikke bare hos pasienter med mistenkt diastolisk hjertesvikt, men også hos pasienter som har etablert systolisk hjertesvikt for å kunne estimere fylningstrykk og for å få supplerende informasjon om prognose. Derfor er vurdering av diastolisk funksjon av interesse hos nesten alle hjertesviktpasienter forutsatt at undersøkelsen har et klart formål. 36

HJERTEFORUM Suppl. 2-2009; VOL 22 Prognose og behandling Pasienter med hjertesvikt og preservert EF representerer omkring 50 % av alle pasienter med hjertesvikt og prognosen er alvorlig 16. Muligens skyldes den alvorlige prognosen i noen grad komorbiditet. Effektiv behandling av diastolisk hjertesvikt er enda ikke etablert, men pågående studier vil muligens komme opp med svar. Pga. begrenset dokumentasjon er det vanskelig å gi bestemte råd. For tiden synes det rimelig å behandle symptomer med medikamenter av samme type som dem man nå bruker ved systolisk hjertesvikt. Referanser 1. Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, Fowle K, Kitzman DW, Rankin KM, Little WC. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. N Engl J Med. 2001;344:17-22. 2. Yu C-M, Lin H, Yang H, Kong S-L, Zhang Q, and Lee SW-A. Progression of systolic abnormalities in patients with isolated diastolic heart failure and diastolic dysfunction. Circulation. 2002;105: 1195-1201. 3. Paulus WJ et al. How to diagnose diastolic heart failure. A consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction. By the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007;28:2539-50. 4. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK, Smiseth OA, Waggoner AD, Flachskampf FA, Pellikka PA, Evangelista A. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2009;22:107-33. 5. Bursi F, Weston SA, Redfield MM, Jacobsen SJ, Pakhomov S, Nkomo VT, Meverden RA, Roger VL. Systolic and diastolic heart failure in the community. JAMA. 2006;296:2209-16. 6. Gheorghiade M, Abraham WT, Albert NM, Greenberg BH, O Connor CM, She L, Stough WG, Yancy CW, Young JB, Fonarow GC; OPTIMIZE-HF Investigators and Coordinators. Systolic blood pressure at admission, clinical characteristics, and outcomes in patients hospitalized with acute heart failure. JAMA. 2006;296:2217-26. 7. Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation. 2003;107:714-20. 8. Kitzman DW, Higginbotham MB, Cobb FR, Sheikh KH, Sullivan MJ. Exercise intolerance in patients with heart failure and preserved left ventricular systolic function: failure of the Frank-Starling mechanism. J Am Coll Cardiol. 1991;17:1065-72. 9. Lakatta EG. Age-associated cardiovascular changes in health: impact on cardiovascular disease in older persons. Heart Fail Rev. 2002;7:29-49. 10. Chen CH, Nakayama M, Nevo E, Fetics BJ, Maughan WL, Kass DA. Coupled systolicventricular and vascular stiffening with age: implications for pressure regulation and cardiac reserve in the elderly. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1221-7. 11. Redfield MM, Jacobsen SJ, Borlaug BA, Rodeheffer RJ, Kass DA. Age- and gender-related ventricular-vascular stiffening: a communitybased study. Circulation. 2005;112:2254-62. 12. Mottram PM, Haluska BA, Leano R, Carlier S, Case C, Marwick TH. Relation of arterial stiffness to diastolic dysfunction in hypertensive heart disease. Heart. 2005;91:1551-6. 13. Opdahl A, Remme EW, Helle-Valle T, Lyseggen E, Vartdal T, Pettersen E, Edvardsen T, Smiseth OA. Determinants of left ventricular early-diastolic lengthening velocity. Independent contributions from left ventricular relaxation, restoring forces,and lengthening load. Circulation. 2009 May 4. [Epub ahead of print] 14. Myreng Y, Smiseth OA, Risøe C. Left ventricular filling at elevated diastolic pressures: Relationship between transmitral Doppler flow velocities and atrial contribution. Am Heart J. 1990;119:620-26. 15. Myreng Y, Smiseth OA. Assessment of left ventricular relaxation by Doppler echocardiography: A comparison of isovolumic relaxation time and transmitral flow velocities with the time constant of isovolumic relaxation. Circulation. 1990;81:260-66. 16. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfi eld MM. Trends in prevalence andoutcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355:251 259. 37