Kasuistikk 1. (autentisk) Kvinne 48 år, klimakt. besvær. Effektivt østrogenbeh. 5 år 53 år: Legen pensjonist. 53-67 år vedvarende besvær, søkte mange leger. 67 år: leste positiv omtale om HRT. Tok kontakt med intervjuobjekt (lege). «Insisterte» på restart av HRT. Fikk resept under tvil. 3mnd ktr: «Like effektivt som for 15 år siden» Spørsmål: Tap av livskvalitet?
Forekomst og varighet av vasomotoriske symptomer: I klimakteriet 75 % > 5 år 25 % > 15 år 15 %
Kasuistikk 2. (autentisk) Kvinne 38 år, polarforsker: Cancer mammae Op. + kjemoterapi Amenore, klimakterium. Uttalte hetetokter, svettebyger. Prøvde mye ingen effekt. 43 år gml. Inkludert i HABITS studien, randomisert til «No HRT» Fikk «best available treatment» ingen effekt. Valgte å bryte studien og starte HRT. Meget god effekt i mange år. Seponerte ca 50 år gml. Residivfri. Spm: Hvem gir råd? Hvem bestemmer?
Hetetokter XX, 43 år. Pas. excel: Ca 40 pr. døgn!!! 70 60 50 40 30 20 10 0 11.12.2000 Gjennomsnittlig tid (min) mellom "hetetokter" målt over 6-9 timar 25.12.2000 08.01.2001 22.01.2001 05.02.2001 19.02.2001 05.03.2001 19.03.2001 02.04.2001 16.04.2001 30.04.2001 14.05.2001
CA. MAMMAE PASIENTER - ØSTROGENBEHANDLING CA 80 % AV PREMENOPAUSALE KVINNER SOM FÅR CYTOSTATICA ADJUVANT BLIR MENOPAUSALE (DiSaia et al, Am J Obstet Gynecol 1996)
HTA: HRT after breast cancer - is it safe?
HTA 2003: HRT after breast cancer - is it safe? The studies: Numbers, quality: no RCT! 3000 2500 2659 2000 1500 1000 500 0 65 11 2 Abstracts Articles Art. phase 3 Evid.tab
ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO ENDOMETRIECANCER MAMMACANCER OVARIALCANCER CERVIXCANCER COLONCANCER ANDRE Hormone replacement therapy after breast cancer. O Meara et al. J Natl Ca Inst 2001;93:754) Case/control study (174/696) Recurrence: RR 0,5 (0,3-0,85) Mortality: RR 0,34 (0,1-0,9) All cause mort: 0,48 (0,3-0,8) Althoug residual confounding may exist, the results suggests no adverse impact.
Main conclusions There is not evidence to recommend or warn against HRT... Use of HRT is acceptable and considered as good clinical practice as long as the woman is well informed. Patients should preferentially be advised to be included in ongoing clinical trials (eg HABITS).
HABITS protocol: Surgeons, oncologists, gynecologists www.roc.se
Residiv i HABITS (n=434) og Stockholmstudien (380) * 40 35 36 30 25 26 No HRT HRT 20 20 15 10 8 12 10 5 0 HABITS Stockh. Samlet * Estimat
HABITS trial. JNCI 2008 Increased risk of new BC event with HRT
Stockholm studien QoL (2011) «This contoversial treatment may improve QoL after breast cancer»
Stockholm studien (n=380) Ikke økt risiko for residiv/ny cancer (2005) Bedre livskvalitet med Ø. (2011)
Conclusion: Is HRT an option in breast cancer patients? Theoretically: Observational studies: No Yes. Beneficial?? Preliminary data 2 RCT: Contradictory Improved QoL with HRT
Siste nytt 9.10.12: Medscape 12.10.12: HRT cuts CVD by 50 % Treatment 10 yrs + FUP 6 yrs HRT in women mean age 50 reduced the risk of Mortality, MI or heart failure. > 10 years of use did NOT increase risk of breast cancer or stroke.
RCT of women age 50, 10 year treatment + 6 years FUP Results After 10 Years of Intervention in Danish Osteoporosis Prevention Study End point HRT group (n=502), n Control group (n=504), n Hazard ratio 95% CI p Primary a 16 33 0.48 0.26 0.87 0.015 Mortality 15 26 0.57 0.30 1.08 0.084 Cancer 36 39 0.92 0.58 1.45 0.71 Breast cancer 10 17 0.58 0.27 1.27 0.17 DVT 2 1 2.01 0.18 22.16 -- b Stroke 11 14 0.77 0.35 1.70 0.70 a. Composite end point of death, MI, or heart failure http://www.medscape.com/viewarticle/772619?src=mpnews&sp on=16
Mortality Rate per 100,000 Mortality Rates in Women 6500 4500 2500 1600 Terapistart: Coronary Artery Disease Stroke Lung Cancer Breast Cancer Colon Cancer Endometrial Cancer 1200 Klin. WHI HERS 800 400 0 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Age (years) National Center for Health Statistics. 1999:164-167.
WHI ERT 2004
WHI studyi Sykdom Død
jan.00 mai.00 sep.00 Reduksjon 2000 til 2005: 53% 2000 For høyt? 2005 For lavt? Fra 160.000 til 75.200 jan.01 mai.01 sep.01 jan.02 mai.02 sep.02 jan.03 mai.03 sep.03 jan.04 mai.04 sep.04 jan.05 mai.05 sep.05 jan.06 Utvikling i Østrogenmarkedet i Norge (Jan00->Feb06) 1000 DDD 6 000 WHI MWS 5 000 4 000 3 000 2 000 Lokalt Systemisk 1 000 0 Monthly
Klimakteriet Menopause: Siste menstruasjon (>12 mnd) Klimakterium (overgangsalder): Tiden omkring menopause (mnd.-år) Etiologi: Ovarial svikt - østrogenmangel
Klimakteriet Levealder Menopausealder 1850 2000
Forekomst og varighet av vasomotoriske symptomer: I klimakteriet 75 % > 5 år 25 % > 15 år 15 %
Antall (%) hetetokter før og etter 6 uker transcutan østrogenbehandling. % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Før Etter Østrogen Placebo Iversen et al. TDNLF 1991.
HORMONMANGEL OG SYKDOM (EKSEMPLER) HORMON INSULIN TYROXIN ØSTROGEN SYKDOM SUKKERSYKE STOFFSKIFTEFORST. HETETOKTERmm., ØKT RISIKO FOR BENSKJØRHET OG HJERT/KAR SYKDOM ANABOLE STEROIDER IKKE NATURLIGE HORMONER
OPPTAKTEN TIL DAGENS HRT: The estrogenic treatment will inhibit osteoporosis and thus inhibit fractures. Breasts and genital organs will not shrivel. Such women will be much more pleasant to live with, and will not become dull and unattractive (Wilson 1967).
HORMONER ER SKUMLE GREIER (I.MORILD)
1960-tallet FEMINISME FEMININE FOREVER (Wilson et al 1963: Specific Procedures for the elimination of the menopause.) (Wilson 1966: Feminin forever (bok).
The debate 1960-70s: The Feminists Strike back Finn Graff -79
Østrogen - Ikke østrogen Lettblødende Sår Dyspareuni Infeksjoner Utflod Cystitt
% UTEN INFEKSJON 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ØSTRIOL PROFYLAKSE MOT URINVEISINFEKSJON (RAZ ET AL NEJM 1993) Ø S T R IOL P L A C E B O p <0,001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 M ND
ØSTROGEN - LOKALBEHANDLING DER SYNES IKKE Å VÆRE KONTRAINDIKASJONER MOT ØSTRIOL OG DIENØSTROL BEHANDLING I AKTUELLE DOSER, MULIGENS MED UNNTAK AV NYLIG DIAGNOSTISERT CANCER MAMMAE. FRA REKOMENDASJONER, SOCIALSTYRELSEN 1990 OBS pas m/aromatasehemmere (2008)
ALTERNATIV TIL ØSTROGEN VED VASOMOTORISKE PLAGER GESTAGENER?? TIBOLON (Livial) CLONIDIN (Catapresan) VENLAFAXIN (Efexor) ol BETABLOKKER Akupunktur (?)
Alternativ medisin? Review of RCT. Kronenberg, Am Coll Phys, Am Soc Int Med. 2002;137:805-13. 29 RCT. (Soya 12, Urter 10, Andre 7) Soya (isoflavoner): 3 av 8 (> 6 uker beh) viste effekt. En > 24 uker: Ingen effekt. Ofte 50% effekt av placebo. Vet intet om sikkerheten av høy-dose isoflavoner
Alternativ medisin? Forts. Review of RCT. Kronenberg, Am Coll Phys, Am Soc Int Med. 2002;137:805-13. Acupunctur (1 studie): effekt som placebo Wild Yam: Som placebo. Inneholder diosgenin. Kan konverteres til progesteron in vitro. Ikke in vivo! Progesteron krem (20 mg/dg). 1 studie: Ikke effekt på ben. 25 av 30 pas. rapporterte bedring. 8 fikk blødninger; worrisome. Rød kløver, nattlysolje, dong quai, black kohosh : Ineffektive
ESTROGEN USE - MORTALITY RR Bush 1987 (cvd, adj.) 0,37 (0,2-0,9) Henderson 1991 (all cause) 0,80 (0,7-0,9) Folsom 1995 (IWHS) 0,78 (0,65-0,94) Willis 1996 (breast ca.) 0.84 (0,75-0,94) Grodstein 1997 NHS, (all cause) 0,63 (0,56-0,70) - - use >10 years: 0,80 (0,67-0,96) Sourander 1998 (cvd) 0,21 (0,0-0,6) Schairer 1999 (breast ca.) 0.50 (0,3-0,8) Slatery 1999 (all cause) 0,70 (0,5-0,9) WHI (ERT) 2004 1,04 (0,9-1,2)
ØSTROGENBEHANDLING POSITIVT HETETOKTER, SØVN, LIVSKVALITET mm MOTVIRKER SLIMHINNEPROBLEMER REDUSERT RISIKO FOR OSTEOPOROSE NEGATIVT MAMMACANCER (?) TROMBOSE Slag? Galleveissykd. RED. COLONCANCER ALZHEIMER? Kognitiv funksjon? Oei 2006
Etter WHI og MHI SLV - Anbefalinger -03 www.legemiddelverket.no Individuell, kontrollert og tidsbegrenset behandling øker sikkerheten Indikasjoner: Uendret, Mål: Behandlingstid: Fordeler/ulemper: Bedre livskvalitet Justert, nyansert Justert Friske blir ikke friskere (WHI)
HRT Indikasjoner: Klimakterielle besvær Urogenitale atrofibesvær Osteoporoseprofylakse Kontraindikasjoner Tidligere VTE Tidl. coronarsykdom, slag Mamma-/endometriecancer (?)
Klimakterielle plager HRT Praktisk håndtering. Individuell vurdering- avklare indikasjon Laveste effektive dose, evt. øke Grundigere vurdering etter 3-5 år. Vedvarende behov? Andre terapier?
WHI
RELATIV OG ABSOLUTT RISIKO (eks. ENDOMETRIECANCER) KVINNER 50-59 ÅR: 0,5/1000 pr.år ØSTROGENBRUK: RR = 2 ØSTROGENBRUK: ABS.R.= 1/1000 100 % økt risiko. Stor eller liten økning?
Statistics and %. Relative - absolute Not easy!! Twice as warm? Tp rise 2 4 0 C: 100 % - - 35-38 0 F: 8 % - - 275-277 Abs.: 0,5 %
Stortingspolitiker: Reduksjon i kriminalitet på flere 100 % Minister: Skilsmissefrekvensen 50 %. Blant homofile 2-3 ggr så høy! DN nov-08: Børsen har falt 50%. Må stige 100 % for å ta igjen det tapte. Statistikk og %. Ikke lett!! Hvilket utsagn er rett? Børsvinner steg 20 %, falt 16,7 % neste dag. * * IGE fra Kr 0,05 til 0,06 og tilbake mars -11
Lipidendringer (%) etter menopause 10 8 6 6 8 10 4 2 0-2 Kolesterol LDL HDL TG -4-6 -6 Endring i % "Alt ugunstig!"
LDL hos menn og kvinner etter alder
Relative Risk of coronary heart disease with and without HRT after early bilateral ooforectomy RR* 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 (NHS, Colditz GA 4,2 et al NEJM 1987;316:1105) 1 2,2 0,9 Premenop. BSO no HRT BSO with HRT 1,2 Refer. 0,6 * Adjusted for age and smoking 1,6
VTE risk: TC vs PO
Risiko for CHD, slag og VTE i observasjonsstudier
Conclusions: Oral but not transdermal estrogens are associated with a higher risk of recurrent VTE among postmenopausal women. This result provides further epidemiological evidence that transdermal estrogens may be safe with respect to VTE risk.
ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO ENDOMETRIECANCER MAMMACANCER OVARIALCANCER CERVIXCANCER COLONCANCER ANDRE ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO MAMMACANCER ENDOMETRIECANCER COLONCANCER OVARIALCANCER CERVIXCANCER ANDRE (Lunge) WHI 1,04 (0,7-1,5)
ØSTROGEN OG ENDOMETRIECANCER RISIKO ØSTROGEN ALENE GIR ØKT RISIKO (VIST I EN REKKE STUDIER ETTER 1975) MÅLBAR ETTER CA 3 ÅR IKKE PÅVIST ØKT MORTALITET TROSS FLERE TILFELLER IKKE ØKT RISIKO MED GESTAGEN- TILLEGG
CORPUSCANCER: OVERLEVELSE ETTER Ø.BEH.
Ca.mamae in Norway 1955-2001 from 887 to 2596! 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 WHY? Fewer children Later 1. birth Weight Mammography Alcohol? E - HRT? The Pill? Exercise?
CUMULATIVE NUMBER OF BREAST CANCERS WITH AND WITHOUT HRT (PER 1000) CASES PR 1000 80 80 70 60 60 50 40 40 30 20 20 NO HRT (63) HRT 5 Y (65) HRT 10 Y (69) 10 0 50 55 60 65 70 AGE LANCET OCT 1997
ØSTROGENER OG CA. MAMMAE (LANCET OCT. 1997) > 5 ÅRS BRUK: RR 1,35 RISIKO PR ÅR SOM Å UTSETTE MENOPAUSE 5 ÅR ETTER SEPONERING RR ca 1,0 STØRST RISIKOØKNING HOS SLANKE MINDRE AVANSERTE CANCERE HOS HRT BRUKERE UKJENT OM MORTALITET PÅVIRKES
HRT BREAST CANCER Recent studies E E+P STUDY YEAR De Lignieres 0,98 Coh. 2002 MWS 1,30 2,0 Coh. 2003 Porch 0,96 1,37 Coh. 2002 Kirsh 1,74 3,48 C.ctr 2002 Olsson 0,81 2,33 Coh. 2003 Stahlberg 1,96 2,70 Coh. 2004 WHI 0,77 1,26 RCT 2002/4 Bakken 1,80 2,5 Coh. 2005
ØSTROGEN OG RISIKO FOR FATAL CA.MAMMAE RR 0.84 (0,75-0,94) KOHORTSTUDIE (N=422.373) ANTALL CANCERE: 1.469 WILLIS ET AL 1996 AMERICAN CANCER SOCIETY
ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO ENDOMETRIECANCER MAMMACANCER OVARIALCANCER CERVIXCANCER COLONCANCER ANDRE ERT/HRT Colon cancer Metaanalyse av 18 studier*. (Grodstein F, -99) RR (95 % CI) Colon 0,80 (0,7-0,9) Rectum 0,81 (0,7-0,9) Colorect current 0,66 (0,6-0,7) *13 av 18 viste beskyttelse 3 med E+G!
ØSTROGENBEHANDLING OG RISIKO FOR FATAL COLONCANCER ( CALLE ET AL, J NAT CA INST 1995) CANCER PREVENTION STUDY, COHORT PÅ 422 373 KVINNER 897 MED FATAL CANCER COLI RR ØSTROGENBRUK: 0,71 (0,61-0,82) RR PÅGÅENDE BRUK: 0,55 (0,4-0,76)
ESTROGEN - OVARIAN CANCER RISK AUTHOR YEAR RR (95 % CI) CASES STUDY GARG 1998 1,15(1,05-1,3) Metaan. COUGHLIN 2000 1,1 (0,9-1,3) Metaan. WHI (ERT) 2003 1,6 (1,2-2,0) 32 COHORT (HRT) 1.1 (0.6-1.7) MWS Curr 2007 1,2 (1,1-1,3) 2273 COHORT Past 0,98 (0,9-1,1) (<5 yr) 1,05 (0,9-1,2) NHS (>5 yr) 2007 1,4 (1,07-1,8) 389 COHORT (<5 yr) 1,0 (0,7-1,4) Lacey (>10 yr) 2006 1,9 (1,2-2,9) 214 COHORT (<10 yr) 1,0
Stockholm studien QoL
Stockholm studien (n=380) Ikke økt risiko for residiv/ny cancer (2005) Bedre livskvalitet med Ø. (2011)
WHI: Cancer Risk and Mortality ERT (n) HRT (n) Incidence Breast 0,77 218 1,26 290 Colon 1,08 61 0,63* 112 Endometrium - - 0,83 47 All cancer 0,93 (0,81-1,07) 1,03 (0,90-1,17) Mortality 1,04 (0,88-1,22) 0,98 (0,82-1,18) * Significant
Hva er overføringsverdien (ekstern validitet) av HERS og WHI? Gjennomsnittsalder (67 og 63 år)! Allerede hjertesyke (HERS) Preparatene? Primær målgruppe i klinisk praksis er 45-50 år! 2/3 > 60 år! Kvinnene (>30%: hypertoni/adipositas) USA vs Europa
Mortality Rate per 100,000 Mortality Rates in Women 6500 4500 2500 1600 Terapistart: Coronary Artery Disease Stroke Lung Cancer Breast Cancer Colon Cancer Endometrial Cancer 1200 Klin. WHI HERS 800 400 0 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Age (years) National Center for Health Statistics. 1999:164-167.
HRT OG CANCERRISIKO INSIDENS MORTALITET MAMMA + - CORPUS 0 (+)* 0 COLON - - CERVIX 0 0 OVARIAL 0 (?) 0 (?) ANDRE 0 0 * Ø UTEN G + = ØKER; - = REDUSERER; 0 = NØYTRALT; *Ø UTEN G
ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO ENDOMETRIECANCER MAMMACANCER OVARIALCANCER CERVIXCANCER COLONCANCER ANDRE Mortality associated with HRT in younger and older women Salpeter SR. J Gen Intern Med 2004;19:791 Metaanalyse av 30 studier. N= 26.708 RR Samlet 0,98 > 60 år 1,03 < 60 år 0,61 (0,4-0,95)
SLUTT