6.4.2 og Medikamentell behandling. Bakgrunn

Transkript

1 Dette er en dissens i forhold til kapittel og i Nasjonale retningslinjer for gravide i legemiddelassistert rehabilitering (LAR) og oppfølging av familiene frem til skolealder (versjon ) og Medikamentell behandling Bakgrunn Metadon er et syntetisk opioid. Opioider krysser placenta-barrieren fritt og griper diffust inn i fosterhjernen. Metadon påvirker potensielt flere områder og prosesser som kan resultere i variable og upredikerbare adferdsavvik hos spedbarnet. Den nyfødtes opioideksponerte nervesystem har en negativ påvirkning på den nyfødtes reguleringskapasitet. Dette utfordrer den nyfødtes tilpasning og påvirker grunnleggende funksjoner, slik som søvn, amming, trivsel (thriving) og interaksjon med omsorgsgiver og omgivelser (1-3). Evaluering av vanskene som spedbarn har etter metadoneksponering har vært fokusert på NAS, neonatalt abstinenssyndrom. NAS er en vesentlig komplikasjon som følge av eksponeringen. En nyere oppsummeringsstudie angir at 60-80% av spedbarna trenger behandling for NAS etter fødsel (4). Høy forekomst av NAS (60%) er også identifisert i et norsk utvalg (5,6). NAS er et kluster av symptomer på dysfunksjoner på flere områder, som nervesystemet, det gastrointestinale system og respirasjonssystemet. Barnet har behov for farmakologisk behandling av syndromet (se pkt.7.2. i hovedutkastet). Reguleringsvansker utenfor symptomklusteret som definerer NAS har vært lite beskrevet til nå. Nyere studier indikerer at alle opioideksponerte barn, også de som ikke er i behov av medikamentell behandling for NAS, har enkelte spesifikke neurologiske endringer (1). Det er også fokusert på andre komplikasjoner av vedlikeholdsbehandling i svangerskapet. Flere studier angir lavere fødselsvekt ved bruk av metadon i svangerskapet enn for kontrollgruppe uten opioider (7). Noen store studier har også funnet at forekomst av krybbedød er høyere ved metadonbruk i svangerskapet enn blant opioidavhengige uten substitusjonsbehandling og i befolkningen forøvrig (8) og hyppigere forekomst av dødfødsler i forhold til normalutvalg (9). I en undersøkelse fra 2009 ble det påvist tredoblet risiko for premature fødsler ved metadonbruk i svangerskapet (10). En studie fra Sveits finner blant gravide på metadon som ikke bruker rusmidler doblet risiko for prematuritet, fire ganger forhøyet risiko for hemmet fostervekst (IUGR) og tre ganger forhøyet risiko for microcefali (11). I samme studie hadde gravide som supplerte med illegale rusmidler ytterligere forhøyet risiko. Fosterets bevegelser og pustebevegelser forstyrres etter inntak av metadon sammenliknet med kontrollgruppe uten opioider (12). Hjertefrekvens endres hos metadoneksponerte fostre (13), og mindre hodeomkrets enn hos kontrollgruppe er påvist (14-16). Nyere studier har rapportert tidlige tegn på nevrologisk sårbarhet blant metadoneksponerte spedbarn med hensyn til nevrologisk integrering, modenhet og organisering (17,18). I en undersøkelse fra 2008 er det bl.a. påvist reduksjon i hjernens grå og hvite substans hos metadoneksponerte fostre. Sammenhengen er doseavhengig (19). Funnene understøtter to norske undersøkelser på barn eksponert for opioider i fosterlivet. En viser volummessige cerebrale reduksjoner hos barna sammenliknet med normal kontrollgruppe (20). Samme forfattere finner mikrostrukturelle endringer i områder av hjernens hvite substans som kan ha sammenheng med opioidbruk i svangerskapet (21).

2 En utfordring er å isolere effekten av vedlikeholdsmedikament fra andre belastningsfaktorer, inklusivt rusmiddelbruk. Ved dyrestudier kan man imidlertid isolere effekten av opiater. Dyremodeller kan være relevante og viktige for å få kunnskap om å forbedre ivaretakelsen av det humane fosteret og spedbarnet. Flere dyreforsøk viser at eksponering av opioider i fosterlivet er assosiert med minsket størrelse og tetthet av nevroner. Redusert hjernevekst, forstyrrelser i nevrotransmittorsystemene, nerve growth factor i striatum og i proteiner involvert i læring er også funnet ved dyreforsøk (2,22,23).. Langtidseffekter av vedlikeholdsbehandling for barnet er en viktig problemstilling. I en australsk studie fra 2007 finner en økt risiko for dårligere nevropsykologisk funksjon for barn eksponert for metadon i fosterlivet sammenlignet med kontrollgruppe uten metadon og rusmidler ved 18 måneder og 3 år (24). En undersøkelse har også vist lavere IQ og enkelte funksjonsforstyrrelser i barneår ved eksponering av metadon i fosterlivet enn for kontrollgrupper (25,26). Det eksisterer få langsiktige oppfølgingsstudier etter metadoneksponering i svangerskapet. Men det eksisterer mange studier som knytter opioidmisbruk til utviklingsforstyrrelser i barnealder (27). En norsk oppfølgingsstudie av mødre i LAR viser at omtrent halvparten av barna har utviklingsforstyrrelser (28). Som nevnt har NAS vært blant de mest fokuserte multiforstyrrelser pga bruk av metadon i svangerskapet. Forekomst og intensitet varierer blant eksponerte spedbarn. I litteraturen finner en studier som konkluderer med at det ikke er en sammenheng mellom dosering og NAS, mens andre finner en dose/repons-sammenheng (29-33). Små utvalg har vært et problem ved studiene. Den nyeste og største studien (444 spedbarn), viser at høyere metadondose er sterkt assosiert med høyere forekomst av NAS, også når en kontrollerer for inntak av andre rusmidler (9). En annen mindre studie fra 2009 analyserer metadon som en kontinuerlig variabel og finner at høyere doser er assosiert med økt forekomst og lengre varighet av NAS (34). Metabolisme hos mor eller barn spiller trolig også en rolle i utvikling av NAS (27). En prospektiv longitudinell undersøkelse publisert i 2010 demonstrerer en negativ signifikant lineær sammenheng mellom daglig metadondose og fødselsvekt, lengde og hodeomkrets, risiko for prematuritet og lengde på sykehusopphold etter å ha kontrollert for en rekke 3. variabler, inklusive bruk av rusmidler. Kontroll for prematuritet endrer ikke denne sammenhengen (15). Ved metadoninntak hemmes fosteraktiviteten. Split-dosering i stedet for en enkeltdosering (morgen/kveld) har vært foreslått av enkelte forskere som fordelaktig for fosteret, men få studier har undersøkt dette. En ny studie rapporterer mulige gevinster for foster ved splitdosering (35), mens en tidligere studie har reist spørsmål om det kan innebære en ekstra hemmende belastning pr døgn i forhold til fosterets pustebevegelser (12). Valg av medikament er også en problemstilling i forhold til effekter på spedbarnet. En ny studie (36) indikerer en spesifikk bedre nevrofunksjon hos spedbarn ved bruk av buprenorfin sammenlignet med metadon. Det er likevel usikkert om buprenorfin er mindre belastende enn metadon i svangerskapet. Tilbakefallsrisiko er et gjenomgangsargument internasjonalt for ikke å velge nedtrapping/avgifting i svangerskap. Samtidig er det flere som etterlyser studier hvor nedtrapping vurderes ut fra hvilken behandlingssetting dette skjer i. Det er gunstig for gravide som bruker metadon å delta i et behandlingsprogram (37). Forsiktig nedtrapping under tett medisinsk og psykososial oppfølging er gjennomført med klinisk gevinst for spedbarnet (32). En annen problemstilling er hvem en anbefaler å trappe ned. Lim et al (34) og Dashe et al

3 (31), som har demonstrert dose-responseffekt i sine studier, anbefaler nedrapping av metadondosen for motiverte gravide. Nedtrapping av metadon i 2. eller 3. trimester er ikke forbundet med fare for spontanabort eller premature fødsler (38). Et norsk oppsummeringsarbeid på feltet viser til at det mangler langtidsstudier som sammenligner metadonassosiert behandling med medikamentfri behandling (39). Vurdering: Det er godt dokumentert at metadoneksponering har uheldige effekter for foster og spedbarn. Det er behov for mer kunnskap om langtidseffektene av den dokumenterte nevrologiske sårbarheten. Fra WHO og i mange land, bl.a. USA anbefales likevel vedlikeholdsdose i svangerskapet. Dette på bakgrunn av at nedtrapping vil føre til stor risiko for bruk av heroin og andre rusmidler og dermed forverre situasjonen for mor og foster. Utvikling av nasjonale retningslinjer handler om utvikling av god kunnskapsbasert praksis tilpasset relevant kulturell kontekst. Førstevalg av behandling må sees på bakgrunn av aktuelle realistiske behandlingsalternativer i de enkelte land. Mye av kunnskapsgrunnlaget er fra land hvor alternativene er metadonbehandling eller fortsatt heroinbruk. I Norge har man derimot gode tiltak som i langt større grad kan hjelpe kvinnen mot bruk av rusmidler i svangerskapet selv om hun trapper ned på LAR-medikamentet. Disse tiltakene er tett oppfølging hos jordmor og helsesøster, oppfølging hos fastlege med eventuell henvisning til spesialisthelsetjeneste, oppfølging fra sosialtjenesten og forsterket helsestasjon samt evt. innleggelse i tverrfaglige, spesialiserte institusjoner. I ytterste fall kan tvangstiltak etter 6.2a i Lov om Sosiale Tjenester komme til anvendelse ved bruk av rusmidler som kan skade fosteret. Alle nevnte tiltak skal være i samarbeid med LAR-tiltak. Det er ikke dokumentert at LAR er bedre enn ikke LAR i svangerskap under betingelser som gjelder norske forhold. At metadon eller buprenorfin i svangerskapet er bedre enn nedtrapping er kun dokumentert i land der alternativet til LAR-behandling raskt kan bli illegalt bruk av opioider og andre rusmidler. Anbefalinger fra andre land kan derfor ikke ha dominerende betydning for norske forhold. De amerikanske retningslinjer sier at dersom nedtrapping vurderes, er det viktig å vurdere den aktuelle gravide nøye for en slik behandling. På listen over aktuelle kandidater er gravide som har vært stabile i metadonprogrammer og som ber om nedtrapping før fødsel, gravide som ikke ønsker vedlikeholdsbehandling og kvinner som planlegger å gjennomføre et strukturert behandlingsprogram.(usa s helsemyndigheter, TIP 43 s. 217/218.) I Norge hvor vi har spesielt tilpassede behandlingstiltak for gravide, vil det ligge godt til rette for nedtrapping etter nevnte kriterier. I Norge har vi svært gode rammebetingelser for en tett medisinsk og psykososial oppfølging ved nedtrapping. Det er viktig at helheten i kvinnens og fosterets situasjon vurderes nøye. Hendree Jones, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, skriver i en artikkel fra 2008 at det bør tas likeverdige hensyn til kvinnen og fosteret når det gjelder behandling av opioidavhengighet (40). Det er likevel viktig å ha tanke for at uheldige virkninger på barna som de omtalte studiene viser må veie tungt når anbefalinger skal gis. Det vil derfor være naturlig at også føre var -prinsippet blir fulgt, som ved andre typer medikamenter som det frarådes å bruke i svangerskapet når man er usikker på konsekvensene for barnet. Generelt er unntaket fra dette prinsippet kun hvis indikasjonene for bruk i svangerskapet blir vurdert som viktigere enn

4 risikoen for uheldige virkninger på fosteret. Men under norske betingelser for gravide i LAR behøver man i de fleste tilfelle ikke basere seg på slike unntak. Det er følgelig mest naturlig å vektlegge det man faktisk har kunnskaper om - de uheldige konsekvensene for barnet nevnt ovenfor. Omfanget og styrken på NAS er likevel tilstrekkelig til ikke å anbefale vedlikehold av LARpreparater i svangerskapet. Som beskrevet er det også andre tungtveiende grunner for anbefalingen. Det beste ville være om kvinnen trappet ned LAR-preparatene før påbegynt svangerskap. Behov for innleggelse i institusjon bør vurderes ved nedtrapping i eller før svangerskapet. En forskergruppe med spesielt fokus på nevroutviklingsmessige konsekvenser for barn eksponert for metadon i svangerskapet, er opptatt av tilrettelegging for nedtrapping i svangerskap. I sin prospektive studie fra 2010, hvor dose-responseffekter dokumenteres, er deres anbefaling som følger: However, if treatments are to be effective for women and safe for their developing child they will need to provide services that include an environment where women choose to reduce their doses during pregnancy are given comprehensive medical and psychological support to do so (15). Det er viktig å gi kvinnen/paret grundig informasjon om LAR-medikamentets virkning på fosteret og mulige konsekvenser for den nyfødte (GA, fødselsvekt, hodeomkrets, NAS, reguleringsvansker og mulige langsiktige konsekvenser). Anbefalinger: 1. TSB-lege med LAR-kompetanse bør delta i utvidet ansvarsgruppe tidligst mulig i svangerskapet, for å gi informasjon og råd om LAR i svangerskapet D 2. Hvis fastlegen eller annen lege har ansvaret for LAR-medikamentet, konsulteres TSB-lege og ansvarsfordeling avtales D 3. Kvinnen bør til konsultasjon hos TSB-lege (alternativt TSB-lege møter i ansvarsgruppen) minimum 3-4 ganger i løpet av svangerskapet. D 4. Metadon eller buprenorfin bør trappes helt ned, helst før svangerskapet starter der det er mulig, eller mellom 14. og 32. uke i svangerskapet. C 5. En medisinsk forsvarlig nedtrapping forutsetter at: D a. Kvinnen har fått god informasjon c. Kvinnen er motivert for nedtrapping d. Kvinnen er rusfri e. Andre vanedannende medikamenter trappes ned først f. Andre medikamenter med uønsket effekt på fosteret vurderes individuelt opp mot betydningen av medisinering av kvinnen g. Kvinnen ikke får plagsomme abstinenssymptomer h. Kvinnen følges opp tett poliklinisk eller på institusjon (se under) i. Kvinnen kan trappes opp etter fødsel dersom hun selv ønsker det j. God oppfølging av fosteret. 6. Nedtrapping av metadon. C a. 2,5-15 mg/uke for inneliggende pasienter b. 2,5-10 mg/uke for polikliniske pasienter 7. Nedtrapping av buprenorfin D a. 1-2 mg/uke for inneliggende pasienter.

5 b. 0,4-1,6 mg/uke for polikliniske pasienter 8. Metadon og buprenorfin ansees for å være likeverdige preparater og pasienten bør beholde medikamentet hun står på ved starten av graviditeten under nedtrappingen. B/C 9. Buprenorfin gis i form av et preparat uten naloxone (Subutex ) C 10. Medikamentdosen kan anbefales delt hvis kvinnen får symptomer på abstinens, for eksempel slik at ca 2/3 av doseringen gis om morgenen og 1/3 av doseringen gis om kvelden. Deling av dosering anbefales uavhengig av om medikamentdoseringen trappes ned, holdes på uendret nivå eller trappes opp i løpet av svangerskapet.c 11. Nedtrappingen avsluttes og medikamentdoseringen stabiliseres, eventuelt opptrappes ved spesielle forhold som plagsomme abstinenssymptomer hos kvinnen eller der fosterundersøkelser viser at ytterligere nedtrapping ikke er forsvarlig D 12. Nedtrappingen påbegynnes ikke dersom det mangler en kvalifisert medisinsk helhetlig oppfølging rundt kvinnen gjennom hele svangerskapet. D 13. Poliklinisk nedtrapping krever tett oppfølging og rask tilgang på ansvarlig lege når kvinnen trenger det eller fosterets situasjon tilsier det. D Referanseliste 1. Velez ML et al. Prenatal Methadone Exposure and Neonatal Neurobehavioral Functioning. Pediatric Research 2009; 66: Yanai J et al. Functional changes after prenatal opiate exposure related to opiate receptors regulated alterations in cholinergic innervations. International journal of Neuropsychopharmacology 2003; 6: Velez M, Jansson LM. The opioid dependent mother and newborn dyad: nonpharmacological care. J Addict Med 2008;2: Winklbaur et al. Opioid dependence and pregnancy. Curr.Opin.Psychiatry 2008;21: Bakstad B et al. Opioid Maintenance Treatment during Pregnancy: Occurrence and Severity of Neonatal Abstinence syndrome. Eur Addict Res 2009;15:128-34(DOI: / ). 6. Sarfi M et al. Patterns in sleep-wakefulness in three-month old infants exposed to methadone or buprenorphine. Early Human Development 2009;85: Goodman G et al. Attachment Behaviour and Its Antecedent in Offspring Born to Methadone-Maintained Women. Journal of Clinical Child Psychology 1999;Vol 28, No 1: Kandall SR et al. Relationship of maternal substance abuse to subsequent sudden infant death syndrome in offspring. J Pediatr.1993 Jul;123(1): Dryden C et al. Maternal methadone use in pregnancy. Factors associated with the development of neonatal abstinence syndrome and implications for healthcare resources. BJOG 2009; 116: Almario C et al. Risk factors for preterm birth among opiate-addicted gravid women in a methadone treatment program. Am J Obstet Gynecol 2009;201:326.e Arlettas et al. Methadone maintenance in pregnancy in a Swiss perinatal center (II): neonatal outcome and social resources, Acta Obstet Gynecol Scand 2005; 84: Wouldes TA et al. The effect of methadone treatment on quantity and quality of human fetal movement. Neurotoxicology and Teratology 2004; 26:23-24.

6 13. Ramirez-Cacho WA et al. Effect of chronic maternal methadone therapy on intrapartum fetal heart rate patterns. Journal for the Society of Gynecological Investigation 2006; 13: Brown HL et al. Methadone maintenance in pregnancy: A reappraisal, American journal of Obstretics and Gynecology 1998; 179: Wouldes TA, Woodward LJ. Maternal methadone dose during pregnancy and infant clinical outcome. Neurotoxicology and Teratology 2010; 32: Rosen T, Johnson L. Long-term effects of perinatal maintenance. NIDA research monographs 59, 1985; Mc Glone et al. Visual evoked potentials in infants exposed to methadone in utero. Ach Dis Child 2008; 93: Quick et al. Acoustic cry characteristics of infants exposed to methadone during pregnancy. Acta Pædiatrica 2009; 98: Woodward LJ et al. Prenatal Methadone Exposure and Infant Neuroanatomical Outcome: Does dose matter? Pediatric Academic Societies Annual Meeting 2008; Conference Contribution-Poster presentation. 20. Walhovd K et al. Volumetric cerebral characteristics of children exposed to opiates and other substances in utero. Neuroimage 2007; 36: Walhovd K et al. White matter characteristics and cognition in prenatally opiate and polysubstance exposed children a diffusion tensor imaging study. American Journal of Neuroradiology, 2010; as /ajnr.A Robinson SE et al. Perinatal Methadone Exposure affects Dopamine, Norepinephrine, and Serotonin in the Weanling Rat. Neurotoxicology and Teratology 1997; 19: Wu VW et al. Perinatal opioids reduce striatal nerve growth factor content in rat striatum. Eur J Pharmacol 2001; 414: Hunt et al. Adverse neurodevelopment outcome of infants exposed to opiate in-utero. Early Human Development 2008;84: de Cubas M, Field T. Children of Methadone-Dependent Women: Developmental Outcomes. Amer. J. Orthopsychiat. 63(2) 1993: Bernstein et al. A longitudinal Study of Offspring Born to Methadone- Maintained Women. Am J Drug Alcohol Abuse 1984; 10(2): McGlone et al. Drug misuse in pregnancy: losing sight of the baby. Ach Dis Child 2009; doi: adc Sandtorv L et al. Har legemiddelassistert rehabilitering i svangerskapet konsekvenser for barna? Tidsskr Nor Legeforen 2009;129: Berghella V et al.maternal methadone dose and neonatal withdrawal. American Journal of Obstetrics & Gynecology 2003, 189(2): McCarthy JJ et al. High-dose methadone maintanace in pregnanc. Maternal and neonatal outcomes. American Journal of Obstretics & Gynecology 2005, 193: Dashe JS. Relationship between maternal methadone dosage and neonatal withdrawal. Obstetrics and Gynecology 2002; 100: Doberczak TM et al. Relatonship between maternal methadone dosage, maternal-neonatal methadone levels, and neonatal withdrawal. Obstetrics and Gynecology 1993;81: MalpasTJ et al. Maternal methadone dosage and neonatal withdrawal. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology 1995; 35:

7 34. Lim et al. High-dose methadone in pregnant women and its effect on duration of neonatal abstinence syndrome. American Journal of Obstetrics & Gynecology 2009;200:70e1-70e5 35. Jansson LM et al. Maternal methadone dosing schedule and fetal neurobehaviour. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal medicine 2009,22: Whitham JN al. The effects of prenatal exposure to buprenorphine or methadone on infant visual evoked potentials. Neurotoxicology and Teratology 2010;32: Wang EC. Methadone treatment During Pregnancy. JOGNN;1999;28: Luty J et al. Is opiate detoxification unsafe in pregnancy? Journal of Substance Abuse Treatment 2003;24; Trommald M. Maintenance Treatment of Heroin Addiction. Evidence at the Crossroads. Cappelen, Oslo 2003; Jones H et al. Treatment of opioid-dependent pregnant women. Clinical and research issues. Journal of Substance Abuse Treatment 2008;35: Skien /Oslo/Trondheim Lisa Bjarkø, overlege, Barneklinikken, Oslo universitetssykehus, Ullevål Ellen Falck, avdelingsleder, Aline Barnevernssenter, Barne- familieetaten., Oslo kommune Liv Hilde Lothe, jordmor/driftskoordinator, Kvinneklinikken, St Olavs Hospital, Trondheim Egil Nordlie, overlege/ass.klinikksjef, Borgestadklinikken, Skien Kristin Tømmervik, fagsjef, Lade behandlingssenter Blå Kors, Trondheim (alfabetisk rekkefølge) OBS! Dissensen er endret litt i forhold til en tidligere utgave datert Forfatterne har foretatt enkelte justeringer i dissensens kapitler Bakgrunn, Vurderinger og Referanser fordi det viste seg å være noen få uoverensstemmelser mellom tekst, henvisninger og referansenummer, samt feil tittel i en referanse. Det er det samme totale antallet referanser, men tre av referansene er erstattet av nyere, mer relevante artikler. Det har derfor vært nødvendig å foreta noen få endringer og tilføyelser i teksten og en liten omrokkering i referanselisten. Det er imidlertid ingen endring i kapitlet Anbefalinger. Skien/Oslo/Trondheim Lisa Bjarkø, Ellen Falck, Liv Hilde Lothe, Egil Nordlie, Kristin Tømmervik