Nye blodsukkersenkende

Transkript

1 Nye blodsukkersenkende medikamenter Tore Julsrud Berg Endokrinologisk avdeling Oslo Universitetssykehus

2 Insulin GLP-1 agon DPP-4 inhib

3 Type blodsukker senkende behandling type 2-diabetes i Norge 2005 (n=5455) Claudi T et al. Tdnlf 2008 Andel pas. % HbA1c % SD Metformin 20 6,9 1,0 Sulfonylurea 12 7,1 1,1 Metformin + sylfonylurea 18 7,5 1,2 Acarbose 0,1 7,0 0,4 Glitazoner 1.8 8,0 1,3 Insulin monoterapi 13 7,8 1,4 Insulin og metformin 8 Sum 73

4 ADA Clinical recommendations B:Insufficient clinical use to be confident regarding safety

5

6 Alternative medikamenter Nasjonale kliniske retningslinjer diabetes 2009 glitazoner kan benyttes i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea eller som monoterapi ved intoleranse/bivirkninger mot disse medikamentene; pioglitazon kan kombineres med insulin repaglinid og nateglinid er mulige alternativ til sulfonylurea langtidsvirkende insulinanaloger gir tilsvarende effekt på HbA1c som NPH-insulin, og kan være en fordel hos utvalgte pasienter, særlig ved tendens til nattlig hypoglykemi eller sterkt svingende blodglukose. Refusjon T1D, høy HbA1c,hyppige eller alvorlige nattlige følinger, store blodsukkersvingninger. Behandling startes av spes. indremedisin, barnesykdommer GLP-1 analoger og gliptiner (DPP-4 hemmere) har noe mindre blodglukosesenkende effekt enn metformin og sulfonylurea; de kan benyttes i spesielle situasjoner i kombinasjon med andre perorale antidiabetika

7 Inkretiner Virkningsmekanismer GLP-1 reseptoragonister Farmakologisk nivå av GLP-1 reseptor stimulering Øker måltidsindusert insulinsekresjon og reduserer glucagonsekresjon glukoseavhengig Reduserer GI motilitet Øker metthetsfølgelse, induserer ofte kvalme DPP-4 hemmere Hemmer nedbrytning av GLP-1 og GIP Oppnår maximalt fysiologiske GLP-1 og GIP nivåer

8

9 Refusjon DPP4-hemmere og glitazon Legemiddelverket Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Onglyza (saksagliptin) og Actos (pioglitazon): Refusjonsberettiget bruk Behandling av type 2 diabetes mellitus kun i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea. Insulinbehandling må være vurdert som et alternativ før oppstart Refusjon ytes kun til pasienter som ikke oppnår tilstrekkelig sykdomskontroll på høyeste tolererte dose med: kombinasjonen av metformin og sulfonylurea eller metformin alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke sulfonylurea eller sulfonylurea alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke metformin

10 Refusjon GLP-1 analoger exenatid (Byetta) , liraglutid (Victoza) Refusjonsberettiget bruk Behandling av type 2 diabetes mellitus i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea hos pasienter som ikke har oppnådd tilstrekkelig glykemisk kontroll på høyeste tolererte dose av disse legemidlene Vilkår Kun til pasienter med betydelig overvekt (tilsvarende BMI lik eller over 30 for de med europeisk avstamning) og: Kun til pasienter hvor insulin ville vært alternativet og: Kun til pasienter som oppnår et vekttap på 3 % eller mer på 1 år og 5 % eller mer på 2 år

11 Metanalyse av effekt og sikkerhet ved exenatide (Norris et al. Diab Med sept 2009) 17 studier, uker, n=1679, baseline HbA1c 8-9 %, drop out % HbA1c fall vs. placebo -1.0 % vs. insulin 0.0 % Vekttap vs. placebo kg vs. insulin kg Hypoglykemi vs. placebo øket sammen med SU vs. insulin samme Bivirkninger, risk ratio kvalme 2.8, oppkast 3.8, diare 2.4, hodepine 1.4, ingen pankreatitter

12 Kritikk exenatidstudier Høy utgangs HbA1c 8.6 % ikke optimal insulindosering bare 24 ie/døgn som kan overvurdere exenatideeffekt Høyt studiefrafall exenatide vs. insulin 21 vs. 10 % er underkommunisert

13 Metanalyse av effekt og sikkerhet ved incretiner (Amori et al. JAMA 11 juli 2007) Sitagliptin 8 studier, uker, HbA1c , drop out 11-32% HbA1c fall vs. placebo/add on -0.74% Vekttap 0 kg Bivirkninger (sita- og vildagliptin) nasofaryngitt 6.4 vs. 6.1% UVI 3.2 vs. 2.4% Hodepine 5.1 vs. 3.9% (mest vildag.) Vildagliptin (Galvus) er ikke godkjent av FDA

14 Økonomiske betraktninger GLP-1 analoger Exenatide, Byetta Liraglutide, Victoza DPP-4 hemmere Sitagliptin, Januvia Vildagliptin, Galvus max doser ,-/år ,-/år 5 677,-/år 5 134,-/år Saksagliptin, Onglyza 5 677,-/år

15 Pro: GLP-1 analoger og DPP4- hemmere Stort antall pas. med HbA1c >7.0. Få offentlige tiltak for livsstilsintervensjon Preparatene er godkjent av Legemiddelverket. Vurdert som effektive og trygge Alternativet glitazon gir ofte ødemer, vektoppgang, øker risiko for benbrudd? Insulinbehandling krever hyppigere blodsukkermålinger; høy totalkostnad GLP-1 analoger er enklere enn insulinbehandling og gir vekttap uten hypoglykemi

16 GLP-1 analoger exenatide eller liraglutide? HbA1c Liraglutide -1.1% noe bedre effekt på HbA1c enn exenatide -0.8 % (Buse, Lancet 2009) Vekttap liraglutide -3.2, exenatide -2.9 ila 6 mnd (Buse, Lancet 2009) Antistoffer Liraglutide 8% exenatide 61% korr m HbA1c (Buse, JCEM 2011) Liraglutide injiseres x 1, exenatide x 2 Pris: lira /år exena /år

17 Kontra: GLP-1 analoger og DPP-4 hemmere Mangler studier av effekt på harde endepunkter (vaskulære komplikasjoner og mortalitet) Pasienter med indikasjon og HbA1c > 8% må allikevel ha insulin for å nå HbA1c mål på < 7% Exenatid og liraglutid er dyrt sml. med insulin Korte studier. Bevart vektnedgang over tid? Bivirkninger; sitagliptin: immunfunksjon, liraglutide: pankreatitt 2.2% vs. 0.6% og ca. thyr. 1.6% vs. 0.6 % (FDA 2009) endring i calsitonin? nei ikke ila 2 år (Hegedus JCEM 2011) Høyt frafall på studiene ca 20% overestimerer effekt? Mangler erfaring hos pas > 75 år; den største gruppen med type 2 diabetes

18 Kommer exenatide, inj 1/uke (Drucker DJ, Lancet 2008)

19 Hvem er aktuelle for å starte opp med gliptiner eller exenatide? Pasienter på maks dose metformin og sulfonylurea og HbA1c > behandlingsmålet GLP-1 analoger BMI > 30 hvor alternativet er insulin DPP- hemmere De som ikke klarer å injisere insulin

20 56 år gml kvinne Hypertensjon; SeloZok, Plendil, Atacand+ Hysterectomert ca corp uteri 2004, østrogen/gestagen Livial Type 2-diabetes fra 2005 Metformin sep pga diare Glimepirid 4 mg x 2 Rosiglitazon 4 mg x 2 seponert pga ødemer, vektoppgang, redusert arb. kapasitet Fastende BG 10-12, HbA1c 8 tallet Henvist msp om oppstart Accomplia

21 56 år gammel kvinne April 08 Fysisk aktiv, går tur eller trener daglig. Glimepirid 4 mg x 2 H 176 V 84, KMI 27, livvidde 93 uttalt abdominal adipositas FBG 17 HbA1c 9.1 Fast C-peptid 1450, ALAT 98, ASAT 39 neg anti-gad

22 56 år gammel kvinne Okt 08 Glimepirid 3 mg x 2 Metformin 1000 mg x 2 Av og til føling etter fys. akt. HbA1c 8.3

23 56 år gammel kvinne Okt 08 Oppstart exenatide 5 mikrog x 2 +metformin gradvis opptrapping til 2g/døgn + glimepirid 2g Des 08 Øker til 10 mikrog x 2 Apr 09 Uttalt kvalme. Reduserer exenatide til 5 mikrog x 2 Aug 09 Noe kvalme etter middagsinj. Forsøker Victoza 1.2mg x 1 Endring siste 11 mnd: vekt kg, HbA1c Amylase: 17 normalt Jan 11 Øket kvalme av Victoza skifter tilbake til Byetta Vekt og HbA1c er uendret fra Aug 09

24 METFORMIN GLP-1 analog

25 ADA Clinical recommend B:Insufficient clinical use to be confident regarding safety

26 INSULIN?

27 Gir insulin stor vektøkning? NPH insulin vesp + metformin gir 0.9 kg vektoppgang hos pas som faller i HbA1c fra % (Yki-Jarvinin, Ann Int Med 1999)

28 INSULIN + METFORMIN