Nye blodsukkersenkende medikamenter når skal de brukes? Åsne Bakke, Sept 2014

Transkript

1 Nye blodsukkersenkende medikamenter når skal de brukes? Åsne Bakke, Sept 2014

2 Behandlingsmål a Ønskede målverdier Fysisk aktivitet Minst 30 minutter rask gange eller tilsvarende moderat aktivitet daglig Røyking 0 Vekt Minst 5-10 % vekttap ved overvekt/fedme HbA1c 7,0 % P-glukose fastende P-glukose ikke-fastende 4-6 mmol/l 4-10 mmol/l Blodtrykk S-LDL-kolesterol < 135/80 mmhg b 2,5 (1,8) mmol/l c a Behandlingsmål er ikke alltid synonymt med intervensjonsgrenser b Evt. lavere blodtrykksmål etter individuell vurdering, særlig hos pasienter med type 1-diabetes og mikroalbuminuri / albuminuri. c ved høye utgangsverdier hvor man ikke når behandlingsmålet bør man tilstrebe en reduksjon på %. nasjonale faglige retningslinjer for diabetes

3

4 ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Randomisert, multisenter, dobbel 2x2 faktoriell studie, pasienter med DMII, USA/Canada, Primære endepunkt; Major CVD ved intensiv glykemisk kontroll; HbA1c < 6,0 % ved fibrat behandling for å øke HDL og red TG ved intensiv blodtrykksbehandling; syst BT < 120 Gj.sn. HbA1c før studiestart 8,1 % Etter 1 år: 6,4 % intensiv gruppe, 7,5 % standard gruppe 35 % hjerte/karsykdom Stoppet juni 2009 etter gj.sn. 3,5 års oppfølging Prim.endepunkt i intensivgruppen 352 vs 371 i standardgr. (p= 0,16) Død i intensivgruppen 257 vs 203 i standardgr. (p= 0,04) Hjelpetrengende hypoglykemi og vektøkning mer enn 10 kg hyppigere i intensivgruppen enn i standardgr. (p< 0,001)

5 Behandlingsmål NEJM 2012

6 Medikamentoppstart ut i fra HbA1c HbA1c < 7,5% Forsøk livsstilsendringer i 3-6 mnd Ved moderat hyperglykemi og hvis livsstilsendringer synes vanskelig, start umiddelbart med Metformin. HbA1c > 9% Start med dual terapi HbA1c 10-12% Insulin, gjerne med nedtrapping og overgang til tablettbehandling

7 Medikamentell muligheter Biguanider Sulfonylurea Glitazoner ved GLP-1 DMII analogene DPP4 hemmere Glinider SGL2- hemmere Metformin Amaryl Mindiab Glibenklamid Actos Competact Byetta Victoza Bydureon Lyxumia Galvus/Eucreas Januvia/Janumet Onglyza/ Komboglyze Trajenta/ Jentadueto NovoNorm Starlix Forxiga/ Xigduo Invokana/ Vokanamet Senker HbA1c ~ 1,0-1,5% ~ 0,5-1,0%

8 Årlige kostnader ved blodsukkersenkende behandling Metformin SU 1000 kr 800 kr Actos 5600 kr DPP4-hemmer 6000 kr SGLT2-hemmer 5900 kr GLP-1-analog kr Insulatard 8500 kr Levemir/Lantus kr Lyxumia Byetta Victoza 9867 kr kr kr

9 Legemiddel Fordeler Ulemper Effekt HbA1c Pris Metformin Utstrakt erfaring Ingen hypoglykemi Vektnøytral Reduser mikro. endepkt Redusert dødelighet G/I bivirninger Laktacidose B12 mangel 1 1,5% lav SU Ustrakt erfaring Rask innsettende effekt Reduser mikro. endepkt Hypoglykemi Vektøkning Myokard preconditioning? 1 1,5% lav Pioglitazon Ingen hypoglykemi Durability Vektøkning Ødem og hjertesvikt Frakturer Blærecancer? 1 1,5% middels DPP4- hemmere Ingen hypoglykemi Godt tolerert. Vekt nøy. Pancreatitt? Hjertesvikt (Saxagliptin) 0,5 0,8% høy GLP-1 analogene Vekt reduksjon Ingen hypoglykemi G/I bivirkninger Pancreatitt? Medullær Thr.ca i rotter 0,7 1,2% Høy SGLT2- hemmer Ingen hypoglykemi Vektreduksjon Infeksjoner (UVI og gen) Brystkreft? Blærekreft? 0,5 0,7% Høy Insulin Utstrakt erfaring Mikro endpkt reduseres Hypoglykemi vektøkning 1,0 3,5% Middels /høy

10

11 Virkningsmekanismer glukosesenkende midler Stimulere insulinfrigjøring fra betacelle (KATP kanaler stenges) Sulfonylurea, Glinider Stimulere insulinfrigjøring fra betacelle (økt GLP-1)) DPP4 hemmere og GLP-1 analoger Redusere insulinresistens Metformin (mindre hep glukose prod), Glitazoner (PPAR-γ) Hemmer glucagonfrigjøring DPP4 hemmere og GLP 1 analoger Hemmer ventrikkel tømning og øker metthetsfølelsen GLP-1 analogene Forsinkelse av fordøyelse av karbohydrat fra tarm (hemmer a-glucosidase) Acarbose Hemmer glukoseopptak i nyretubuli (sodium-glucose co-transporter hemmes) SGLT2-hemmer Eksogen insulin Langsomtvirkende og hurtigvirkende insulin

12 Behandligsalgoritme ved DMII Nasjonal faglige retningslinjer Diabetes 2009 Helsedirektoratet

13

14 Metformin in Overweight Patients Bestem behandlingsmål! compared with conventional policy 32% risk reduction in any diabetes-related endpoints p= % risk reduction in diabetes-related deaths p= % risk reduction in all cause mortality p= % risk reduction in myocardial infarction p=0.01 ukpds

15 Risikofaktorer for laktatacidose Høy alder Hypovolemi, sirkulasjonssvikt Nyresvikt Infeksjoner/sepsis Akutt hjertesvikt KOLS exacerbasjon Blødninger ACE/ARB + diuretika Alkohol /stoff misbruk

16

17

18 Er kombinasjon metformin og SU assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom eller mortalitet? University Group 1973 Tolbutamide (Gammel, 1. generasjons SU) økt mortalitet UKPDS 1998 and ADVANCE 2008 Ingen økning i kardiovaskulær mortalitet med SU UKPDS 1998 (post-hoc analyse) SU + metformin ga økt kardiovaskulær mortalitet i sub-gruppe analyse Meta-analyse av 10 observasjonsstudier (Diabetes Care, aug. 2008) Økt kardiovaskulære hendelser, men ingen effekt på kardiovaskulær mortalitet eller all-cause mortalitet

19

20 Virkning av inkretiner

21 GLP-1 effekter Placebo Humant GLP-1 øker insulin reduserer glukagon senker glukose Insulin (pmol/l) Infusjon Infusjon Infusjon PBO GLP-1 Inkretineffekten * * * * * * minutter * * Glukagon (pmol/l) * PBO GLP-1 Glukagonresponsen * * * minutter Glukose (mmol/l) * PBO GLP-1 * * * * * Blodsukkergrense * minutter * p < 0.05 NO/LR/0411/ Nauck et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993; 36:

22 Effekter av Inkretiner (GLP-1) GLP-1 utskilles som følge av matinntak Gir metthet og reduserer appetitt glucagon utskillelse etter måltid Bukspyttkjertel: Øker insulinsekresjon (men kun den glukose-avhengige) Lever: glukose utskilellelse Mage: Forsinker tømning av magesekken Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

23 Weight Change from Baseline (kg) % 6% % 16% HbA 1C Change from Baseline (%) 23

24 Refusjonsregler DPP4-hemmere/GLP-1 analoger Behandling av DMII kun i kombinasjon med metformin og/eller SU. Insulinbehandling må være vurdert som alternativ før oppstart. Vilkår: 198 Vilkår 198: Ikke tilstrekkelig kontroll på høyest tolererbare dose med: - kombinasjon av metformin og SU, eller metformin alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke SU, eller SU alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke metformin. Unntak: Lyxumia (s.c) og/eller basalinsulin Galvus (p.o) + vilkår 210 alene. Vilkår 210: Refusjon ytes kun til pasienter som ikke kan bruke metformin på grunn av nedsatt nyrefunksjon.

25 Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with T2DM. Savor-Timi 53. NEJM oct. 2013

26 Inzucchi SE et al. Diabetologia DOI /s ADA/EASD 2012

27 Hvordan virker SGLT2-hemmere? KI Birkeland -13

28 SGLT2 hemmer effekt 52 ukers randomisert, dobbelt-blind, fase 3 noninferiority studie: N=1450 DM2 med kun Metformin, HbA1c 7,0-9,5% Glimepirid start 1 mg titrert opp til maks 6-8 mg, Canagliflozin 100 mg eller 300 mg. Canagliflozin var non-inferior til glimepirid Non-inferior reduksjon i HbA1c Vekttap første 26 uker Økning HDL, reduksjon LDL Reduksjon i systolisk blodtrykk Pågående CV-endepunktstudie, CANVAS Cefalu W et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepirid in patients with type 2 diabetes inadequately Controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blinded phase 3 non-inferiority trial. The Lancet, Vol 382: Issue 9896, , Sept

29 29 Kaushal et al. A Novel SGLT2 inhibitor for Type 2 Diabetes Mellitus. N Am J Med Sci. Mar 2014; 6(3):

30 Cefalu W et al. The Lancet, Vol 382: Issue 9896 LS= least squares 30

31 Cefalu W et al. The Lancet, Vol 382: Issue

32 Cefalu W et al. The Lancet, Vol 382: Issue

33 Cefalu W et al. The Lancet, Vol 382: Issue

34 Forxiga FDA godkj mars studier involverte > 9400 pas. m/dm2 Viste bedring i HbA1c, vekttap og syst. BT Bivirkninger genital soppinfeksjoner og UVI (6-7%) I en studie økning i blærecancer, frarådes til pas med aktiv blærecancer, el mod/alvorlig nyresvikt. FDA ønsker postmarketing studie; DECLARE-TIMI 58 med> pas, oppfulgt i 4-5 år Endepunkt CV-risk, leverpåvirkning og malignitet 34

35

36

37 >133 / 124 mmol/l

38 Bruk av glukosesenkende midler ved nedsatt nyrefunksjon egfr > 60 ml/min Alt egfr > 40 ml/min Metformin egfr > 30 ml/min Sulfonylurea Byetta Victoza egfr < 30 ml/min Actos DPP4-hemmere (TRAJENTA, Januvia (redusert dose)) INSULIN

39

40