Referat fra møte i Blåreseptnemnda 31. oktober 2007

Transkript

1 Referat fra møte i Blåreseptnemnda 31. oktober 2007 Tilstede fra Blåreseptnemnda: Kristian Hagestad (leder), Anne Elise Eggen, Hans Arne Melleby, Eline Aas, Trine Bjørner, Sigurd Hortemo, Jørgen Bramness og Bjarne Robberstad. Tilstede fra Legemiddelverket: Elisabeth Bryn, Erik Hviding, Bjørg Nitteberg Sørensen, Lars Granum, Janicke Nevjar, Eli F. Caspersen, Enrique Jimenez, Kristin Tjønn og Lea Gjønnes. Kliniske eksperter: Tore Julsrud Berg, Valdemar Grill og Anne Karen Jenum. Sak 1: Vurdering av kunnskapsgrunnlaget for Byetta (exenatid) og Januvia (sitagliptin) Alle medlemmene og de kliniske ekspertene hadde i forkant av møtet mottatt sammendrag av refusjonssøknadene for behandling av diabetes mellitus type 2 med Byetta (exenatid) og Januvia (sitagliptin). I tillegg var det lagt ved tre relevante artikler om effekt og sykdom. MSD, innehaver av markedsføringstillatelsen for Januvia, og Eli Lilly, innehaver av markedsføringstillatelsen for Byetta, hadde i tillegg sendt Nemndas medlemmer ytterligere kommentarer. Materialet ble distribuert til Nemndas medlemmer per e-post i forkant av møtet, og ble også delt ut på møtet til de medlemmer som ønsket det. Følgende kliniske eksperter var invitert: Tore Julsrud Berg Seksjonsoverlege, endokrinologisk poliklinikk, Aker universitetssykehus Medlem av Norsk selskap for endokrinologi og av fagrådet i Norges Diabetesforbund Valdemar Grill Professor, overlege endokrinologisk avdeling, St Olavs Hospital og Det Medisinske fakultet, NTNU Medlem av Norsk selskap for endokrinologi Anne Karen Jenum Fastlege, Romsås Legesenter Postdoc forsker, Aker universitetssykehus Medlem av Norsk forening for allmennmedisin og av fagrådet i Norges Diabetesforbund De kliniske ekspertene var innkalt på bakgrunn av sin erfaring med behandling av diabetes mellitus type 2. Tore Julsrud Berg innledet med en presentasjon av sykdommen og prinsipper for behandling. Brev stilles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse Statens legemiddelverk Tlf.: Kto Sven Oftedals vei 6, 0950 Oslo Fax: post@legemiddelverket.no Org.nr

2 07/ Seksjon for legemiddelrefusjon/lea Gjønnes side 2/5 Spesialistene hadde foreløpig beskjeden eller ingen egen erfaring med bruk av de to midlene som var tema for møtet. De fremhevet dog behovet for å ha flere aktuelle legemidler med ulike virkningsmekanismer i behandlingen av diabetes type 2, og pekte spesielt på begrensningen i bruk av glitazoner grunnet antatt risiko for hjerte-karsykdom. Det ble stilt en del spørsmål til det foreliggende dokumentasjonsgrunnlaget for de aktuelle legemidlene. Det ble påpekt spesifikt at insulindoseringen var svært lav, og at det var høyt frafall i exenatidstudien (med sammenlikning mellom exenatid og insulin), og at det var lav metformindosering i studien av sitagliptin versus rosiglitazon. I likhet med hva som generelt er situasjonen med nye legemidler, er det mangel på langtidsstudier med harde endepunkter. Det var også en konkret bekymring for mulige, uavklarte bivirkninger som pankreatitt i forbindelse med behandling med exenatid, og hypersensitivitetsreaksjoner og urinveisinfeksjoner ved behandling med sitagliptin. Spesialistene deltok ikke i Nemndas diskusjon vedrørende Legemiddelverkets spørsmål. Nedenfor er Legemiddelverkets spørsmål og Nemndas vurderinger gjengitt, sistnevnte i kursiv: 1. På hvilket trinn vil disse nye legemidlene komme i behandlingstrappen? Nemnda har her tatt utgangspunkt i at de nye legemidlene vil komme inn i behandlingstrappen. a. Hvilken behandlingsstrategi benytter man i diabetesbehandlingen i dag? Nemnda tok utgangspunkt i NSAMs handlingsprogram for diabetes mellitus type 2. Sitagliptin og exenatid vil være aktuelle for pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende blodsukkerkontroll (målt ved HbA1c) etter behandling med metformin og/eller sulfonylurea, eller som ikke tolererer ett av eller begge disse midlene. b. Hva vil være reelle sammenlikningsalternativ? Insulin vil være et reelt sammenlikningsalternativ når det gjelder exenatid. Insulin aspart, som er benyttet som sammenlikning i fremlagt studie, vil i praksis være et lite brukt alternativ. Det er andre regimer som helst brukes, for eksempel NPH insulin. Andre perorale antidiabetika, utenom metformin og sulfonylurea, vil være det reelle sammenlikningsalternativ til sitagliptin, for eksempel glitazoner. Insulin vil også kunne anses å være et alternativ til sitagliptin for pasienter der man vurderer en overgang fra andre perorale antidiabetika til injeksjonsbehandling.

3 07/ Seksjon for legemiddelrefusjon/lea Gjønnes side 3/5 2. Hvor representative er pasientdataene som benyttes som underlag for modellen for norske pasienter i 2007? a. Data om sammenhengen mellom risikofaktorer og diabeteskomplikasjoner er hentet fra UKPDS. UKPDS var en randomisert klinisk studie som sammenliknet intensiv versus tradisjonell diabetesbehandling for pasienter med diabetes type 2 i Storbritannia. UKPDS varte fra I hvilken grad er det rimelig å anta at styrken på de sammenhengene man observerte i UKPDS gjelder for norske pasienter i dag. F. eks. har risikoen for å dø av hjertekarsykdom blitt sterkt redusert i Norge fra 1991 til Hvor representative er risikolikningene fra UKPDS for en norsk befolkning? Det er ikke kjent i hvor stor grad risikolikningene fra UKPDS er direkte overførbare til norsk diabetespopulasjon i dag, men generelt sett er UKPDS det beste datamaterialet som er tilgjengelig. UKPDS er i vitenskapelig sammenheng benyttet som referansepopulasjon og er internasjonalt anerkjent som sådan. Det ville være nødvendig med store norske befolkningsstudier, dersom man skulle kunne si mer om situasjonen i Norge per i dag. b. Hvor representative er pasientprofilene fra RECAP-DM og Nauck. Pasientgrunnlaget skiller seg en del fra gjennomsnittet for diabetes type 2 pasienter i Norge. Blant annet vil alderen antas å være noe høyere, BMI antas å være lavere, og gjennomsnittlig HbA1c i tabellen ser ut til å være høyere enn forventet i en norsk diabetes type 2-populasjon. I tillegg er røykere og personer med diabetes som allerede har historie av sykdommer og komplikasjoner ekskludert fra pasientmaterialet i tabellen. 3. I analysene for sitagliptin antas det at effekten på HbA1c initielt er større for sitagliptin enn for rosiglitazon. Den underliggende studien kan imidlertid ikke vise til noen signifikant forskjell etter 18 uker og 52 uker. Disse dataene benyttes i de legemiddeløkonomiske modellene, og effekter fremskrives til å gjelde for et helt livsløp. I MSDs innspill til Nemnda ble det argumentert for at det ikke legges til grunn forskjeller i effekt på HbA1c i analysen som sammenlikner sitagliptin og rosiglitazon. Det fremstår som uklart hvordan denne antakelsen relateres til figuren nedenfor. Nemnda ber derfor Legemiddelverket om å innhente mer informasjon om antakelsene om effekt i analysen. a. Det modelleres en opprinnelig forskjell i Hba1c som får konsekvenser over flere år. Det er ikke forklart hvorfor sitagliptin initialt gir en lavere Hba1c enn rosiglitazon, eller hva som er kilden for dette. I studien P801 får pasientene

4 07/ Seksjon for legemiddelrefusjon/lea Gjønnes side 4/5 som står på sitagliptin, et hurtigere fall i Hba1c (6 uker), mens denne initielle forskjellen utliknes etter 18 uker. Hvorvidt forskjellen på noe tidspunkt er signifikant, er ikke oppgitt. Legemiddelverket antar at det er dette som er årsak til forskjellen. Hvor rimelig er det å modellere en slik initielle forskjell når det ikke foreligger data om signifikante forskjeller etter 18 uker? Dersom det ikke er en forskjell i effekt etter 18 uker, kan ikke Nemnda se at det er grunnlag for å ekstrapolere HbA1c-verdien over tid, slik det er gjort i figuren ovenfor. b. Hvilke antakelser kan man gjøre om fremtidig effekt med bakgrunn i de foreliggende studiene (med varighet på 18 og 52 uker)? Diabetes mellitus type 2 er en progredierende sykdom, og medikamentell behandling kan ha avtakende effekt over tid. Så vidt Nemnda kjenner til, finnes det ikke data som viser at noen preparater mister mer effekt enn andre over tid. Det er en rimelig antakelse at effekten av en medikamentell behandling har betydning for videre sykdomsprogresjon, men at sykdomsprogresjonen kan føre til at man etter hvert har behov for endring i den medikamentelle behandlingen. c. Hvor sannsynlig fremstår den antatte utviklingen i HbA1c ut fra foreliggende data? Med bakgrunn fra informasjonen gitt i søknaden, forelagte artikler og brev fra firma, må Nemnda få seg forelagt mer dokumentasjon for fremskrivningen av effekt før den evt. kan trekkes en konklusjon i dette spørsmålet. 4. Analysene for Januvia konkluderer med at behandling med de nye legemidlene gir en liten økning i leveår og QALY. Kan dette sies å være relevante forskjeller i effekt? Nemnda vil ikke legge vekt på de små forskjellene i QALY og leveår, men mener det er grunnlag for å anta at effekten i hovedsak er den samme, d.v.s. at behandlingen i realiteten er like bra. Non-inferiority-studier er ikke er designet for å kvantifisere eventuelle forskjeller mellom de preparatene som sammenliknes. 5. Både for exenatid og sitagliptin er nytteverdier (livskvalitet) for sentrale diabeteskomplikasjoner hentet fra studien UKPDS62. UKPDS62 operer imidlertid med flere ulike nytteverdier for samme komplikasjon basert på ulike beregningsmetoder. Det er i modellene for exenatid og sitagliptin benyttet ulike nytteverdier for samme tilstand, fordi man baserer seg på nytteverdier som er framkommet ved ulike beregningsmåter. Hvilken av disse beregningsmetodene er det rimelig å stole mest på?

5 07/ Seksjon for legemiddelrefusjon/lea Gjønnes side 5/5 Nemnda registrerer at det er benyttet to metoder i de to refusjonssøknadene, og at begge metodene tar utgangspunkt i UKPDS62. Nemnda påpeker også at det kan se ut til at exenatid kommer gunstigere ut ved å bruke den metoden de har benyttet. 6. Både i refusjonssøknaden for exenatid og sitagliptin er det knyttet et livskvalitetstap til hvert poeng økning i BMI man får (uavhengig av det livskvalitetstapet som måtte gå via diabeteskomplikasjoner). Er det rimelig å anta et slik nyttetap forbundet med økning i BMI? Det er ikke grunnlag for å konkludere med at enhver økning i BMI uansett utgangsnivå gir samme nyttetap. Vurdert på gruppenivå vil det dog kunne være riktig å knytte et nyttetap til økning i BMI. Imidlertid kunne det vært bedre å benytte en mer validert metode, slik som i søknaden for sitagliptin, der det benyttes retningslinjer fra NICE (ref), fremfor en lineær metode slik det er gjort i søknaden for exenatid. 7. Data om den selvstendige effekten av vektøkning (øking i BMI) på hjertekarsykdom synes motstridende. Modellene for exenatid og sitagliptin inkluderer imidlertid en slik effekt. Er dette rimelig? Det er uenighet i fagmiljøet om hvorvidt BMI er en selvstendig risikofaktor for hjertekarsykdom, og det kan være andre mål som for eksempel hofte-midje-mål som vil være mer egnet som predikator for slik sykdom. Hvorvidt det er riktig å beregne en selvstendig effekt av BMI, avhenger av hvilke andre risikofaktorer som er inkludert i analysen. Sak 2: Eventuelt Oppnevning av ny Blåreseptnemnd. De nåværende medlemmene i Blåreseptnemnda er oppnevnt til og med , og behovet for å starte arbeidet med å oppnevne en ny nemnd ble diskutert. Neste møte i Blåreseptnemnda vil finne sted torsdag 28. februar ved Legemiddelverket på Kalbakken.