Nyere antidiabetika. - en farmakologisk gjennomgang. Hyperglykemi. Behandlingsmål ved type 2 diabetes (T2D)

Transkript

1 Nyere antidiabetika - en farmakologisk gjennomgang Behandlingsmål ved type 2 diabetes (T2D) Hanne Fiskvik Fleiner Legemiddelrådgiver, Master i farmasi, PhD. RELIS Midt-Norge, Avd. for klinisk farmakologi, St.Olavs Hospital HbA1c: 7% For å forebygge utvikling eller videreutvikling av diabetesrelaterte senkomplikasjoner RELIS Fagseminar 16. november 2015 Mindre strenge behandlingsmål (HbA1c): - eldre - mange og alvorlige følinger - begrensede leveutsikter Behandlingsstrategier (T2D) godt validerte Behandlingsstrategier (T2D) mindre godt validerte Kost- og mosjonstiltak (2-4 mnd) Tilleggsbehandling hvis HbA1c > 7% Kost- og mosjonstiltak (2-4 mnd) Tilleggsbehandling hvis HbA1c > 7% NPH-insulin Metformin (1.valg) Sulfonylrurea (SU) Seponer metformin ved nedsatt nyrefunksjon (egfr< 45 ml/min/1,73m 2 ) og tilstander som gir økt risiko for vevshypoksi (hjerte- og lungesvikt) Metformin og SU: HbA1c (1-1,5%) NPH-insulin Metformin (1.valg) Sulfonylrurea (SU) 1) Glitazoner (pioglitazon) 2) Seponer metformin og evnt.su. Legg til NPH-insulin 1) DPP-4-hemmer /-analog 2) Seponer SU/ DPP-4-hemmer /-analog 3) Start med NPHinsulin Intensiver insulinbehandlingen (tillegg av hurtigvirkende insulin) Intensiver insulinbehandlingen (tillegg av hurtigvirkende insulin) -analoger: HbA1c 1 % DPP4-hemmere: HbA1c 0,6-0,9% Valg av antidiabetika Retningslinjer Effekt på blodsukkeret hos den enkelte Toleranse Sikkerhetsprofil Pasientens karakteristika (alder, vekt, nyrefunksjon) Pris Dersom det ikke er tilstrekkelig med metformin/su: Vurder eventuelt andre blodglukosesenkende midler i stedet for insulin; Ta hensyn til effekt, bivirkninger og sikkerhet hos den enkelte Mekanismer for hyperglykemi Angrepspunkter for antidiabetika Glitazoner Metformin Pioglitazon: Actos glukoseopptak i skjelettmuskel glukoseproduksjon i lever Metformin Glitazoner Pioglitazon: Actos NYERE ELDRE antidiabetika Glitazoner Pioglitazon: Actos glukoseopptak i fettvev Hyperglykemi Glukoseopptak fra tarm Alfaglukosidasehemmere Akarbose: Glucobay DPP-4-hemmere Glinider Repaglinid: SU Novonorm insulinsekresjon fra pankreas Reopptak av glukose i nyrene SGLT2-hemmere 1

2 Nyere antidiabetika Nyere antidiabetika forts. -analoger (Inkretinmimetika) Eksenatid: Byetta / Bydureon Liraglutid: Victoza Liisenatid: Lyumia DPP-4-hemmere (Inkretinøkere/gliptiner) Sitagliptin: Januvia Vildagliptin: Galvus -gliptin Saksagliptin: Onglyza Linagliptin: Trajenta SGLT2 hemmere Dapagliflozin: Foriga Empagliflozin: Jardiance -tid -flozin Kombinasjonspreparater: Metformin sitagliptin: Janumet vildagliptin: Eucreas saksagliptin: Komboglyze linagliptin: Jentadueto dapagliflozin: Xigduo empagliflozin: Synjardy Endogene inkretinhormoner Endogene inkretinhormoner Normal tilstand Ved diabetes : Glukagonlignende peptid-1 : Glukoseavhengig insulinotropt polypeptid Inkretinhormoner frigjøres fra tarmen - øker som respons på måltid - virker i øycellene i pankreas ẞ- og respons på -økning etter måltid 1) - reseptoragonister -analoger Virkningsmekanisme Inkretinmimetika (syntetiske analoger av ) Eksenatid: Byetta / Bydureon Liraglutid: Victoza Liisenatid: Lyumia Virkningsmekanisme forts. 2) Stimulerer vagusnerven (parasympatiske effekter på pankreas) 3) Hemmer magetømming og apetitt 4) Stimulere vekst og hemmer apoptose av betaceller 5) Øker opptak av glukose i ulike vev 2

3 Effekt Måltid Eksenatid Liraglutid Liisenatid Dulaglutid Byetta : 2 daglig Bydureon : 1 per uke min før morgenog kveldsmåltidet. Ikke etter måltid. - Uavh. av måltid Lenger t 1/2 enn endogent Subkutan injeksjon (lår, abdomen, overarm) 1 daglig 1 daglig 1 per uke Uavh. av måltid 0-60 min før måltid (til samme måltid hver dag) Uavh. av måltid Eksenatid: Byetta / Bydureon Liraglutid: Victoza Liisenatid: Lyumia HbA1c (ca.1%) vekt (1-4 kg) Gir ikke hypoglykemi - pga inkretinhormonenes glukoseavhengige effekt - kombinert med SU: hypoglykemi vanlig bivirkning Bivirkninger Interaksjoner Akutte gastrointestinale reaksjoner - doseavhengig og i oppstartsfasen - kvalme, oppkast, abdominalsmerter, forstoppelse og diare. Økt infeksjonsrisiko (nasofaryngitt) Forsinket magetømming kan redusere omfanget og hastigheten av absorpsjon av orale legemidler, som f.eks. warfarin Farmakokinetiske interaksjoner er ikke beskrevet. Hodepine Pankreatitt: Tilfeller av pankreatitt er rapportert. Kan ikke konkludere med økt risiko ut i fra tilgjengelige data. Ikke monoterapi Behandling Skal brukes i kombinasjon med andre antidiabetika eller insulin (når disse, sammen diett/fysisk aktivitet, ikke er tilstrekkelig). - - Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4): Virkningsmekanisme 1) 2) DPP-4-hemmere Reduserer leverens fastende og postprandiale glukoseproduksjon bs Sitagliptin: Januvia Vildagliptin: Galvus Saksagliptin: Onglyza Linagliptin: Trajenta 3

4 Effekt Ulike t 1/2 Sitagliptin Vildagliptin Linagliptin Saksagliptin 100 mg 1 50 mg 2 5 mg 1 5 mg 1 Måltid Tas med eller uten mat Tas MED mat når i kombinasjonspreparater med metformin Sitagliptin: Januvia Vildagliptin: Galvus Saksagliptin: Onglyza Linagliptin: Trajenta HbA1c (0,6-0,9%) Vektnøytral Gir ikke hypoglykemi - pga inkretinhormonenes glukoseavhengige effekt - kombinert med SU: hypoglykemi vanlig bivirkning Bivirkninger Interaksjoner Økt infeksjonsrisiko (UVI og nasofaryngitt) Hodepine Saksagliptin metaboliseres via CYP-enzymer (CYP3A4/3A5). Interaksjon med sterke CYP3A4-hemmere. Gastrointestinale bivirkninger Pankreatitt: Tilfeller av pankreatitt er rapportert (1/1000 behandlet med DPP4-hemmere). Kan ikke konkludere med økt risiko ut i fra tilgjengelige data. Behandling Virkningsmekanisme Monoterapi hos pasienter hvor diett/fysisk aktivitet alene ikke gir adekvat glykemisk kontroll og der metformin og/eller SU er uhensiktsmessig på grunn av intoleranse Kombinert med andre antidiabetika eller insulin, når disse (sammen diett/fysisk akt.) ikke er tilstrekkelig SGLT2: SGLT2-hemmere Selektivt Reversibelt Sodium-Glucose Co-Transporter Type 2 Glukosetransportør (natriumavhengig) i proksimale nyretubulus Reabsorberer av ca.90% av filtrert glukose Reabsorpsjon glukose skilles ut med urinen bs Virker uavhengig av insulinsekresjon og insulinvirkning 4

5 Effekt : 1 gang daglig HbA1c med 0,5-0,6% t 1/2 : 14t / 12t (dapagliflozin / empagliflozin) vekt (1-2 kg) Tas uavhengig av måltid Blodtrykk Tas MED mat når i kombinasjonspreparater med metformin Effekten forutsetter tilnærmet normal nyrefunksjon Dapagliflozin: Foriga Empagliflozin: Jardiance Bivirkninger Bivirkninger forts. Forventet: - Infeksjoner (genitale soppinfeksjoner og UVI) - Hypotensjon - Dehydrering Ketoacidose: Det er rapportert om alvorlige tilfeller av ketoacidose ved bruk av SGLT-2- hemmere. I mange tilfeller hadde pasienten bare moderat forhøyet blodsukker. Noen av disse hadde type 1 diabetes (ikke indikasjon). Uforventet: - LDL og HDL (uforklart) Bruk krever overvåkning av: - Nyrefunksjon, beinmineralisering, leverfunksjon - Visse kreftformer (blære og bryst): sett økt forekomst av disse Interaksjoner Behandling Tiazid og loopdiuretika: SGLT2-hemmerne kan forsterke den diuretiske effekten, og øke risikoen for dehydrering og hypotensjon. Monoterapi når diett/fysisk aktivitet alene ikke gir adekvat glykemisk kontroll og der metformin og/eller SU er uhensiktsmessig på grunn av intoleranse Kombinasjon med andre antidiabetika eller insulin, når disse (sammen diett/fysisk akt.) ikke er tilstrekkelig 5

6 Optimal HbA1c for å minimere risiko for kardiovaskulære hendelser/død? Kardiovaskulær risiko HbA1c (< 7 %) reduserer mikrovaskulære komplikasjoner. God blodsukkerkontroll reduserer også makrovaskulære komplikasjoner. Studier tyder på at det ikke er mye å vinne når det gjelder kardiovaskulære hendelser ved å HbA1c < 7% Mangler RCTs som ser på langtidseffekter (kardiovaskulære utfall). FDA guidelines ved nye antidiabetika: Sjeldne, men alvorlige, bivirkninger krever stor eksponering: krav om personår med eksponering for å kunne si noe om kardiovaskulær risiko. Krav om å vise mangel på kardiovaskulær toksisitet av nye antidiabetika. Hypoglykemi (hvis HbA1c for mye) assosiert med kardiovaskulære hendelser og mortalitet (all-cause). Empagliflozin er det eneste av de nyere antidiabetika som har klart å vise en redusert risiko for kardiovaskulære hendelser (vs. placebo). Studier tyder på at en HbA1c mellom 7% og 8,5% er gunstig, i forhold til mortalitet (all-cause) hos T2D pasienter. SU ser ut til å øke risiko for kardiovaskulære hendelser i forhold til andre antidiabetika (regnes i dag som godt validert behandling). Forbruk av de ulike antidiabetika i Norge Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Liisenatid: Lyumia Dapagliflozin: Foriga Empagliflozin: Jardiance NFT 5/ Tall fra reseptregisteret: DPP-4-hemmere Fremtiden enda nyere antidiabetika? -analoger 100 SGLT2-hemmer 1) Mer effektive terapier for å bremse/stoppe progressivt tap av betacellefunksjon ) Nye virkestoff i de allerede kjente legemiddelgruppene: Nye glitazoner (PPARγ-agonister) utenom pioglitazon/actos : - Selektive (virker kun i muskler og fett, for å hemme den kroniske inflammasjonen ved T2D) - med bedre bivirkningsprofil (uten negative effekter på hjertet og uten vektøkning) ) Nye behandlingsprinsipper: GPR-40-agonister (GPR-40: reseptor for fettsyrer, på betacellene, gir økt insulinfrigjøring). Interleukin-1-antagonist: anakinra (har vist redusert HbA1c). Antall brukere i tusen Omsetning i mill 6

7 Oppsummering Oppsummering forts. Inkretinbasert terapi (-analoger/dpp-4-hemmere): Moderat effekt og gunstig vektprofil Liten risiko for hypoglykemi Tilgjengelige data gir foreløpig ikke grunnlag for noen sikker konklusjon om økt risiko for pankreatitt (eller pankreaskreft) Behandling: -analoger: kombinasjon (ikke i monoterapi) DPP-4-hemmere: kombinasjon og monoterapi SGLT2: kombinasjon og monoterapi -analoger/dpp-4-hemmere kombinert med SU: fare for hypoglykemi Metformin og SU gir en større reduksjon i HbA1c (1-1,5%) enn de nyere antidiabetika (0,5-1%) -analogene gir en større reduksjon i HbA1c (1%) enn DPP-4-hemmerne (0,6-0,9%) -analogene gir en større reduksjon i vekt enn DPP-4-hemmerne Skyldes trolig at GLP-analogene fører til høyere farmakologiske konsentrasjoner av frie (ikke albuminbundet) -agonister SGLT2-hemmerne gir en reduksjon i HbA1c på 0,5-0,6% (Obs: ketoacidose) When it s new, it isn t true. When it s old, it isn t new Professor Ralph DeFronzo 7